文摘
行为复苏的孩子接受医学上需要大脑皮层的大脑半球切除术展示卓越的能力适应和重组后在生命早期的侮辱。案例研究数据显示,病变早期的童年带来更好的持续复苏相比,那些发生在以后的生活中。在这些孩子,有可能是神经重组已经开始手术,但是之前蒙面的功能失调的半球。神经重组的程度很难研究系统在人类婴儿。这里我们提出一个20年的数据在我们的非人灵长类动物模型(Chlorocebus sabeus)的早期的大脑半球切除术的行为解释复苏的塑料过程导致early-damaged大脑的解剖重组。本文介绍的模型表明,重要的功能恢复后发生的一个半球在猴子身上没有既存的神经功能障碍。人类与灵长类动物的研究表明,一个关键的角色为皮层下和脑干结构以及皮质脊髓束的神经解剖学的重组导致显著的行为大脑半球切除术后恢复。这里给出的非人类的灵长类动物模型提供了一个独特的机会来进行行为和功能神经解剖学的研究重组构成发育可塑性。
1。介绍
1.1。序言
脑hemicorticectomy当前使用的是一种激进的外科手术治疗难治性癫痫(1)和恶性肿瘤(2)伴随着小儿偏瘫(3,4]。神经和行为功能显著改善整个大脑半球切除后,不仅在婴儿还在成人中,经济复苏是更大的early-lesioned科目(5,6]。尽管hemispherectomized患者可能会导致完整的生活,这不是完整和个人有挥之不去的行为表现7]。
经济复苏的程度很大程度上取决于系统被调查。例如,运动功能改善术后,运动是保存,对侧肢体偏瘫的改善与简单的幽灵自愿的运动(4]。阈值对碰,疼痛和温度升高(4,8,9),本地化和歧视能力减弱。感官功能更好的保存的脸和腿和恶化的前臂和手4,9]。在视觉层面,有一个持续的侧偏盲类似的大规模破坏后所观察到的初级视觉区域。在临床的设置、功能重组可能掩盖的功能失调的半球,提供快速行为复苏的错觉10,11]。
近年来,我们已经开发出一种灵长类动物模型的人类大脑半球切除术,允许我们研究行为复苏和它的底层解剖基质(12,13]。该模型消除了潜在的污染残留皮质和他们的预测,可以参与重组的过程,是在研究使用离散病变以及潜在presurgery重组(10]。此外,通过节约的皮层下结构如纹状体、间脑和脑干,这个模型提供了洞察机制参与行为复苏的大小。我们总结本文结果纵向行为评估的感觉和运动功能以及组织学概述大脑重组的重点是潜在的神经基质行为复苏。
1.2。一般的实验过程
1.2.1。主题
8个婴儿(9周)的年龄中位数和两个成人的长尾黑颚猴(48个月)(Chlorocebus sabeus)被用于这些研究,并进行了移除整个左大脑半球。额外的2成年猴子没有外科手术是作为正常对照组。所有受试者被安置在一个丰富的自然环境设施的行为科学基金会,圣基茨如前所述[14]。实验协议进行审核和批准的蒙特利尔大学动物保健和使用委员会。
1.2.2。手术
使用手术[描述以前14,15),内窥镜下进行全身麻醉深度,左半球是轻轻收回了中线,分开使用吸液管(图间脑1)。手术后,所有的猴子收到术后注射抗生素的一段10天,和婴儿猴子回到他们的母亲,直到六个月的年龄。之后,他们被安置在一个幼儿园设置额外的6个月,此时他们放置在一个社会群体在一个大丰富围栏(3 m×2 m×3米)。
1.2.3。行为评估
一般的主题似乎正常行为在各自的社会群体正常的点对点交互。喂养行为似乎影响受试者保持自己与他们的左臂和弯腰捡起食物用嘴而不是右手。Hemispherectomized受试者能够新郎和正常体重各自年龄表明左半球的去除不影响正常生长或健康。摄食行为,然而,是指示性麻痹性痴呆的左边。一系列的感觉和运动评估发起测试手术后恢复。视觉评估进行了一年在婴儿和大脑半球切除术后adult-lesioned科目。热敏感度评估infant-lesioned学科在三岁12,13]。运动行为评估手术后连续三年为infant-lesioned科目和手术后四年adult-lesioned科目(14]。作为一个参考点,对所有行为和神经复苏,身体的同侧的指左边或半球被删除的;侧指右边的身体或半球完好无损。行为评估记录和分析帧由两个独立观察员根据先前的报道(12- - - - - -14]。
2。感觉和运动评估
2.1。愿景
异常环境投入,发展关键时期通过感官剥夺(如眼睑缝合,暗饲养,和去核)或皮质损伤导致戏剧性的变化在细胞水平和大脑回路(综述[16,17])。视觉恢复的机制从大型皮质病变与大脑可塑性仍不清楚和理解人类仍然是一个最重要的挑战患者病变局限于初级视觉皮层(V1)和那些巨大的病变,包括所有的视觉皮质的大脑半球(如大脑半球切除术)。动物模型表明,早期单侧视觉皮层的损伤引起的损失随着时间消退的侧视野,导致一个完整的视野恢复(见[17])。新生儿仓鼠与异位诱导视网膜预测非可视丘脑的目标(听觉核,因此听觉皮层)执行以及正常对照组在visual模式歧视(18]。猴子和人类的机制恢复盲人视觉的障碍并不清楚。只有少数的情况下自发的视野恢复在患者出生的新生儿畸形已报告的枕叶19,20.),与复苏归功于完整或周围组织损伤区(19,21)或侧半球(22]。成人患有获得视野损失,强化训练通过视觉等方法修复疗法(VRT)也会导致盲目的减少障碍(23- - - - - -27]。这里我们总结收集基本数据视觉功能的函数。
2.1.1。视野测量
双眼视野的程度是根据测量技术中使用的猫(28,29日和适应了猴子12,13手术后一年之前报道[12]。短暂,主题是放置在一个抑制椅子定位在周边的中心。猴子被训练注视目标视角(3°)的中心定位在周长27厘米的眼睛。第二个刺激(一块水果约1厘米2大小)是随机的视野中引入各种怪癖(14在15°步骤:0°15°、30°、45°,60°、75°和90°,左和右视觉领域),和猴子有东方的目光回应这一新的经济刺激(图2)。视觉评估执行三个婴儿猴子,这里报道,平均百分比的行为。Adult-lesioned猴子并没有显示任何类型的行为看在盲人障碍对视觉刺激的反应。对照组,视觉刺激反应在两种障碍是平等的13]。
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定位反应明显障碍侧病变的infant-lesioned科目。这些主题回应53%、35%、和16%的时间来刺激在15°30°、45°,分别在盲人障碍(图2(一个))。没有反应可能引起超出45°。定位反应未见的盲人adult-lesioned猴子(图的障碍2 (b))。在正常障碍,偶尔的错误(例如,缺乏目标定向响应)被认为只有在最外围,因此通常发现在正常动物(图2 (c))[13]。
2.1.2。视觉眼睑反射和视觉的追求
这个反射测试,猴子在椅子上,突然一个对象的推力向睁开眼睛(第一个双眼从中心,然后在每只眼睛独立于双方),并记录如果一个眨眼反应发生。视觉评估而追求一个对象在慢慢朝着视野从左到右或从右到左。视觉眼睑反射总是缺席侧视野的婴儿和adult-lesioned组。视觉追求,当刺激计划开始在完整的领域,通常在身体中线(即停了下来。垂直经线)。相反,当刺激开始盲目领域,视觉追求开始只有当它到达中线的两组进行。控制,视觉追求顺利在两个方向13]。
2.2。电动机
临床和非人类的灵长类动物的数据表明大脑半球切除术导致轻偏瘫。受试者可能恢复腿的肌肉力量,但继续显示疲弱的侧臂和手5,30.]。在年轻的学科,改善术后运动功能,运动是保存,对侧肢体偏瘫的提高,取而代之的是简单的自愿的运动(4,31日]。Hemiparetic大脑半球切除术后恢复,特别是在年幼的儿童,与重组有关的皮层(32),手术前(11,33]。在这里,我们描述一系列运动的任务来确定婴儿和成人大脑半球切除术后恢复的程度。
2.2.1。空旷的田野
每年间隔开始手术一年后,infant-lesioned猴子评估总值为自发的运动行为根据以前公布的方法(14]。Adult-lesioned猴子被搬进了一个空的相邻的两个外壳手术后6个月和评估个人自发行为手术后三年。上、下肢运动正常得分全升离地面或异常的拖。一瘸一拐的行为得分也异常运动但分开分析附件拖14]。
正常步态与附件清楚地观察到同侧的一侧被抬离地面的四肢推进两个年龄组在每个观察期。婴儿和adult-lesioned受试者普遍与总额的90%的手臂动作上肢功能障碍导致手被拖在地面(图3)。下肢运动困难较少infant-lesioned受试者中观察到不到总额的10%运动导致拖。adult-lesioned下肢的主题也与16%的腿部运动影响较小伴随着脚拖。然而,当考虑到一瘸一拐的异常运动,下肢的adult-lesioned猴子明显受到影响。这表明,下肢复苏young-lesioned动物远比上肢仍hemiparetic [14]。
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2.2.2。单杠划
长尾黑颚猴猴是一个敏捷的物种有能力跨越一个单杠,是一个复杂的visuo-spatial-motor任务,从一个非常年轻的年龄。在每年的间隔,infant-lesioned受试者评估执行酒吧穿越的能力。Adult-lesioned受试者进入空的外壳手术后6个月和自发跨越栏单独评估。行为得分如下:(1)试图抓住与侧栏前或后肢得分作为一个成功的或不成功的抓住,与成功的尝试被定义为侧肢完全掌握酒吧和(2)没有试图抓住单杠对面的酒吧一边定义为一个运动在酒吧只使用侧肢体/附件。分析了视频帧为每个时间点和组(更多细节见伯克et al ., (14])。
infant-lesioned受试者无法横栏由直立行走正常猴子的头2年手术后;相反,他们将横条挂颠倒的酒吧。受试者将挂在酒吧与同侧肢体,过度侧肢体的酒吧,这样整个手臂或腿完全扩展栏上方,然后滑翔翼的酒吧,直到手或脚锁到酒吧(图4)。猴子们通常无法横向整个条的长度没有倒在地上。第三年,猴子开始使用新战略跨越单杠不试图使用侧肢体。当猴子试图使用侧手臂在单杠上,他们表现出100%的成功率。然而,88%的动作在酒吧里没有涉及到对侧的手。受试者并尝试使用侧腿79%的时间和有一个88%的成功率腿时使用。adult-lesioned受试者能够成功地直立行走的整个长度单杠。当猴子试图使用侧手臂在单杠上,他们表现出25%的成功率;然而,绝大多数的运动酒吧没有涉及到对侧的手(14]。
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2.2.3。将行为
田野汽车评估期间,将偏好得分为90°和180°ipsi——或侧转身体的损伤方面。平均将行为得分,在每个时间点一致的同侧偏好记录。在1岁,70%的是侧。这增加到86%和89%岁的2和3,分别,而adult-lesioned动物身体的同侧的94%将偏好。没有把行为年龄组之间的差异,或婴儿——与adult-lesioned主题说明这个函数再也没有随着时间的推移,动物仍然显示明显偏好nonblind障碍(14]。
2.3。温度敏感性
之前的研究表明,大脑半球切除术患者能够感知触觉刺激适用于局部麻痹的腿。功能性磁共振成像(fMRI)研究进一步表明,这种类型的刺激导致的激活完整的中小学躯体感觉皮层,表明存在的同侧,nondecussating通路从外围34,35]。这里我们测量上、下肢的热灵敏度的测量残余somatosensation infant-lesioned科目。
实验对象被放置在一个抑制椅子上,手脚自由移动。受试者的手指或脚趾被随机沉浸到接受者含有水在不同程度的温度(0、10、20、30、40、50°C)。而30°C可以被认为是一个中性温度,20 - 40°C是无害的寒冷和温暖的刺激,分别。10 0°C的温度范围属于有毒冷而50°C是一个有毒热刺激。如果猴子不撤回从水中附体在16秒,这次审判是终止,算作nonresponse(数据5 (c)和5 (d))。手术后两年上(手指)和低(脚趾)四肢(ipsi,相反)测试在每个温度、戒断反应时间是通过逐帧分析视频(图记录5)。肢戒断反应分析了三个猴子,支取相比了t以及ipsi -和侧附件。
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符合我们的期望,撤军时间侧上、下肢的中性和无害的气温超过有害刺激(图5)。而动物撤回的肢体在不到30%的情况下中性温度,这痛苦的冷热刺激增加到100%。侧下肢,平均戒断时间中性的,无害的温暖和有毒热刺激,,、分别秒(图5)。也显示出了类似的反应模式的侧刺激明显不同,撤出所有测试温度的时间大大延长。戒断反应的比例有毒冷热刺激侧肢体仍接近100%。对侧上肢,平均戒断时间和百分比取款没有差别的中性和无害的温度。然而,下肢,撤军时间短的无伤大雅的中性温度相比。上和下肢,撤军时间的有毒气温短于无害的温度。在一起,这些数据表明,侧肢体保留热灵敏度的同时,有一个明显的障碍感知的无害的温暖和寒冷的气温中,尤其是上肢。
3所示。讨论
大脑皮层的适应能力和重组后侮辱在生命早期显著但一直难以研究系统在人类婴儿。数据积累主要来自案例研究和建议在儿童早期病变持续复苏带来更好的36在人体中指示著名解剖重组37- - - - - -39]。这里我们提出一个20年的数据在我们的非人灵长类动物模型,早期的大脑半球切除术。为个人与医学需要大脑半球切除术,有可能是神经重组已经开始手术前但蒙面的功能失调的半球。发布的“负面”施加影响的病半球的外表会给剩下的半球[快速重组10]。数据从我们的实验室以及那些从人类研究表明皮层下的重要作用和脑干结构以及皮质脊髓束的神经解剖学的重组导致显著的行为复苏后大脑半球切除术(12,40- - - - - -43]。
3.1。总结和临床相似之处
3.1.1。愿景
接受大脑半球切除术的临床研究涉及个人,得出这样的结论:有明显改善生活的对象,主要是由于癫痫活动的停止(5,6,44,45]。经济复苏很大程度上取决于系统的问题。我们报告在这里infant-lesioned猴子在盲人45°剩余视觉障碍adult-lesioned学科相比,在行为反应不能盲目的障碍引起。我们曾报道称,这些主题展示普遍侧把偏好可能表明一个视觉空间的障碍与偏盲。偏爱处理视觉信息从身体的同侧的障碍(即。影响视野)可能是负责ipsiversive把(14]。这些残余的视觉功能并行临床发现个体接受大脑半球切除术治疗难治性癫痫。事实上,在人类大脑半球切除术患者,nonreflexive视觉反应可以引起盲目的障碍(46]。对视觉刺激的反应提出了hemianopic一边分类根据病人的隐式(I型盲视)或显式(II型盲视)确认的存在刺激(7]。infant-lesioned科目的能力在当前的研究中积极定位对食物奖励盲人障碍让人想起II型盲视。缺乏视觉方向的盲目的障碍adult-lesioned受试者表明像复苏感觉运动能力,年轻的皮质损伤受试者倾向于完全恢复功能比adult-lesioned同行(14]。结果病变局限于猫和猴子的纹状皮层(47)支持视觉恢复的程度和年龄之间的关系的病变进行(48,49]。
在诊所,人们普遍认为early-lesioned患者有更大的机会剩余视觉(50]。最近的一项临床研究表明儿童枕叶的单边或双边损失(s)能够保持正常的视觉在视觉领域测试时强迫选择preferential-looking周长的方法。孩子经历了一个完整的大脑半球切除术59个月时可以有意识地探测光在整个视野。这是形成鲜明对比的视觉视野测量只有30°在病人接受了大脑半球切除术13岁,这表明视觉复苏取决于病变的时代。在这两个病人,视觉目标的亮度必须至少45 cd / m2允许检测中影响视觉障碍,相比5 cd / m2在影响障碍(36]。此外,病人出生时发育异常的枕叶证明两国暗点导致的大量减少总量的扩大视野(19]。剩余视觉也各不相同,病人可能不完全依赖于手术后剩余视觉的时代也被报道在病人大脑半球切除术在青春期后期和成年早期7,51,52]。
与大规模单方面病变患者和猴子的初级视觉皮层,剩余视觉的盲人障碍(I型和II型盲视)已经被归因于侧外纹皮质接收输入通过colliculopulvinar通路(53,54]。解剖大脑半球切除术的所有视觉皮层区域的一个半球已被移除,剩余视觉取决于剩余的半球的贡献是通过脑成像的方法。因此,结果表明,盲人的视觉刺激大脑半球切除术患者的障碍激活视觉皮质的半球[55,56]。最近,DTI列城的研究和他的同事们(52)强调了通路的视觉信息提交给盲人到达侧视觉皮层。事实上,这些作者追踪retinofugal投影到同侧的移除半球到达对侧的SC SC,然后枕和外纹皮质(7,52]。这表明SC同侧半球幸存大脑半球切除术中删除,可以通过视觉刺激激活了hemianopic字段。
解剖学的证据,从我们实验室在同一hemispherectomized猴子用于我们的行为实验,表明视网膜和视觉皮层下结构在损伤但不同程度(12]。虽然有大量transneuronal变性视网膜神经节细胞的中央窝,周边视网膜仍不受影响(57]。视网膜的主要丘脑的目标,背外侧膝状体核(dLGN),侧移除皮质发生重大损失的神经元和强烈的神经胶质过多症58]。尽管大量减少,dLGN仍然收到预测从视网膜以适当的每一层15]。镍锰合金内存活的神经元的缺失——和parvocellular层不让dLGN可能维持剩余视觉。另一方面,SC保留功能,揭示了细胞色素氧化酶活性和接收正常视网膜输入。与dLGN不同,同侧丘经历只有温和的神经元减少大脑半球切除术后,仍然主要是完好无损59]。此外,同侧黑质仍完好无损且没有明显的体积或神经损失(60]。黑质中扮演一个重要的角色在眼跳眼球运动与侧向部分提交的大部分预测nigrotectal通路(61年]。所显示tractography研究人类大脑半球切除术患者,似乎因此,collicular系统和侧黑质发挥重要作用在剩余视觉功能。图6总结了神经基质与剩余视觉hemispherectomized盲目障碍的猴子。
3.1.2。电动机和躯体感觉功能
我们的结果在感觉器官行为的行为恢复婴儿hemispherectomized猴子平行于那些在临床病例报道5,30.,63年以及那些报道新生儿大脑半球切除术的猫科动物模型(64年- - - - - -66年]。infant-lesioned猴子倾向于恢复功能在下肢手术后一年之内,但上肢似乎仍然hemiparetic,镜像临床数据,对象可能恢复腿的肌肉力量,但继续显示疲弱的侧手臂和手与一个完整的触觉检测(5,30.,35]。无能的科目有效横向单杠反映无法整合复杂的视觉空间的,躯体感觉和运动信息。触觉变得尤为明显下降太快,滑翔的手臂和腿,直到能够抓住酒吧。
所有的保存功能,电机以及躯体感觉,在人类和非人类灵长类动物大脑半球切除术后一直认为大规模解剖发现重组或使用补偿机制涉及其余皮质或皮质下的残余结构。有证据表明,身体的同侧的预测可能发挥作用在大脑半球切除术后的保留的功能。患者能够感知触觉刺激适用于局部麻痹的腿,和功能磁共振成像研究表明,这种类型的刺激导致的激活完整的中小学躯体感觉皮层,建议从外围侧通路34,38,39,67年]。在一个特定的病人、热灵敏度受损的身体轻瘫的一侧,但病人能够区分对皮肤温度变化。这个病人经历了pricking-burning感觉皮肤(异常性疼痛)加剧了寒冷。功能磁共振成像数据表明,局部麻痹的四肢上的异常性疼痛有经验处理剩余的皮层区域通常与疼痛相关处理(67年]。剩下的皮质也已被证明能够接受显著改变电动机和感觉运动皮质表征(37,68年- - - - - -71年]。有证据表明从fMRI研究与局部麻痹的身体训练下肢导致剩余的初级感觉运动皮质激活,辅助电机、扣带,和次级躯体感觉皮层,这表明一个经验或active-dependent恢复(72年]。
剩下的半球的能力承担功能控制身体的同侧的身体可能是由于一个重组的脑干大片如皮质脊髓束和内侧丘系(41- - - - - -43,72年]。在儿童难治性癫痫在左半球,那些将要动手术fMRI研究显示激活的权利,但不是左侧初级运动皮层的触觉和运动刺激的右手。这些结果表明,重组发生手术前,皮质脊髓的纤维来自nonaffected半球介导重组(41]。在正常发育的孩子,同侧皮质脊髓的关系保持不变,直到10岁左右(73年)提供一个解剖的基质重组后早期功能障碍。扩散张量成像(DTI)数据进一步表明内侧丘系可能在感官复苏发挥至关重要的作用,因为它保留了对称性在幼年时期大脑半球切除术(43]。用体视学设计,我们组报道相对保留侧背柱核(股薄肌、cuneatus和外部cuneatus)在婴儿灵长类动物大脑半球切除术后(图7部分),可以调解行为复苏(40]。
大脑半球切除术的微分效应上,与下肢也可能是由在脊髓中间神经元网络(5,30.,42,74年]。在人类和非人类的灵长类动物,下肢运动的控制下被认为是神经中枢模式发生器的电路,在脊髓内,而上肢的控制下皮质脊髓的途径(5,74年]。它也表明,早期皮质病变导致侧皮质脊髓束的强化,而对于皮质病变在晚年持续复苏可能由cortico reticulospinal通路(42]。
3.2。结论
本文提供的数据表明,重要的功能恢复后发生的一个半球在猴子身上没有既存的神经功能障碍。这里介绍的非人灵长类动物模型提供了一个独特的机会来进行行为和功能神经解剖学的研究重组构成发育可塑性。保存所有的视觉、运动和感觉功能在人类和非人类灵长类动物大脑半球切除术后一直归因于一个广泛解剖重组或使用补偿机制涉及其余侧皮质或皮质下的残余结构(12]。infant-lesioned猴子的视觉系统的解剖状态添加支持的含义collicular系统协调的视觉保留侧障碍中观察到hemispherectomized人类[7,50]。解剖和成像研究进一步表明,复苏的电动机和躯体感觉(触觉和热)功能可以促进现有的非简并,侧内侧丘系的预测,皮质脊髓束,脊柱核以及保存上丘和黑质(60]。皮质下区域的范围和方式,脑干和脊髓功能参与重组后早期的大脑半球切除术仍未得到解决。这里介绍的非人灵长类动物模型提供了一个重要的贡献对我们理解行为和功能神经解剖学的重组是发育可塑性。
确认
作者要感谢工作人员的行为科学基础圣基茨(西印度群岛)的不断支持和出色的技术援助。多年来,这项研究是由美国国家科学与工程研究委员会加拿大莫里斯Ptito (NSERC)。