文摘
精神分裂症是一个复杂的精神障碍。虽然开发了许多不同的假说来解释其aetiopathogenesis,我们还远没有理解它。有临床和实验证据表明神经发育因素扮演了重要的角色。在神经发育障碍可能导致神经解剖学和神经化学变化,导致精神分裂症的典型症状观察。本文将极度解决潜在的精神分裂症的神经发育模型讨论典型和非典型抗精神病药物在动物模型的影响。我们将专门讨论缺乏维生素D模型,保利我:C模型,克他命模型,以及产后腹侧海马损伤模型中,所有这些反映核心基本精神分裂症发病神经发育问题。
1。介绍
精神分裂症是一个复杂的精神障碍为特征的一组定义的症状通常分为阳性症状、阴性症状,认知障碍、心理障碍,和穷人的生活质量。它通常被描述为一个发育障碍,出现在成年早期或青春期和涉及多个基因和环境因素。精神分裂症的原因是未知的。然而,一些最近的研究假设测试。是最接受的理论“两个假说。”这样的假设提出了早期的扰动是必要但不充分导致的脆弱性增加精神分裂症。因此,早期神经发育侮辱请求与正常或异常postpubertal大脑成熟全面生产后期神经发育的大脑结构和功能变化(1- - - - - -4]。
证据表明精神分裂症的神经发育的起源是基于广泛的研究在过去的二十年里执行。特别是,一个新颖的方法使得临床医生专门研究精神病的早期阶段,阐明疾病的发病机制。这种方法一直不定地称为超高风险,风险的精神状态,或临床风险很高5]。这种推定地有前驱症状的精神病阶段是与一个增强患这种疾病的风险比一般人群(1%),在六个月从18%到36%三年之后6]。绝大多数(73%)的个人发展精神疾病将交通对精神分裂症谱系障碍(7]。精神病的临床高危状态也具有重要的认知障碍(8)和赤字在社会功能和生活质量5]。这些改变与潜在的神经发育异常相关联的结构(9- - - - - -11)、功能(12- - - - - -14),连接(15),和神经化学16- - - - - -18大脑的,像那些观察到在建立阶段的疾病19]。对这个领域的兴趣指数增长在一定程度上,一种新的诊断类别正在讨论即将到来的dsm - 5 (20.]。这些研究结果综合表明,精神分裂症的特征是动态神经生物学变化以来最早的阶段。理论上,精神分裂症的早期阶段就可以特别适合治疗会影响潜在的神经生物学,包括抗精神病药物。本文将批判性解决这一点,专注于所扮演的角色的影响抗精神病药物的神经发生在精神分裂症的发病。将讨论这些问题的动物模型的最新进展。
2。方法论的方法
在下面几节中,我们将提供一个更新的抗精神病药物对细胞增殖的影响精神分裂症动物模型用于研究。这个关键论文仅限于模型最传统上用于实验室,即所有模型反映神经发育方面。在表1,选择最相关的出版物在过去的13年。精神安定剂对海马神经发生的影响的调查中提供了表2。
3所示。造型精神分裂症与动物模式
动物模型的发展是一个至关重要的问题在研究生物精神病学神经化学变化、神经解剖学,行为类似于那些在精神分裂症。同样,它可能是有用的发现和发展的有效的治疗方法,如抗精神病药物分子。然而,异构性精神分裂症的临床症状和不完全了解疾病的原因和发展有效的动物模型的发展特别困难。此外,怀疑是动物的行为在多大程度上可以反映出高度复杂的疾病,如精神分裂症。因为每个动物模型发展目标只有每个特定域的精神分裂症,不同的互补方法通常是必要的。因此发展(我),(ii)基因,和(3)药理模型已用于实验精神分裂症研究[31日- - - - - -38]。
(我)发育假说和相应的动物模型进行假设畸形的神经发生的早期阶段导致成人大脑的结构异常(39- - - - - -41]。在这种情况下,精神分裂症的发病机制发病是由于神经元发育异常和/或重组额叶皮层的神经元电路或边缘结构。海马体积减少(42,43),海马形状变形、或海马细胞密度异常44一直报道。许多这样的改变,然而,本质上是基于遗传赤字影响大脑发育(见下文)。
(2)遗传动物模型是由人类基因突变动物的翻译(评论:33,45- - - - - -47])。它们包括全身突变品系小鼠([48)(Reelin);(49](neuregulin 1)),变异老鼠菌株在不同的基因已经被撞倒在组织细胞类型特异的方式——或者([50](NRG-1 / ErbB);(51(盘),转基因小鼠schizophrenia-relevant基因过表达([52)(多巴胺D2受体);(53)(neuregulin 1))。更高级和复杂的模型,然而,正在开发中。这些模型结合一些环境和/或遗传因素更好地解释复杂的精神分裂症的病因学(54]。例如,结合NMDA受体亚基的基因中断1 (55- - - - - -58,多巴胺D2和D4受体,多巴胺转运体(59- - - - - -61年),dopamine-degrading酶的突变体catechol-O-methyl-transferase [62年,63年)可以提供一个独特的工具研究的功能调节神经递质失衡与精神分裂症有关。
(3)最后,schizophrenia-relevant动物模型的发展也可以目标共同抗精神病药物的药效学、识别分子基质,并优化其药物动力学,开发新药物,或者测试潜在的抗精神病药物。
4所示。神经发生在精神分裂症的概念
神经干细胞(nsc)属于类的成体干细胞。他们是多功能和能够产生(只)神经系统的特定的细胞谱系:神经元,星形胶质细胞和少突胶质细胞68年]。nsc将生成整个生命,但强度下降。nsc主要位于subgranular区(SGZ)海马齿状回和subventricular区(SVZ)的侧脑室。但也有证据表明,nsc出现在成人大脑的多个领域69年]。当地的微环境的影响下,也就是说,他们的利基,nsc采取不同的发展路径/生活的道路。nsc SVZ成为成神经细胞,迁移对吻侧迁移流进入嗅球,并发展成中间神经元。nsc SGZ,另一方面,发展成当地的齿状颗粒细胞(70年]。
即使大部分证据都从不同的动物模型,获得收敛的共识是,成年神经发生似乎对于不同的过程,如学习和记忆(71年,72年)、情绪调节(73年,74年后),生理(维护)本次neurorestoration机械脑损伤(75年,76年)、中风(76年,77年),多发性硬化(78年,79年),和帕金森病(80年]。因此毫不奇怪,干扰的成年神经发生了广泛的包括神经退行性疾病的病理过程,脑肿瘤,癫痫,精神疾病如精神分裂症、抑郁症、痴呆症,和酗酒(70年]。
因为这些原因,在过去的几年中已经被越来越多的利息neurogenesis-relevant研究后期人体组织的精神分裂症患者。阿诺德和瓦特21)发现精神分裂症患者的嗅觉上皮异常神经元密度。Rioux和阿诺德(81年)演示了一个管制类维生素a受体的表达在精神分裂症和类维生素a信号在神经发生中起着核心作用。赖夫和同事(22)能够证明成年神经发生的第一步,也就是说,细胞增殖,减少在齿状回的病人患有精神分裂症。Atz和同事(82年)发现了一个基因型NCAM1多态性与精神分裂症的关联。NCAM表达是产后神经源性小众的特征(83年]。
旁边分化成神经元、成人神经干细胞也可能接受gliogenesis。有越来越多的证据表明精神分裂症(胶质病理学的84年]。少突细胞和髓鞘功能障碍在精神分裂症摄动以来最早的阶段。通过改变突触的形成和/或函数,可以引起认知功能障碍,其中一个核心症状的精神分裂症(85年,86年]。星形胶质细胞的激活讨论作为一种重要的致病因子的发展精神分裂症(87年),以及小胶质细胞已被证明改造后的中枢神经系统在开发过程中以及损伤(88年- - - - - -92年]。
5。神经源性抗精神病药物的潜力
基本上,抗精神病药物分为典型(第一代抗精神病药物)和非典型(第二代抗精神病药物)。中常用的典型抗精神病药物在早期精神病是丁酰苯(如氟哌啶醇)和吩噻嗪(如氯丙嗪)衍生物和非典型内氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮(综述(93年])。
抗精神病药物干扰神经改造。因此多巴胺影响似乎涉及(23,94年]。建议刺激多巴胺D2受体抑制神经干细胞的增殖,主音内源性多巴胺抑制他们的扩散88年]。此外,据报道,封锁D2受体激活转录因子调控基因的表达的神经生长因子(95年]。
奥氮平,低亲和力的多巴胺受体(96年),也能够增强SVZ [24,25和海马神经发生26]。另一方面,后者是不会受到氟哌啶醇(24,27)清楚地表明典型和非典型抗精神病药物不同调节神经发生。在支持这一概念,它还报道,典型和非典型抗精神病药物不同诱导神经元可塑性和突触重塑。非典型但不是典型的抗精神病药物是有效的不仅在纹状体还在前额叶皮层和海马94年]。schizophrenia-relevant的形态学变化和灰质细胞异常,抗精神病药物的报道影响前额叶皮层中特别有趣的(了97年])。有趣的是,长期抗精神病治疗诱导神经胶质但不是神经细胞增殖在猴子和没有区别典型和非典型抗精神病药物98年]。然而,所有这些结果不挑战成人皮层在生理条件下的科学共识属于所谓的nonneurogenic组织。
6。抗精神病药物对神经发生的影响机制
抗精神病药物可能有不同的机制实现对细胞增殖/神经发生的影响。早些时候的研究表明,一些因素,例如,营养和转录因子,可以在调整网络交互。例如,氯氮平,有选择地增加FGF-2(纤维母细胞生长因子2,属于营养因素)在纹状体99年]。在海马体,FGF-2喹硫平引起的,但只有当NMDA受体系统表达下调(One hundred.]。其他研究解决BDNF的schizophrenia-relevant作用(脑源性神经营养因子)。然而,发现BDNF状态在天真的患者以及患者抗精神病药物高度不符(看过的101年- - - - - -105年])。在动物,在海马BDNF减少氟哌啶醇,大剂量利培酮(106年- - - - - -108年),而奥氮平治疗增强脑源性神经营养因子(109年]。它也表明,氟哌啶醇降低神经生长因子(神经生长因子),而奥氮平引起神经生长因子水平和利培酮是无效的神经生长因子(110年,111年]。VEGF(血管内皮生长因子,血管生成生成)似乎也参与了抗精神病药物的作用。氟哌啶醇,奥氮平增加海马水平(112年]。
另外抗精神病药物可以影响细胞增殖/神经发生针对转录因子通过与有丝分裂活动的监管。因此,结果表明,氟哌啶醇、利培酮和氯氮平影响的磷酸化细胞外signal-regulated激酶(erk)和环腺3′,5′一磷酸(营)响应元件(CRE)结合蛋白(分子),每个国家都有不同的配置文件。事实上,氟哌啶醇与利培酮促进磷酸化(113年,114年),氯氮平减少ERK1/2和磷酸化分子(113年]。此外,氟哌啶醇治疗的老鼠增加Akt1的磷酸化。对一种蛋白激酶/ GSK-3系统,氯氮平也有类似的影响氟哌啶醇增加Akt1磷酸化(115年]。
重要的是要注意,直接抗精神病药物基因应该纳入考虑,即使直接干预基因(属于谷氨酸/ NMDA受体家族)已被证明只对氟哌啶醇(116年,117年]。自调制祖细胞增殖的神经发生导致NMDA受体调制被描述(118年),这些发现的一个可能的议程直接抗精神病药物基因可以成为神经源性。
假设精神分裂症的病理(119年,120年和细胞增殖/神经发生70年,121年)受到表观遗传控制机制,未来的研究需要解决的具体神经源性机制抗精神病药物调整由表观遗传因素。
全面总结的问题关于抗精神病药物的神经源性行为是由牛顿和Duman [122年]。
7所示。从长凳上:精神分裂症的相互作用,精神安定剂,神经发生
提出了几种病理生理模型来解释精神分裂症和似乎反映出这种疾病的不同方面。没有药理、遗传和神经发育模型详细评估了平移相关性或满足需求的不同层次的有效性(脸、构造和预测效度;审查[123年])。药理模型专注于改变多巴胺,glutamatergic,羟色胺和gaba ergic神经递质系统54,124年,125年]。他们在这些神经递质系统是基于改变,模仿的在活的有机体内条件是精神分裂症的临床相关。这些变化可能是被药物的挑战。
8。第一课:孕妇缺乏维生素D的方面
鉴于明显多基因的本质精神分裂症和有限转化意义可用的药理模型,神经发育模型可能会提供一个更好的成功机会126年]。不同的精神分裂症动物模型的研究是阐明发展方面的疾病。
在个体发育过程中有两个关键阶段生物时容易受到干扰可导致精神分裂,即胚胎/ postdelivery阶段(第一)和青春期(第二)。缺乏维生素D模型似乎是有用的研究大脑紊乱在胚胎/胎儿发育的影响(127年,128年]。有趣的是,一些缺乏维生素D的影响可能与妊娠后期因此可能扩大危险时间窗对精神分裂症的神经生物学的发展129年]。此外,它表明,neurosteroid可以影响大脑发育的影响迁移和生存发展大脑中的神经元,通过影响大脑的神经营养因子及其受体水平(130年),通过改变大脑凋亡活动(131年],发挥免疫调节和神经保护效应(审查[127年])。
维生素D缺乏模型的一个最常见的探索和使用也在我们的实验室29日,132年]。一般来说,动物从一个正常的饮食不及时治疗的对照组显示基底的5-bromo-2′脱氧尿苷(BrdU)在海马subgranular区immunolabelling符合先前的报道(133年]。细胞输入5天后BrdU应用程序提供了一个庞大的BrdU-labelled细胞costained克莱斯勒,标记为未成熟神经元(~ 55%)。与NeuN colabelling,成熟神经元的标记,只有很少发现。第二大群BrdU-positive细胞(~ 10%)是圆形或椭圆形,中型和immunopositive巢蛋白,一个中间丝中表达神经干细胞或祖细胞,识别这些细胞颗粒细胞前体。其余BrdU-positive共同星形神经胶质细胞表达了标记GFAP(~ 4%),喜欢的《忍者外传2》的蛋白多糖,oligodendroglial前体细胞的标志和/或synantocytes(~ 4%),或者是免费的任何co-labelling (~ 7%)。没有明显的差异BrdU-immunoreactive细胞的分布在不同的纵向齿状回的水平。
当细胞类型做了3周后最后BrdU应用程序中,约75%的BrdU-labelled细胞可以识别为颗粒细胞。他们有一个小圆soma, immunopositive NeuN,和一些人从subgranular细胞层对颗粒细胞层的一部分。现在,克莱斯勒co-labelling被发现贫穷。生理盐水治疗并没有改变这个BrdU-labelling / costaining模式。
产前维生素D缺乏subgranular区的细胞增殖减少。损失的比例分布在不同的细胞类型。由于很少与所有nonneuronal标记项BrdU-positive细胞标记,只有DCX-positive细胞的损失数值明显。
控制动物,典型的(第一代)安定氟哌啶醇显著增加BrdU-labelled细胞的总数。维生素d缺乏的老鼠,deficiency-induced减少细胞增殖是完全规范化的氟哌啶醇导致有丝分裂活动足够的未经处理的控制水平。在这两种情况下,氟哌啶醇治疗显示tendentially DCX-expressing细胞。此外,细胞骨架肥大的径向glia-like GFAP-positive星形胶质细胞,可能作为神经元迁移新来者的攀爬架,被发现。
有共识,安定药物改善精神分裂症的精神病理学。典型抗精神病治疗被认为是导致最小的改善或恶化的认知过程134年),但也有报告显示,典型的精神安定剂提供多个认知域[温和增长135年]。作为海马神经发生在学习和记忆过程中扮演一个重要的角色74年),我们推测,先前证明维生素D正常化deficiency-induced习惯赤字在孔板氟哌啶醇(136年)可能会从一个至少在一定程度上恢复了有丝分裂活动。支持了这个观点发现维生素D损耗抑郁promitotic基因(131年,137年]。也是可信的,有一些疲惫的细胞有丝分裂能力由于过度活动年轻的动物,因为它是证明维生素D缺乏模型(131年)和淘汰赛号模型(138年]。使用学习模式依赖海马的完整性在随后的实验中,美国对学习行为和神经发生的影响应该被详细研究。
9。第二个教训:产妇感染的方面
流行病学研究表明,产妇感染和炎症在一定时期怀孕的明显与精神分裂症的风险增加相关的后代。感染流感病毒(139年polyriboinosinic-polyribocytidylic酸)或应用程序(多聚肌苷酸),炎症代理模拟炎症的刺激细胞因子释放通过toll样受体接受TLR3激活模型在精神分裂症的研究(审查[140年])。产前免疫刺激减少海马神经发生(141年- - - - - -144年]。非典型安定药物的有利影响(adp),另一方面,由于他们的能力来增加神经发生(22,145年- - - - - -147年]。一起群维纳和Piontkewitz [28),一些作者研究了青少年聚的影响我:C和利培酮治疗通过分析一系列细胞标记指的是细胞增殖和分化的海马细胞群。保利的后代我:C-treated大坝在受损神经发生的特征包括calretinin-positive神经元减少,干扰microvascularization和颗粒细胞密度在齿状区域,和减少parvalbumin-expressing中间神经元,其赤字是一个重复神经病理发现精神分裂症(148年]。利培酮规范化干扰细胞增殖和/或生存,calretinin和parvalbumin-expressing细胞的数量,和中和血管生成的干扰。
与先前的报道缺乏海马神经发生在保利的后代我:C-exposed老鼠(64年,144年和LPS-exposed老鼠141年),我们的研究结果证实了假设损害海马的神经发生是一个重要的aetiopathological因素异常及相关认知障碍动物模型和在精神分裂症患者22,30.,74年,123年,141年,145年- - - - - -147年,149年,150年]。抗精神病药物的研究有关影响聚我:C模型是罕见的。因此,梅耶et al。64年)表明,慢性聚氯氮平治疗没有影响我:C-hampered神经发生。
对神经发生,我们的发现risperidone-mediated正常化的byprenatal聚我:C干扰血管生成的特殊利益团体。一般来说,血管生成和神经发生相互紧密联系151年]。因此,VEGF调节神经发生直接并随后释放神经营养因子等脑源性神经营养因子(145年,152年,153年]。此外,在我们以前的研究表明,利培酮管理能够增加VEGF表达(30.和血管生成28在大鼠的海马。鉴于改变大脑的毛细血管曾被观察到在精神分裂症154年),利培酮可能是一个部分的演示了血管生成影响机制抗精神病药意识到他们的行动。
赤字parvalbumin-expressing中间神经元是一个公认的特性在精神分裂症148年,155年),也可论证的动物模型(156年- - - - - -160年]。我们的发现,利培酮这种拉力引起产前聚我:C不足可能也有重要的意义,可以让人们了解其抗精神病机制。
全面完成本节中,重要的是要注意,与之前报道的结果(161年,162年),我们没有发现影响产前聚我:C和/或利培酮治疗干预对星形胶质细胞,少突胶质细胞、小胶质细胞。
10。第三课:失衡方面中央Glutamatergic神经传递
Glutamatergic改变一直显示在精神病,因为其早期阶段(54]。重复的非竞争性NMDA受体拮抗剂氯胺酮,dizocilpine,和苯环己哌啶(PCP)新生儿和发育期大鼠会导致大量的分子,神经化学和行为改变,像那些在精神分裂症(156年,163年,164年]。管理NMDA受体拮抗剂在胎儿后期dizocilpine和卡式肺囊虫肺炎和产后早期生活的老鼠将会增加神经细胞死亡的凋亡(165年]。相反,这些物质在成年大鼠年龄的政府将与随后的神经胶质过多症增加神经元损伤坏死(166年)导致持久改变的神经电路。Maeda和同事(66年]表明PCP-induced成年神经发生减少抵消了coadministered甘氨酸和D-serine确认NMDA受体参与神经发生的中断。此外,他们可以展示一个重建的神经发生氯氮平,但不是氟哌啶醇。
然而,我们发现,急性的应用氯胺酮sub-anaesthetic剂量没有对细胞增殖的影响。动物,斩首3周后氯胺酮的应用程序,然而,显示显著BrdU-labelled核数量的增加subgranular区saline-treated和未经处理的动物相比,通过程控分配两组之间没有差别。左派和右派之间没有区别海马,但更BrdU-labelled细胞被发现在外侧比内侧齿状回的叶片。在我们的第一个各自的论文(167年),这是解释为刺激氯胺酮对神经发生的影响。后来(30.),然而,我们推测撤军而非氯胺酮的应用是必不可少的,增加细胞增殖旁边是一个更好的扩散细胞的生存。这些影响是伴随着一个增强的mRNA的BDNF水平。
氟哌啶醇与非典型抗精神病药物利培酮BrdU-labelled细胞总数增加幸存的三个星期内颗粒细胞层在未经处理的动物。特此,VEGF(血管内皮生长因子、信号蛋白参与血管生成和细胞增殖),MMP2(矩阵metallopeptidase 2(白明胶酶),蛋白水解酶参与细胞增殖、粘附、迁移),分子和p38激酶地图似乎涉及在mRNA和蛋白水平。克他命withdrawal-induced增殖的变化/生存,然而,没有另外的影响精神安定剂(30.]。
Malberg和孟氏168年]表明,慢性氟哌啶醇增加了管理水平的BDNF在额叶皮层和杏仁核,氟哌啶醇neuroproliferative效力的可能机制。连同其直接影响MMP2和随后对VEGF的影响(可能通过处理VEGF结合蛋白竖琴(肝素仿射监管肽)和CTGF(结缔组织生长因子),细胞增殖/保护效力氟哌啶醇是可信的。
然而,证明氟哌啶醇对细胞增殖的影响是在协议与一些,但不是全部,先前的报道(24,25,27,169年]。的差异可以反映不同实验方法学异质性设置(剂量,应用政权,用鼠应变)。
卡式肺囊虫肺炎模型中有趣的是,利培酮无法扭转PCP-induced减少在前额叶皮层(小清蛋白的表达65年]。这表明抗精神病药物利培酮的影响不同(产前保利我:C侮辱(见上图)和慢性卡式肺囊虫肺炎成年动物管理局)。
11。第四课:机械方面的病变
损伤模型,如新生儿腹侧海马病变导致schizophrenia-related改变行为、神经化学、神经病理学当上执行产后7天(PD),但不是在PD 14或21 PD (32]。有趣的是,病变在幼龄鼠导致更少的明显和定性不同schizophrenia-related改变(170年- - - - - -173年]。然而,只有一些数据表明大脑病变和神经发生之间的联系。Lipska et al。174年和阿西娅等。175年]研究BDNF mRNA的表达与新生儿损伤大鼠的腹侧海马和发现持续抑制齿状回BDNF水平。从BrdU,整合研究,他们得出的结论是,“一个瞬时断开在海马的CA1和CA2区可能产生长期的后果在齿状回神经发生”(176年]。Negrete-Diaz et al。67年]表明一氧化氮(NO)水平在前额叶皮层,枕叶皮质区,高和小脑受损动物和氟哌啶醇,在一定程度上减弱这些改变没有水平。没有本身是anti-proliferative应该允许它假设之间的联系增强没有水平和减少BrdU合并与腹侧海马损伤的动物。然而,目前尚不清楚如何haloperidol-induced减少任何可能导致恢复细胞增殖。至少在一定程度上,这可能是一种机制,通过这种机制氟哌啶醇降低机械重复在腹侧海马受损的老鼠177年]。
12。结论和展望
临床与实验研究表明,神经发生在精神分裂症打扰,以来最早的阶段。此外,抗精神病药物特别是与这些变化,影响神经发生。通过增加神经发生是可能提供有益的收获过程与学习和记忆的形成有关。神经发生的规定可能是一个有前途的小说精神分裂症的治疗和预防的目标。