精神疾病的动物模型,以反映人类的拷贝数变异

文摘

基因技术的发展导致了几个拷贝数变化的识别(CNVs)在人类基因组中。基因组重组影响dosage-sensitive基因表达在正常大脑发育。有强有力的证据将人类精神疾病,尤其是自闭症谱系障碍(asd)和精神分裂症的遗传风险因素和CNV积累风险位点。删除1对方篮里,3 q29, 15个问题,17 p12, 22 q11,以及重复16侯,16 p13,而15 q11 - 13区段已报告在ASD和/或精神分裂症复发性基因拷贝数异变。染色体工程可以是一个有用的技术,以反映人类疾病动物模型,尤其是CNV-based精神疾病。这个系统,基于Cre /loxP策略,使用大型染色体重排,如删除,复制,反演和易位。尽管很难反映出人类在动物模型病理生理学,分子途径的一些方面,大脑解剖学、认知和行为表型可以解决。一些团体已经创建了精神疾病的动物模型,自闭症和精神分裂症,基于人类的CNV。这些小鼠模型显示一些大脑解剖和行为异常,提供洞察人类神经精神障碍,将有助于小说为这些毁灭性的疾病药物筛选。

1。介绍

拷贝数变异(CNV)是一个人类基因组的结构基因变异可能被继承或由新创突变引起的。它包括易位,反转,重复,三倍,和删除。基因拷贝数异变尺寸可从碱基(Kbs)几个megabases (Mbs)没有被常规染色体分析。然而,最近的全基因组分析技术等比较基因组杂交(CGH)导致了广泛的基因组结构变异的发现(1- - - - - -3]。使用微阵列技术最近的一份报告显示,高达12%的人类基因组中变量拷贝数(4]。这些已知的基因拷贝数异变可从交互式网络数据库破译(人类染色体不平衡和表型的数据库使用运用资源,http://decipher.sanger.ac.uk/)。解密数据库组成的一个国际财团100多中心和网络上传了2000多例(当前统计破译主页上可以找到)(5]。

基因拷贝数异变可以新创或家庭。新创突变更容易导致零星的基因组的发展障碍(6,7]。在精神障碍、自闭症和精神分裂症,扩展的全基因组关联研究(GWAS)导致的发现继承和新创零星的基因拷贝数异变。基因拷贝数异变导致改变基因剂量和dosage-sensitive等基因的表达,这可能会导致这些疾病的复杂性(8]。这些人类遗传学研究发现几个基因拷贝数异变(如1对方篮里,3 q29 10 q26 11好,15 q11, 15个问题,16 p13 17 p12和22 q11)。这一发现表明基因剂量的严格监管的一个重要的角色在自闭症和精神分裂症。

了解精神疾病,动物模型是必需的,因为特定的人类实验是不可能的。虽然很难模型动物人类精神表型(如精神分裂症是人类特定的幻觉和妄想特征),动物模型的说明可能导致大脑解剖学、行为特征和分子机制,反映了人类表型的方面。

虽然有一个强大的协会之间的基因重排和精神疾病(如自闭症和精神分裂症),有效的动物模型,以反映病因是罕见的。几个一直努力产生精神疾病的小鼠模型传统的基因打靶,条件基因打靶,和点突变的化学诱变剂。但这些技术还不足以反映复杂的人类基因组重组,如大型删除、倒置和重复。在这方面,Cre /loxP的染色体工程技术是有用的生成这种复杂的基因重组在小鼠基因组中。通过使用这条染色体工程技术,我们可以完成CNV-based公正的精神疾病的动物模型。在本文中,我们专注于自闭症和精神分裂症)的动物模型是由染色体工程,这种技术的原理,并讨论未来的发展方向。

2。小鼠的染色体工程

遗传异常,如点突变、缺失、重复、反演,可以诱导和易位暴露在x射线辐射、化学诱变剂(例如,N-ethyl-N-nitrosourea (ENU表示),传统的基因打靶,或染色体工程。x射线引起DNA双链断裂,导致基因组不稳定性(16]。ENU表示,化学诱变剂诱发基因组中单个碱基对替换导致突变部分功能(17,18]。动物模型包含基因点突变可以用来揭示了基因的功能域在活的有机体内(19]。这两种技术很有价值,但无法预测基因突变的位置。常规基因打靶(替代)是用来扰乱基因(插入标记或记者)来确定一个基因的功能。利用Cre /条件基因打靶loxP和Flp /FRT系统允许空间和时间的控制基因的表达。它被越来越多的用于基因功能分析在活的有机体内。

染色体工程是基于Cre /loxP技术,它可以诱发染色体重排(删除、复制(10,20.,21),和反演22,23老鼠基因组(图)1)。

目标向量可以有针对性的在两个方向,导致删除,复制,或反转。每个目标向量loxP网站和药物选择标记,新霉素抗性(Neo),或puromycin-resistant基因(嘌呤霉素)。独联体和反式表明loxP网站。

两个loxP网站是由每个目标向量顺序插入到老鼠胚胎干细胞(ES)细胞的基因组。每个目标向量包含一个选择标记、新霉素、嘌呤霉素抗性基因。次黄嘌呤的向量是操纵phosphoribosyl转移酶(产生HPRT)表达式后Cre重组酶表达在胚胎干细胞。瞬态表达式之间的Cre重组酶诱发重排loxP网站在小鼠基因组中。克隆携带所需的染色体重排被各种方法:药物选择hypoxanthine-aminopterin-thymidine(帽子)媒体、基因组印迹分析、荧光原位杂交(鱼)和全息阵列比较基因组杂交。虽然全息阵列不能识别结构染色体畸变,如平衡相互易位和反演,该技术是一种强大的工具从基因组检测基因拷贝数异变。

灭活基因或位点的染色体工程目标,必须选择或创建一个基因的目标向量。诱变插入和染色体工程资源(老鼠)(http://www.sanger.ac.uk/resources/mouse/micer/)是由艾伦布拉德利博士的集团,威康信托基金会桑格研究所,是有用的基因打靶载体资源(24]。这些可以使用目标向量可以通过运用老鼠基因组浏览器访问(http://www.ensembl.org/index.html)。重要的是要注意,这些目标向量使用一个插入矢量系统而不是替换系统。长度相同的同源序列插入向量有九倍瞄准效率高于替代向量(25]。

3所示。基于人类基因拷贝数异变动物模型

尽管强大的自闭症和精神分裂症之间的联系和CNV, CNV的动物模型,以反映人类基因组重排。这些动物模型是由染色体工程和有一些精神病患者表型相似基因重排(表1)。在本节中,我们专注于15 q11 - 13区段,而那16 p11.2和22 q11轨迹,这是众所周知的拷贝数变异与ASD(或/和精神分裂症)。

3.1。而15 q11 - 13区段的重复综合征(ASD)

人类染色体区域,包含15 q11 - 13区段,而那是一个复杂的区域γ氨基丁酸acidreceptor GABAA受体()集群和几位印记基因26]。父亲一般地表达基因包括MKRN3,MAGEL2,NDN,SNURF-SNRPN。母亲般地表达基因包括UBE3A和ATP10A。除了这些基因,这个轨迹包括了非编码小核仁的rna (snorna)位于SNURF -SNRPN和UBE3A,父亲一般地表达和大脑特定的(27,28]。删除或重复的轨迹会导致严重的神经系统表型。氏综合症(PWS)和如Angelman综合征(AS)影响而15 q11 - 13区段的轨迹的变化。最值得注意的是,删除UBE3A已被确认导致表型。PWS包括低出生体重的主要临床特征,身材矮小,小的手和脚,严重的张力减退,进食困难,肥胖与儿童早期开始摄食过量有关,轻度至中度精神发育迟滞,学习和行为问题包括强迫症和自闭症29日,30.]。病人表现出发育迟缓、步态共济失调、平衡障碍,经常笑/微笑,容易兴奋的个性,过度活跃,语言障碍,头小畸型,癫痫,癫痫,异常脑电图(脑电图)[31日]。此外,患者常常表现出社会化和通信赤字,对ASD诊断标准(32,33]。

首次报道而15 q11 - 13区段的轨迹的重复15号染色体的部分三染色体细胞(34与自闭症),然后两个人被报道(35]。这个轨迹被称为最常见的一种异常在ASD (36,37]。而15 q11 - 13区段的患者一般重复显示张力减退,延迟在运动技能和语言发展,癫痫,认知和学习问题。迈克耳逊等人报道,最近一个病人患有严重的难治性癫痫,而15 q11 - 13区段的家族部分三倍体遗传自母亲有精神分裂症38]。自闭症而15 q11 - 13区段的表型与重复,通常认为母亲的起源,UBE3A是涉及到39- - - - - -46]。虽然产妇轨迹应该批判,从父本继承了病人也发育迟缓(44,46- - - - - -49]。临床报道已经积累但没有机制解决。

为了解决这个问题,Nakatani等人产生人类而15 q11 - 13区段的复制的小鼠模型(10]。这款鼠标是由染色体工程生成基于Cre /loxP系统,它有一个6.3 Mb重复轨迹在小鼠染色体7 c非常类似于人类而15 q11 - 13区段(图2(一个))。

基因表达分析显示,父亲一般地表达基因,Ndn和Snrpn高出两倍,从父本继承了老鼠(patDp / +)比野生型小鼠(WT)。同样,母亲般地高表达基因Ube3a双重的母体遗传来的老鼠比WT老鼠(matDp / +)。组织学分析显示没有大脑异常。patDp / +成年小鼠单胺水平,5 -羟色胺(5)及其代谢物5-hydroxyindoleacetic酸(5-HIAA)大幅下调在中脑和嗅球。还在发展阶段5内容从产后1到3周patDp / +大脑区域(小脑皮质、海马、中脑、丘脑下部、脑桥和髓质)表达下调。这表明5 -信号在发育阶段明显受损的大脑中patDp / +老鼠(10]。5 -不仅影响精神状态(情绪、社会行为、食欲、侵略和睡眠)但也正常发育的中枢神经系统(50- - - - - -52]。此外,异常5水平被发现在自闭症患者血细胞。由于这些原因,五是自闭症治疗的药物靶点之一。治疗5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)显示适度的成功恢复行为(53]。

行为测试显示,patDp / +老鼠显示孤独症行为更少的社会互动等three-chamber社会互动测试(54),有异常的超声叫声(usv) [55)在产后发展中幼崽分开他们的水坝,和莫里斯水迷宫行为缺乏灵活性和巴恩斯迷宫10]。patDp / +小鼠的表型观察表明,这些小鼠受损的行为,包括社会互动、沟通、限制的兴趣,和变革的阻力。这些赤字对应人类孤独症表型(56,57]。此外,patDp / +老鼠焦虑性表型:减少在空旷的田野和运动和探索活动Y迷宫测试和长延迟新奇抑制喂养试验(11]。这些焦虑性表型自闭症经常伴随在人类58,59]。还大理石埋葬的测试,这是一个有用的测试研究焦虑,强迫症(OCD),和新奇恐怖症,发现埋弹珠的数量显著低patDp / +老鼠(11]。

3.2。16 p11.2删除/复制综合征(删除:ASD,重复:精神分裂症)

删除或复制的染色体16 p11.2轨迹在近1%的多路复用自闭症家庭(60]。荟萃分析的ASD患者和/或发育迟缓估计16 p11.2轨迹删除与自闭症的几率增加38.7倍/发育迟缓。另一方面,16 p11.2轨迹重复与自闭症的几率增加20.7倍/发育迟缓[60- - - - - -63年]。除了这些,16 p11.2删除与肥胖相关联(64年),和重复与精神分裂症相关联65年)以及自闭症谱系障碍(60,66年]。值得注意的是,大脑解剖异常(异常头大小)据报道这个轨迹有关。例如,患者16 p11.2删除有统计上显著的巨头和重复有头小畸型(67年]。

小鼠模型的人类16 p11.2删除(df / +)以及重复(dp / +)据报道(12)(图2 (b))。这只老鼠模型生成的Cre /loxP的染色体工程。这个轨迹包含27个基因,SPN, QPRT c16orf54 KIF22,玛斯,PRRT2, c16orf53, MVP, CDIPT, SEZ6L2, ASPHD1, KCTD13, LOC124446, HIRIP3, CCDC95, DOC2A, FAM57B, ALDOA, PPP4C, YPEL3, GDPD3, MAPK3,和CORO1A。

年轻df / +老鼠(断奶前)往往是小于WT的兄弟姐妹,但是成年后他们几乎和WT大小相同的兄弟姐妹,看起来健康。有趣的是,16 p11.2 CNV老鼠,df / +和dp / +老鼠有相反的表型。在小说环境笼子里,df / +老鼠走更长的距离和时间显示与WT老鼠。相比之下,dp / +老鼠更短的距离,花更少的时间步行旅行与WT老鼠。此外,df / +老鼠明显活跃在黑暗与光明的时期。这些结果表明,16 p11.2轨迹不仅影响身体活动也日活动和睡眠有关的症状。同时,大脑解剖研究使用磁共振成像(MRI)确定几个地区16 p11.2 CNV老鼠的变化。例如,df / +老鼠增加一些大脑区域的体积(总脑容量的百分比):前脑,上丘,穹窿,下丘脑,mammillothalamic,内侧隔,中脑,周围灰色的。这些大脑区域之间的体积变化更重要比betweendf df / +和dp / + / +和WT老鼠。

3.3。22 q11.2缺失综合症(22 q11.2ds,先天性胸腺发育不全综合症(DGS) Velo-Cardio-Facial综合症(vcf))(精神分裂症)

Microdeletion发现染色体22 q11的1每4000活产,使其成为最常见的间质删除(68年]。这22 q11.2 microdeletion引起颅面、心血管异常,免疫缺陷,低钙血症,身材矮小,认知障碍(69年- - - - - -71年]。Microdeletion本地区的占1 - 2%的精神分裂症患者(病例72年,73年]。另外,这个轨迹占1 - 2%的散发性精神分裂症病例(74年- - - - - -76年]。一些神经解剖学的变化已报告22 q11.2ds患者。体积减少大脑总额包括皮质区域(如额叶、顶叶、颞叶、枕叶),海马和小脑77年- - - - - -86年]。然而,在这些神经影像学报告不一致可能是由于少量使用的对象和方法的差异72年]。然而,这些神经解剖学的报告信息是一致的,因为一些异常表型的non-22q11.2 DS-associated精神分裂症(76年]。

大多数的轨迹中删除3 Mb删除(−90%的情况下),但1.5 Mb删除(< 10%的28例)包含已知的基因包括关键基因和精神疾病的风险增加73年,87年]。

老鼠与人类22 q11.2 16号染色体区域是守恒的。人类22 q11.2删除的动物模型是由两组,两组染色体工程使用(14,88年)(图2 (c))。这些小鼠模型,Df (16)(14和LgDel / +88年),包括1.5 Mb关键区域,他们显示几个行为异常,如赤字在工作记忆、感觉运动控制,和恐惧条件反射14,89年- - - - - -92年]。工作记忆缺陷变得精神分裂症患者的主要特征之一,因此这些动物模型应该反映出的某些方面22 q11.2 DS综合症表型。除了在这个鼠标行为异常,减少22 q11轨迹剂量扰乱了大脑皮层神经发生,中间神经原迁移(93年)、树突的复杂性和兴奋性突触的形成(94年]。虽然几个有趣的表型已报告在这个变异老鼠,没有发表的研究对大脑结构异常,即使一些异常在人类研究报道。这些大脑解剖学变化这些表型和分子机制将有趣的阐明,将利用脑成像技术来解决。

4所示。未来的视角

新技术的应用,如比较基因组杂交(CGH)和下一代测序,将揭示更多额外的基因重组与精神疾病有关。因此,分析表型和潜在的分子机制源自基因重组,动物模型将是一个强大的工具。在这种背景下,染色体工程将是一个有价值的工具。最近Ruf et al。95年)报道,他们生成的几百个老鼠和胚胎loxP和LacZ网站在一个随机的基因插入的位置睡觉beauty-based换位系统。这些线条被映射在转座子和重组酶相关的染色体工程资源数据库(示踪剂,http://tracerdatabase.embl.de/fmi/iwp/res/iwp_home.html)。这个数据库是有用的在创造染色体重排在活的有机体内。

一个合乎逻辑的下一步是确定负责基因在CNV (s)。这是一个正统的方法来缩小地区系统地插入loxP结合上面的存在行如示踪剂。产生细菌人工染色体(BAC)转基因小鼠是另一种方法来识别关键基因。BAC转基因插入到基因组忠实地概括染色体内源性基因表达,因为BAC基因复制的转基因老鼠可能合适的动物模型。也瞬态overexpressing(或可拆卸的)每个记录在大脑发育是可能的策略。最近Golzio et al。96年)确定一个负责任的基因KCTD13在16个p11.2轨迹利用斑马鱼导致大脑畸形。使用这些技术产生有效和etiology-based精神疾病的动物模型将有助于开发治疗疾病的药物,说明这些精神疾病背后的分子机制。

确认

作者感谢Kannan Geetha纸准备提供帮助。作者感谢同事的帮助导致原创作品,本文报道和我们实验室的所有成员为有用的讨论和评论。这项工作是支持的科研补助金从教育部,文化,体育,科学,和日本技术(t . Takumi j .野村)研究经费从武田科学基金会(t . Takumi)、旭硝子基金会(t . Takumi)和Naito基金会(t . Takumi)。

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