文摘
唐氏综合症(DS)是最常见的遗传精神残疾的原因。基于相同的Hsa21和小鼠染色体Mmu16 Mmu17 Mmu10, DS已经开发的几个小鼠模型。最常用的模型,Ts65Dn鼠标,被广泛用于调查的潜在神经机制DS个人精神残疾。一系列广泛的neuromorphological改变似乎妥协认知能力在三染色体的老鼠。由于改变GABA增强的抑制一个介导glutamatergic传输和干扰,去和胆碱能系统,其中,也被证实。DS认知功能障碍引起的神经发育的改变是由神经退化过程恶化在晚年阶段。许多药理疗法已被证明部分恢复形态异常与认知在这些老鼠。总之,小鼠模型的使用是非常有效的研究精神障碍的神经生物学基质在DS和测试治疗救助这些变化。这些研究在DS个人发展临床试验提供了依据和维持这些药物的希望会有用在DS个人拯救精神残疾。
1。介绍
称21三体综合症,或唐氏综合症(DS),是最常见的智力障碍的遗传原因。它影响了1 850 - 1000年婴儿[1),特点是大量的表型,包括心血管、骨骼,和运动变化。然而,DS的最突出的特性是一种影响100%的智力障碍患者这种情况。DS个人通常显示的平均智商(IQ) 50(从30 - 70)[2)和显示数组的认知和行为表型改变,包括不完整和延迟收购汽车(3)、语言(3,4和空间视觉能力3),在学习和记忆障碍(3- - - - - -6),和神经行为障碍(4),有更高的风险类似于痴呆的40岁(7,8]。伟大的个人间的变化,然而,在所有这些的性质和强度条件。
近年来,如何三染色体细胞Hsa21导致这组表型的一个有争议的问题。提出了两个假设来解释这种现象:“放大”发展不稳定假说(9)和“基因剂量效应”假说(10- - - - - -12]。的第一个假说提出,三倍体Hsa21导致发展平衡,一般变更导致DS表型;“基因剂量效应”提案认为,这些改变结果的超表达基因及其编码的蛋白质的一个子集。
DS病例的分析造成部分预断Hsa21和小鼠模型的这种情况提供了有关在DS表型dosage-sensitive基因的致病作用。这些研究得出的证据,支持两种理论;虽然单一dosage-sensitive基因的作用在不同的表型已经证实,研究也表明,许多这些DS特性是由于多个Hsa21基因的复杂的影响(见[13])和他们的交互与其他基因的染色体。
识别不同病理生理机制和评估新的治疗方法的疗效,成千上万的人类疾病的动物模型已经开发出来。人类疾病的动物模型是有效的,它必须满足三个条件:构造,的脸,预测效度(14,15]。构造有效性之间的相似性与人类和动物疾病的病因(例如,在小鼠模型的情况下的DS, Hsa21基因的三倍)。的脸有效性是指如何模型模拟分子、细胞、生理和行为表型观察到人类。预测有效性要求获得的新知识的动物模型可以准确预测将在人类状况。这对于揭示有效性尤为重要的神经生物学的原因不能评估认知功能障碍中发现在人类伦理或实际原因和开发和测试新的治疗方法。
在下面几节中,我们将总结(1)相似的基因过量各种小鼠模型的DS和人类称21三体综合症;(2)行为之间的一致性,neuromorphological, DS和神经化学表型小鼠模型和人类状况;(3)获得的知识在这些动物的神经生物学的DS了几个治疗策略的发展和分析,有可能被用来减弱认知功能障碍的个体。
2。唐氏综合症小鼠模型
的长臂Hsa21包含约552个基因,其中166是同源染色体基因局部syntenic地区三个鼠标:Mmu16(110直系同源基因),Mmu17(19个同源基因),和Mmu10(37直系同源基因)(16]。基于这些同源,几个小鼠模型为不同的Hsa21三染色体的基因已经开发(图1)。第一次尝试创建一个小鼠模型的DS是开发一个鼠标,名叫Ts16,为整个Mmu16[三染色体的17]。然而,这个模型并不像DS异倍性因为Mmu16礼物同线性Hsa3地区,Hsa8, Hsa16, Hsa21;因此,一式三份很多基因不是三倍体在DS和,因此,不具有良好的结构效度。此外,Ts16胚胎在子宫内死亡,从而无法测试在幼年和成年小鼠表型,从而限制和预测模型的有效性。
下一个方法是采用小鼠模型的生成与部分预断套Mmu16那些Hsa21同源的基因。1993年,Davisson et al。18]创建Ts65Dn鼠标,这是现在最常用的特征和最佳的DS模式。这只老鼠熊部分三倍体的一段Mmu16,扩展从Mrp139 Znf295基因,并且包含约92个基因同源Hsa21基因(16]。此外,Ts65Dn老鼠也会携带三染色体细胞包含60 ~ 10 Mb的Mmu17基因nonhomologous Hsa21 (19]。因此,这个模型没有完美的建构效度,因为许多的直系同源基因中发现Hsa21并不在这个鼠标和一式三份,因为一组基因不是一式三份DS三倍体在这个模型。然而,如下详细,Ts65Dn鼠标目前模型显示最好的表面效度。此外,在某些情况下,DS的结果部分三倍体Hsa21不同的地区,有强有力的证据表明,一些地区的染色体为DS表型[作出更大贡献12,20.]。此外,根据“基因剂量效应”假说,DS表型是由不同剂量的增加只有一个子集的基因。Ts65Dn小鼠表型的比较与其他部分三染色体的模型(见下文)表明,一式三份的基因在这个模型有助于几个DS表型,包括认知和神经解剖学的障碍(表1和2)。
Ts2Cje模型有相同的段Mmu16 Ts65Dn老鼠但一式三份是转移到12号染色体(21]。尽管这个模型还显示一些DS-relevant表型中发现Ts65Dn鼠标,它并没有得到充分的特点。
其他节段三染色体的不同部分的Mmu16模型,创建了17日和10。在90年代末,西米和同事产生两个小鼠模型的两个不同地区的三倍Mmu16: Ts1Cje鼠标,81年提出了一种三染色体基因定位在该地区扩展的Mmu16 Sod1 Znf295 (22];Ms1Ts65鼠标,33的部分三染色体细胞基因映射在该地区扩展的Hsa21应用Sod1 (23]。此外,评估所谓的唐氏综合症的影响临界区(DSCR),奥尔森et al。24]发达Ts1Rhr鼠标模型三染色体的Mmu16 Cbr1-Orf9地区,其中包含33基因。最后,李et al。25)生成完整的鼠标三染色体的Hsa21 syntenic地区Mmu16 (Lipi和Zfp295之间)包含110直系同源基因,Dp(16) 1容量/ +鼠标(16]。
模型的三染色体细胞Hsa21直系同源基因位于Mmu17,创建了两个鼠标模型:Ts1Yah鼠标、三染色体的12基因Mmu17地区syntenic Hsa21 subtelomeric地区(26)和部(17)1容量/ +鼠标三染色体的整个Hsa21 syntenic地区Mmu17包含19个同源基因(16,27,28]。此外,Vacik et al。29日)创建了Ts43H模型,鼠标三染色体的30 Mb的Mmu17包含超过300个基因只有~ 20 Hsa21直接同源基因。因此,这不是一个有效的DS小鼠模型。
最后一节段三染色体的鼠标生成三染色体细胞的老鼠模型Hsa21位于Mmu10直系同源基因。Dp(10) 1的区域容量老鼠三染色体的Mmu10 syntenic Hsa21的远端部分包含37个同源基因(16,27]。
树后部分三染色体的模型对于所有Hsa21 syntenic区域Mmu10 (Dp(10) 1容量/ +),Mmu16 (Dp(16) 1容量/ +)和Mmu17 Dep(17) 1容量/ +),建立了余et al。27混杂他们生成一个鼠标三染色体的整个Hsa21 syntenic Mmu10地区,Mmu16, Mmu17染色体:Dp(10) 1容量/ + Dp(16)容量/ + 1;部(17)1容量/ +鼠标。这是一个有前景的新模型的构建和有效性,因为它展示了几个DS表型(27]。
Tc1模型小鼠的整个人类Hsa21已经一式三份(30.]。这个鼠标显示不同DS-relevant表型(30.- - - - - -32),尽管它的特征不是那样完整执行不同的节段三染色体的模型。然而,Tc1鼠标礼物变量水平的镶嵌性的额外染色体在不同的组织,混淆表型的分析结果。此外,虽然起始物料是一个完整的Hsa21, delections发生这个鼠标一式三份Hsa21 ~ 83%的基因。
最后,研究特定基因的作用在DS表型,大量的小鼠模型和单个基因的三倍和三染色体的老鼠,只有一个一式三份的基因的表达在DS已经标准化的创建(参见[13])。
3所示。认知和行为赤字DS的小鼠模型
本节描述了认知和行为的相似性干扰中发现各种小鼠模型的DS人类相比(表1)。
运动功能障碍是DS的标志。张力减退,反射减退,肌肉力量下降,在横纹肌干扰控制和延迟的精细和粗大运动技能在DS个人从童年早期33- - - - - -35]。
Ts65Dn老鼠不受损的感觉运动能力如前肢力量,姿势技巧,平衡,和攀爬36,37]。然而,这些老鼠给贫穷的平衡和运动协调38]。Ts65Dn老鼠是活跃在黑暗中(36,39,40)和其他设置引起谨慎和缺乏运动在正常动物,比如在开放田地和plus-maze测试(36,41- - - - - -43]。这多动提出了由于未能抑制能力参加活动或赤字相关的刺激(44- - - - - -46]。注意力在Ts65Dn老鼠证实了德里斯科尔et al。47]。与Ts65Dn不同,其他模型部分三染色体的不同段的Mmu16并不活跃。Ts1Cje和Ms1Ts65老鼠不展览改变自发活动(23],Ts1Rhr老鼠显示正常演出在开放田地测试(48]。然而,Tc1老鼠现在更高的自发运动活动,减少了适应新环境的能力,和一些运动协调和平衡的赤字rotarod和static-rod测试(32]。
类似于DS (6),Ts65Dn老鼠在执行hippocampal-dependent任务受损,如自发的变化性,上下文恐惧条件反射,小说对象识别(49,50),和空间记忆摇臂迷宫(51- - - - - -54)和莫里斯水迷宫测试(23,40,42,45,55]。Ts65Dn老鼠也显示赤字在学习一个操作性条件反射范式(56]。
Ts1Cje和Ms1Ts65老鼠显示表现不佳在hippocampal-dependent任务,比如性52)和莫里斯水迷宫(22,23]。Ts1Rhr小鼠受损的自发变化性任务(48小说中)和显示改变长期记忆对象识别测试(48)而不是莫里斯水迷宫(57]。Dp(16) 1容量/ +老鼠受损表现在莫里斯水迷宫和上下文恐惧条件反射测试(27]。
关于两个鼠标模型三染色体的段Mmu17, Ts1Yah小鼠受损的小说中对象识别和Y-maze测试,但是他们的性能在水迷宫的莫里斯是增强26];然而,Dp(17) 1容量+没有显示性能改变在以后的任务或在上下文恐惧条件反射测试(28]。
Dp(10) 1容量/ + Dp(16)容量/ + 1;部(17)1容量/ +鼠标受损莫里斯水迷宫和上下文恐惧条件反射测试(27]。最后,Tc1老鼠显示改变表现在小说中对象识别测试但不是性(30.]。
总之,上述大部分小鼠模型显示DS认知和行为表型特征,尽管他们不同程度的损伤。
4所示。Neuromorphological改变DS及DS小鼠模型
提出了几种机制的神经生物学的相关知识在DS残疾,包括神经发生改变,hypocellularity,改变突触的发展,增加了抑制,退化。表2总结了主要neuromorphological DS和电生理改变个人和不同的老鼠模型的DS,和表3描述了一些研究的结果,测试不同的治疗方法来拯救的能力不同的表型改变在DS Ts65Dn鼠标和个人。
4.1。减少体积和Hypocellularity
在DS个人,大脑的体积减少,开始在早期发展阶段(57- - - - - -62年];在成人中,减少规模达到约20% (63年,64年),在衰老、神经退行性变的进一步恶化这种情况(65年]。
Ts65Dn的脑容量,Ts1Cje Ts2Cje老鼠也减少了在胚胎时期,但不是出生后或在成年期(39,52,66年- - - - - -68年]。Ms1Rhr老鼠也显示脑容量减少(66年),Ts1Rhr鼠标一样,在4个月大的时候69年),但不是在后期(48]。因此,大多数DS小鼠模型并不显示在成人大脑总量的变化。
许多研究表明,大脑区域都不同地影响。减少大量的海马体,嗅,额,前额叶、颞皮层、杏仁核、小脑、脑干核,mammillary下丘脑的尸体已报告在儿童和成人DS (63年,64年,70年- - - - - -78年]。
一致,大小和解剖变化中发现了一些三染色体的老鼠的大脑区域。海马和小脑似乎是受影响最严重的结构。空间学习是依赖海马的功能完整性,起着关键作用的结构信息编码和检索在中枢神经系统79年,80年]。Ts65Dn老鼠的海马颗粒细胞层和门显示缩小体积54,81年- - - - - -83年]。Ts1Cje老鼠的海马区是不减少52),Ts1Rhr老鼠表现出更大的体积后海马(48]。
在DS个体,不破坏细胞密度在早期妊娠(60,62年,84年),但神经元数量减少在妊娠后期(经过几周月19)。事实上,海马神经元的数量,海马旁回、小脑和大脑皮层的胎儿(60,61年,85年),和新生儿DS个人(60,62年,84年是减少了。Hypocellularity持续在大脑的不同区域86年和小脑37与DS的儿童和成人。
Ts65Dn老鼠显示降低细胞密度在产前18.5 (E)和早期产后阶段在大脑皮层(P8) [67年]。1个月的年龄,Ts65Dn老鼠显示正常数量的海马神经元CA1-CA3地区(81年]。然而,CA1神经元密度低(17 - 18月)Ts65Dn年长老鼠(87年,88年]。齿状回(DG) Ts65Dn老鼠少检查所有年龄段的颗粒细胞(54,81年,87年,89年,90年]。然而,在18个月大的老鼠Ts1Cje,颗粒细胞层的厚度和DG的分子层不受影响52]。
小脑传统与运动协调,但有越来越多的证据表明这种结构的作用更高的认知过程,包括注意、认知灵活性、和记忆(91年]。符合什么是DS,小脑的体积是Ts65Dn显著降低,Ts1Cje, Ts1Rhr老鼠(37,48,66年,92年]。然而,Ms1Ts65老鼠不显示小脑体积的变化(92年]。
按预期从DS的小脑体积和三染色体的老鼠,Ts65Dn老鼠的小脑颗粒数量较低和浦肯野细胞从早期产后阶段到成年37,93年,94年]。Ts1Cje Ms1Rs65, Tc1老鼠也显示小脑颗粒细胞密度减少(30.,92年]。
解剖的基质的学习和关注是septohippocampal胆碱能系统(95年,96年]。在大脑老化的DS,胆碱能神经元的损失(97年,98年]。几项研究已经证明年龄相关性下降胆碱能标记Ts65Dn老鼠。从6个月大的时候开始,Ts65Dn老鼠基底前脑胆碱能神经元胆碱能表型的损失。这些神经元减少胆碱乙酰转移酶(聊天)和我NGFR,生成受体局部基底前脑胆碱能神经元,免疫反应性。此外,有一个减少这些胆碱能神经元细胞体的大小(82年,99年- - - - - -102年]。
总之,持久hypocellularity智力障碍的一个原因是三染色体的条件。以下部分将描述的证据表明,这些神经解剖学的改变可以引起的受损细胞增殖,凋亡增加和/或神经退化。
4.2。神经发生
4.2.1。准备神经发生在三染色体的州
神经发生严重破坏的DS早期发展阶段。受损神经前体增殖,细胞周期的放缓,改变分化被认为占神经发生改变。
在DS胎儿,减少数量的细胞分裂中齿状回(DG)和侧脑室(60,89年]。减少神经前体细胞的增殖也发现在小鼠模型的DS。Ts65Dn老鼠,减少神经前体扩散在皮层心室区(VZ)在胚胎阶段67年]。然而,在这些老鼠,大祖人口抑制性神经元被发现在胚胎内神经节隆起(103年]。
减少神经祖细胞和成神经细胞,导致胚胎的大脑皮层和神经发生改变,subventricular区(SVZ) Ts1Cje和Ts2Cje老鼠也被报道68年,104年,105年]。
已经提出的额外副本Hsa21在DS延迟神经元前体细胞有丝分裂细胞周期,从而影响细胞增殖。因此,放缓不同三染色体的细胞周期的条件已经证明。在Ts65Dn小鼠,细胞周期延长在胚胎阶段在CA3 [67年和在产后早期DG的生活89年]。的表达的两个监管者G2 / M和G1 / S转换,Ccnb1和Skp2减少newbornTs65Dn小脑颗粒细胞前体(82年]。休伊特et al。104年]也观察到特异表达基因的表达在细胞周期控制Ts1Cje老鼠。
受损的分化也有助于DS大脑的神经元数量越小(106年,107年]。Ts1Cje神经祖细胞有能力降低分化成神经元(104年,105年]。
成人海马神经发生已经证明在许多物种,包括啮齿动物(108年- - - - - -111年]。在整个生命周期,细胞增殖发生在SVZ和subgranular区(SGZ)的总干事,一个多能祖细胞池位置。SGZ,新生神经元迁移到颗粒细胞层(GCL)和建立功能连接在齿状分子地区,在那里他们收到穿甲弹路径传入纤维兴奋性突触输入(111年]。越来越多的证据表明,成人海马神经发生与长期势差(LTP)的建立和作用在hippocampal-dependent学习和记忆112年- - - - - -114年]。有趣的是,我们有呈负相关性能之间的莫里斯水迷宫和增殖细胞的数量的DG Ts65Dn老鼠和整倍体同窝出生(图2)。
Ts65Dn小鼠,细胞增殖减少SVZ从出生到成年期(54,114年,115年]。DG,扩散障碍也被报道在新生儿81年,89年,年轻54,116年,中年117年岁],[83年]Ts65Dn老鼠。成人(三)Ts1Cje Ts2Cje老鼠也存在严重的神经发生减少SGZ [118年]。
小脑的神经发生也受三倍体。DS胎儿显示减少神经发生在小脑外颗粒层(EGL)和VZ [61年]。新生儿(P0, P2, P6) Ts65Dn老鼠也显示小脑颗粒细胞的增殖前体在EGL [93年,119年];他们的细胞周期也大大放缓,G1和G2阶段是受影响最严重的119年]。该部Ts65Dn老鼠显示减少颗粒神经元内部颗粒扩散层(94年]。在Ts1Cje老鼠,小脑颗粒细胞的增殖是减少出生但正常在产后3天至7天120年]。小脑的分化也改变Ts65Dn老鼠因为更小比例的细胞获得神经表型(119年]。小脑的神经发生减少Ts65Dn老鼠似乎是由于降低了反应的颗粒细胞前体声波刺猬(嘘)[促有丝分裂的因素93年]。
它可以得出的结论是,神经发生障碍,由于减少神经前体细胞,细胞周期时间和分化,是一个三染色体的条件从产前到成人阶段的标志。这个改变扩散机制之一可能是负责广泛hypocellularity导致突触发生改变,连通性、突触可塑性和认知障碍。
4.2.2。三染色体的基因和神经发生障碍
提出了一系列三染色体的基因在DS扮演一个角色在扩散障碍发现在这种情况下。基因过表达的DS大脑DYRK1A (dual-specificity酪氨酸- (Y)磷酸化调节激酶1 a),果蝇基因的同源基因minibrain [121年]。DYRK1A编码serine-threonine蛋白激酶(122年),重要的转录因子作为基质,因此,似乎涉及多个生物学途径。DYRK1A是至关重要的正常胚胎神经发生(123年,124年]。这种基因在神经祖细胞增殖过程中发挥作用,神经发生,neurodifferentiation,调节神经元的发展,大脑体积和细胞密度在不同脑区(124年- - - - - -127年]。还DYRK1A蛋白调节分子(cAMP反应元件结合蛋白)活动,参与突触可塑性的信号转导途径(126年]。DYRK1A抑制扩散的过度表达,诱导过早分化的神经祖细胞在发展中老鼠大脑皮层,和损害G1 / G0-S相变在鼠海马祖细胞(128年,129年]。最近的研究表明,DYRK1A基因可能是一个潜在的治疗目标在DS因为DYRK1A表达的抑制救出了几个DS相关的表型。Ortiz-Abalia et al。130年]表明正常化Dyrk1A TgDyrk1A小鼠纹状体的表达,通过注射一种腺相关病毒2-mediated Dyrk1A RNA抑制剂(AAVshDyrk1A),拯救汽车改变这些动物。
通过简单地去除Olig1和Olig2基因也在DS的个人。这些基因编码转录因子与神经发生和oligodendrogenesis [131年- - - - - -133年]。Chakrabarti et al。103年)展示了这些基因的含义的抑制性神经元的数量在胚胎发育期间。通过简单地去除Olig1和正常化Olig2表达Ts65Dn老鼠救了生产和中间神经元异常兴奋和抑制性传输之间的平衡(103年]。
应用基因在DS一式三份,在大多数DS小鼠模型,它被认为扮演一个角色在不同的DS表型,如广告病理学的发展。已经提出,应用基因也可能参与改变的神经发生的特征三染色体的条件。Trazzi et al。115年)最近水平的提高应用程序相关的片段上市的超表达负面嘘通路的调节器,Ptch1, Ts65Dn小鼠神经前体细胞和扩散障碍。应用超表达也可能改变新生细胞的分化通路作用于,这是涉及神经胶质的收购表型(134年]。切口是调节在DS和广告患者的皮层和DS成纤维细胞(135年];因此,它可以平衡转向胶质表型而不是神经新生的细胞表型。
4.2.3。治疗目标神经发生
成年神经发生缺陷的含义DS-related认知障碍表明疗法针对救援神经发生可能有价值的治疗在DS个人智力障碍。
氟西汀是一种选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂的抗抑郁药,已被证明增加鼠标DG和SVZ神经发生113年,136年]。慢性氟西汀治疗恢复神经发生在成年老鼠Ts65Dn [116年]。比安奇et al。54]最近表明Ts65Dn老鼠用氟西汀治疗产后生活的头两周期间显示,DG和SVZ获救增殖,分化和生存。此外,这种治疗恢复脑衍生神经营养因子(BDNF)表达,总颗粒细胞数和认知能力在一个上下文恐惧条件反射的任务。
另一种药物,显著增加神经发生在成人正常小鼠的DG是锂,药物治疗双相抑郁的规定(113年]。锂治疗1个月获救的SVZ神经发生饭Ts65Dn老鼠(114年]。
正如上面提到的,嘘通路中发挥着关键作用在颗粒前驱细胞(GPC)扩散。药物针对这个途径救援神经发生改变。治疗Ts65Dn小鼠嘘通路的激活,凹陷1.1,增加了有丝分裂,恢复小脑颗粒细胞前体的数量(93年],获救从SVZ神经祖细胞的细胞增殖和DG115年]。此外,1.1一个注入凹陷新生Ts65Dn老鼠恢复认知在这些老鼠当他们成为成年人137年]。
积极护理程序是最成功的治疗干预措施用于DS的个人。在啮齿动物,环境浓缩与形态,生理,认知的改善。这些变化包括增加皮质重量和厚度,海马神经发生,树突分支长度,树突棘的数量和大小的树突棘(138年- - - - - -140年],促进长期势差[141年,142年),和更高效的学习在不同的任务(143年- - - - - -145年]。
暴露Ts65Dn老鼠环境浓缩7周调制空间记忆sex-dependent的方式(55]。环境浓缩性能的改善Ts65Dn雌性莫里斯水迷宫但降低Ts65Dn雄性老鼠的性能。在随后的研究(42),结果表明,恶化环境浓缩后发现Ts65Dn男性可能是因为压力引起的增加,当动物雄性间进攻被安置在大组。丰富TS雄性大组(8 - 10)产生一个大的性能恶化莫里斯水迷宫和皮质甾酮等离子体水平的增加,影响TS时没有发现老鼠住在标准实验室条件下或富含2 - 3组。
Chakrabarti et al。146年]最近表明,环境丰富2 - 3组Ts65Dn每笼老鼠增加细胞增殖和DG和SVZ神经发生的雄性和雌性老鼠。这提出了细胞反应可能构成认知改进后特别注意项目DS的个人。
自愿的运动是有利于认知正常啮齿动物和改变认知的小鼠模型110年,140年,147年- - - - - -149年]。有人建议,这些有益的影响可能是介导的,至少在某种程度上,通过增强海马神经发生(148年,150年]。我们已经表明,自愿体育锻炼提高了性能莫里斯的TS小鼠水迷宫,但没有恢复neuromorphological表型(神经发生和hypocellularity DG),这表明运动产生的认知改进并不是由neurogenesis-dependent机制(83年]。
4.3。细胞凋亡
细胞凋亡或程序性细胞死亡是生理上参与神经系统发育和衰老。已经提出在DS hypocellularity发现大脑也可能是由于增加的细胞死亡。然而,到目前为止,研究在凋亡过程三染色体的条件导致了矛盾的结果。一些团体报道增加凋亡细胞的数量在DS的大脑60,151年]在Ts65Dn [89年]和Ts1Cje [105年老鼠。此外,凋亡调节蛋白的变化在不同的DS的大脑结构被发现(152年- - - - - -156年]。然而,其他研究未能发现差异或者显示减少凋亡细胞死亡速率在人类和小鼠预断[89年,157年]。我们最近的凋亡Bcl-Xl差别显示对这些蛋白质在成人Ts65Dn老鼠的海马,而不改变其他职业——或者凋亡蛋白皮质和海马体(158年]。此外,我们没有发现任何证据分子或细胞的标记细胞凋亡的变化,表明细胞程序性死亡不可能扮演一个角色在hypocellularity中发现这些老鼠的大脑。
4.4。树突不足生长
改变突触可塑性是一个额外的机制,可能在DS个体构成智力障碍。突触可塑性包括改变突触的数量和功能特点,大多是本地化的树突和树突棘(159年,160年]。
大量研究已经证明了受损的树突形态在三染色体的条件。虽然正常,甚至增加树突分支已经报道在DS胎儿和新生儿161年- - - - - -163年),在DS儿童,神经元的电动机164年)、视觉(163年,165年],顶叶皮层(166年]显示树突不足生长。这些异常持续在整个寿命;在DS成年人,视觉皮层,CA1和CA3的特点是树突较短的长度和树突树的存在与减少分支,逐渐退化161年,165年,167年,168年]。树突棘也显示在大脑DS改变形态。从婴儿期开始,刺少很多和小168年,169年),他们的密度更大程度上减少老DS患者广告(167年,170年]。
小鼠模型也像DS的树突病理学。在成人Ts65Dn老鼠,皮层锥体神经元减少长度和树枝状的树突棘的密度(171年]。脊柱密度也减少了在Ts65Dn DG的颗粒细胞,Ts1Cje Ts2Cje, Ts1Rhr老鼠(21,48,52,172年,173年]。此外,在Ts65Dn、Ts1Cje Ts2Cje老鼠,这些DG刺的特点是几个形态异常,包括增加的大小头和脖子的长度减少(21,52,172年]。Ts1Rhr老鼠也会放大显示脊柱正面,但没有形态的变化被发现脊椎脖子皮层的神经元或总干事174年]。
4.1.1。针对树突和树突棘的疗法
这些异常在树突树分枝,脊柱密度,密度和形态导致减少突触和突触功能妥协DS的个人。几组测试的值不同的治疗策略拯救树突病态。
基于这样的观察:氟西汀喜欢树突发育在正常动物(175年),比安奇et al。54)报道,氟西汀(P3-P15)的早期政府恢复树突成熟和DG神经元的树突分支Ts65Dn老鼠。如前所述,这种药物还救出了神经发生和认知缺陷小鼠模型。
增强树突分枝和脊柱密度已牢固确立的环境浓缩的积极作用138年,139年,176年]。因为环境浓缩已经证明可以改善女性而不是男性的认知Ts65Dn老鼠(55),Dierssen et al。171年)测试实验议定书树突形态的影响。作者发现丰富的环境增加树突长度和在基底树突棘密度树皮层锥体细胞的整倍体动物,但没有影响Ts65Dn老鼠(171年]。因此,增强树突分枝和脊柱密度似乎没有浓缩的机制提高认知Ts65Dn女性。
4.5。突触病理学
减少长度和数量的分支预测的树突棘的密度,三染色体的条件特点是减少数量的突触联系和突触可塑性的改变。Ts65Dn老鼠显示大脑皮层突触密度的减少和CA1票数(67年)和海马DG、CA1和CA3区域在成年期(88年]。然而,突触前剑头的大小和突触结晶的平均长度增加的皮层和海马Ts65Dn和Ts1Cje老鼠52,69年,172年]。
不仅突触的数量和特点,而且不同类型的突触改变的相对分布在三染色体的老鼠,留下兴奋和抑制性突触之间的平衡转向增加了抑制三染色体的大脑。Ts65Dn老鼠少了颞叶皮层兴奋性突触(不对称),DG, CA1和CA3 [88年,177年],glutamatergic Ts65Dn小鼠海马的突触减少[90年]。增加数量的抑制性突触标记(172年DG)已报告的这些老鼠,但是没有对称或不对称突触的变化被发现的筋膜dentata Ts65Dn老鼠(69年]。Ts65Dn和Ts1Cje大脑也显示抑制性突触的再分配,树突的输入轴相对的减少和增加投入在脊椎脖子52,172年]。数量的增加gaba ergic中间神经元的躯体感觉皮质Ts65Dn老鼠已报告(178年),这意味着一个增强抑制性突触。最后,Chakrabarti et al。103年)发现增强抑制性神经元的神经发生的前脑Ts65Dn老鼠,导致增加抑制开车。
总的来说,这些形态和功能障碍妥协突触的生理特性,可能导致认知障碍在DS和三染色体的老鼠。
5。电生理改变在DS和DS的小鼠模型
DS个人礼物小脑电图扫描器异常。脑电图α活动相对保存在年轻患者DS,但老年痴呆患者存在异常的活动(179年]。EEG相干性差异(180年)和改变与事件相关脑电位(erp)也被报道在DS个人181年]。
在DS小鼠模型,改变海马的突触可塑性一直报道。海马长期势差(LTP)被认为是学习的电生理学的衬底。Ts65Dn小鼠显示了LTP海马CA1和DG地区(52,182年- - - - - -186年]。同样,Ts1Cje Ts1Rhr, Dp(16) 1容量/ +,Tc1老鼠显示减少海马LTP (28,30.,31日,48,52]。然而,Dep(17) 1容量/ +老鼠显示增强的LTP (28]。
有人提议改变海马突触可塑性的DS小鼠模型的结果增加了抑制由于兴奋和抑制性神经传递不平衡(172年,186年,187年]。门冬氨酸受体的激活被认为阻碍LTP感应在三染色体的老鼠30.,48,52,186年]。增强海马长期抑郁(有限公司)也报告了Ts65Dn鼠标(183年]。Scott-McKean和哥188年)表明,增加了小脑有限公司由夸张NMDAR-dependent机制,政府可以获救的NMDA受体拮抗剂美金刚胺。
此外,过度抑制海马的Ts65Dn老鼠也被证明是依赖伽马氨基丁酸一个受体(172年),因为伽马氨基丁酸一个拮抗剂减少苦味毒救了LTP theta-burst刺激引起的(TBS)在这些老鼠184年]。此外,Kleschevnikov et al。189年)表明,伽马氨基丁酸一个和GABAB受体介导诱发抑制性突触后电流的组件(万能)明显高于在Ts65Dn老鼠,建议增加突触前释放伽马氨基丁酸。因此,两个伽马氨基丁酸一个和GABAB受体参与突触效率降低发现Ts65Dn DG的老鼠。
内心G-protein-activated整流钾通道2 (Girk2)基因过表达在DS的个人。Girk通道生成一个伽马氨基丁酸Breceptor-dependent缓慢抑制海马神经元的突触后电位(190年]。有人提议增加Girk2基因表达可能产生过度抑制海马神经元和导致LTP失败的三染色体的条件(191年]。
5.1。治疗目标过度抑制
因为过度抑制三染色体的大脑似乎LTP障碍和基础,因此,改变学习和记忆过程,许多研究已经测试了药物,减少GABA-mediated抑制为了营救认知反应的电生理机制。
这是GABA的完善一个受体系统在认知方面扮演着重要的角色。非选择性积极GABA的调节器一个受体影响学习和记忆过程(192年- - - - - -194年),而非选择性负调节器改善认知过程(195年- - - - - -197年]。减少抑制GABA Ts65Dn大脑的管理一个拮抗剂苦味毒(PTX) bilobalide (BB),或pentylenetetrazole (PTZ)恢复了LTP和认知对象识别测试在这些老鼠185年]。埃达et al。198年)证实,慢性PTZ治疗也获救Ts65Dn老鼠表现莫里斯水迷宫。
然而,大众化的GABA一个负调节器不能安全地用于改善认知由于anxiogenic和proconvulsant效应(199年]。在不同伽马氨基丁酸一个受体亚型,伽马氨基丁酸一个α5 subunit-containing受体已知促进认知hippocampal-dependent任务(200年,201年]。此外,选择性GABA一个α5 -变构调节器,也称为逆受体激动剂,有增强认知的影响没有anxiogenic或proconvulsant副作用(202年- - - - - -204年]。功能选择伽马氨基丁酸一个α5反兴奋剂,α5 ia,已被证明营救在TS没有诱导的小鼠学习和记忆赤字anxiogenic和惊厥剂的副作用205年]。
进一步支持的效果减少GABA-mediated过度抑制改善认知三染色体的老鼠来自最近的一份报告,表明环境浓缩的GABA减少释放海马和视觉皮层的Ts65Dn老鼠而拯救空间学习和海马LTP (206年]。
6。改变神经传递和受体
改变一些神经递质和受体的表达和功能的变化,在两个DS个人和小鼠模型的这种情况已经证明。这些障碍可能是负责其他表型中发现三染色体的条件,如缺陷的神经发生、突触传递、认知。多巴胺,氨基乙磺酸,组胺水平已被证明在DS胎儿和成人的大脑改变(97年,98年,207年- - - - - -209年]。主要的神经递质和受体的改变在DS和Ts65Dn小鼠模型在表中做了总结4。
6.1。伽马氨基丁酸
在DS GABA减少胎儿(207年]。然而,正如预测的增强抑制三染色体的大脑,增加抑制性神经元的数量被发现在Ts65Dn老鼠由于通过简单地去除Olig1和Olig2基因的超表达(见上图)103年,178年]。此外,有人建议,增强突触前释放GABA可能负责增加海马抑制性突触后电位(IPSPs)中观察到的这些老鼠189年]。
大量的改变已报告在各种GABA受体亚单位的表达。从胎儿在neurospheres DS, upregulationα2以上的差别,对这些α5和β3 GABA的子单元一个受体已报告(210年]。在Ts65Dn老鼠的海马,减少的数量β2,β3 GABA的子单元一个受体被发现(69年]。老鼠的大脑突触体Ts65Dn显示GABA的减少一个α1受体表达[211年]。GABA的R1亚基的变化B受体也已报道Ts65Dn老鼠(69年]。然而,Kleschevnikov et al。189年)没有发现GABA的含量的变化一个或伽马氨基丁酸B受体亚基通过免疫印迹分析。
伽马氨基丁酸一个活动是调节神经细胞增殖、迁移、分化和集成新生成的神经元(212年- - - - - -214年]。增强GABA一个介导的抑制所示Ts65Dn老鼠,因此,涉及了改变神经元增殖和生存中发现这些老鼠。
6.2。兴奋性信号传送器
增加了抑制三染色体的条件也兴奋性改变引起的疾病传播。虽然类似的谷氨酸水平(215年)在胎儿有无DS,减少水平的天冬氨酸和谷氨酸在一些地区已发现的成年大脑DS (97年,98年,208年]。
正如上面详细的,改变三染色体的小鼠海马LTP表明NMDA受体信号的干扰。在Ts65Dn老鼠,减少GluR1亚基的AMPA受体(69年)和NR2A和NMDA受体NR2B亚单位(216年据报道。然而,其他研究未能发现的变化GluR1 NR2A亚单位在脑匀浆或变化和突触体NR2B亚单位的这些老鼠211年]。
Ts65Dn和Ts1Cje老鼠表现出过敏的运动刺激效应mk - 801,一个NMDA受体通道阻滞剂(217年]。
NMDA受体下游信号传导机制的变化也被报道;Ts65Dn老鼠的海马显示干扰钙/ calmodulin-dependent蛋白激酶2 (CaMKII)、磷脂酰肌醇3-kinase (PIP3K) / Akt,细胞外signal-regulated激酶(ERK),蛋白激酶A (PKA),和蛋白激酶C (PKC),所有这些已经被证明参与突触可塑性(218年]。
门冬氨酸受体的目标之一是蛋白质磷酸酶钙调磷酸酶(可以)。DSCR1基因编码一种蛋白质,这种蛋白质抑制,这基因过表达Ts65Dn大脑(219年]。可以活动的抑制作用增加了平均开放时间开放概率的门冬氨酸受体220年]。美金刚胺,一个偏门冬氨酸受体的激动剂,通常规定治疗AD-dementia,充当浅水拦截器,提出了模仿的行为可以和恢复NMDA受体的功能。科斯塔et al。221年)表明,美金刚胺改善急性管理上下文恐惧条件反射Ts65Dn老鼠。慢性治疗美金刚胺也改善了Ts65Dn老鼠表现莫里斯水迷宫(90年小说中)和对象识别测试和水迷宫摇臂(222年]。美金刚胺略减少大脑的应用水平和规范化Ts65Dn老鼠的海马兴奋性突触水平(90年]。然而,美金刚胺没有救援Ts65Dn形态改变,海马颗粒数量(90年)、基底前脑胆碱能和蓝斑神经元(222年)保持在低位memantine-treated Ts65Dn老鼠。然而,这些老鼠显示增加海马和前额叶皮层BDNF水平。
尽管救援美金刚胺诱导的几个DS-relevant表型Ts65Dn鼠标,最近的一项随机双盲临床试验未能找到任何好处美金刚胺政府52周的认知障碍和痴呆在DS个人超过40岁223年]。
6.3。5 -羟色胺
赤字5 -羟色胺(5 -)已报告在DS胎儿的额叶皮质207年和成人DS的大脑97年,98年,209年]。然而,Ts65Dn小鼠的海马5 -[水平显示不变54),没有改变被发现在血清素激活的神经元的组织学分析这些老鼠的背和内侧中缝核(224年]。5在神经发生的作用,神经元分化,发展树突,轴突髓鞘形成,和突触发生225年]。因此,降低发射机在DS胎儿和成人的大脑可能构成一个数量的改变neuromorphological和认知表型。
的5 -1受体也已涉及神经发生的规定(113年,226年,227年]。减少5的水平1出生时大脑受体在DS已报告(228年),在海马neurospheres新生儿Ts65Dn老鼠的海马(54]。因此,降低5 -1受体的表达可能是有缺陷的神经发生在Ts65Dn发现老鼠(54]。此外,治疗51再摄取抑制剂氟西汀用Ts65Dn老鼠救了这个受体的表达水平,这表明这一效应可能是拯救扩散产生的这种药物,如前所述。
6.4。乙酰胆碱
解剖的基质的学习和关注是septohippocampal胆碱能系统(95年,96年]。许多研究已经证明了这个系统的改变三染色体的条件。赤字的胆碱能系统中发现了DS胎儿(207年)、胆碱乙酰转移酶(聊天)活动是减少与DS(成年人的大脑97年,98年]。
虽然正常数量的胆碱能神经元在年轻Ts65Dn老鼠,基底前脑胆碱能神经元(BFCNs)简并随着年龄的增长在这些老鼠99年- - - - - -102年]。然而,皮层和海马的聊天活动增加10个月大的Ts65Dn老鼠,可能为了弥补减少数量的胆碱能神经元(82年,One hundred.,229年,230年]。
6.5。去甲肾上腺素
去甲肾上腺素(NA)的水平是正常的在DS胎儿207年但在成人DS大脑减少[97年,98年),可能由于神经退化的蓝斑231年,232年]。Ts65Dn老鼠也显示蓝斑神经元的损失从6个月大的时候开始(53]。
Ts65Dn老鼠显示数量不变的β在皮层和海马-adrenoceptors;然而,它们的功能是改变。基础环腺苷酸的生产在TS老鼠的海马受损。此外,刺激的腺苷酸环化酶的反应β-adrenoceptors与异丙肾上腺素和forskolin都严重抑郁症的催化亚基(233年,234年]。DS老化的大脑还显示一个戏剧性的减少基底和刺激营地生产(235年]。
NA已被证明在神经发生中发挥作用,提高神经元增殖或受损的增加或减少NA传播后,分别为(236年]。因此,改变NA传播三染色体的条件也可能在成人海马神经发生的损伤中发挥作用。此外,之间的联系去蓝斑海马神经元的传入和上下文学习已经证明(237年]。这hippocampal-dependent认知过程受损与DS(个人6和Ts65Dn老鼠53]。最近的一项研究Salehi et al。53]表明,通过L-Threo-3管理,提高NA传输4-dihydroxyphenylserine (L-DOPS),合成氨基酸代谢的NA-containing神经元产生NA,或xamoterolß1-adrenergic受体部分激动剂,救出了上下文学习Ts65Dn老鼠。这些作者假设,发现NA可以激活或抑制GABA ergic神经元和GABA能增加钠的释放,会有一个重叠的GABA的机制一个拮抗剂和NA-enhancing药物改善Ts65Dn老鼠的学习。
6.6。神经营养因子
神经营养因子的作用(NT)在神经元生存、分化、迁移和突触可塑性是有据可查的238年- - - - - -240年]。因此,改变他们的表达可能改变神经发育的许多方面。
BDNF的表达一直在观察海马DS胎儿的241年],BDNF的表达减少和酪氨酸激酶受体TrkB一直在观察到DS胎儿的大脑皮层242年]。年轻Ts65Dn老鼠也显示海马的脑源性神经营养因子水平降低(54,243年)和额叶皮质在成人阶段(244年]。因为脑源性神经营养因子的作用,神经元存活和分化213年,215年),它是一种天然的目标数的治疗恢复三染色体的大脑的神经发生。在Ts65Dn老鼠,氟西汀恢复BDNF表达,新生细胞的存活、分化、和颗粒细胞数。
NT-3增加在新生儿和成人Ts65Dn老鼠的海马245年),可能为了弥补神经损失中发现这些老鼠。
神经生长因子(神经生长因子)是海马体和逆行运输中产生的soma BFCNs [239年]。海马的神经生长因子水平降低的年轻Ts65Dn老鼠(50)和神经生长因子的逆行运输到基底前脑在老Ts65Dn受阻,Ts1Cje老鼠(50,One hundred.]。神经生长因子增强了生存、分化、神经元和维护,包括BFCNs [239年]。管理的神经生长因子Ts65Dn老鼠救了改变BFCNs(大小和数目One hundred.]。
睫状神经营养因子肽6,一个活跃的地区(据),调节据通路通过抑制antineurogenic白血病抑制因子的活性,从而提高神经发生(246年]。肽管理局6 Ts65Dn小鼠学习和记忆的减少赤字,增强海马的神经祖细胞池,并增加对突触可塑性突触蛋白的水平至关重要(247年]。
考虑Dyrk1A在神经祖细胞增殖的作用,神经发生,neurodifferentiation,有人建议,针对这种基因分子可以提供疗效DS表型。儿茶素(EGCG),从绿茶中提取抗氧化剂,是一个蛋白激酶的抑制剂DYRK1A [248年]。
EGCG慢性管理从概念到成年获救Dyrk1a转基因老鼠的海马BDNF水平(241年]。伴随这个神经营养因子归一化,这些老鼠大脑容量的增加和改善认知能力。其他研究已经表明,急性EGCG规范化管理Ts65Dn小鼠海马LTP (249年]。然而,EGCG影响广泛的MAPK信号转导途径包括,PI3K / AKT, Wnt和Notch通路(250年),改变在Ts65Dn老鼠135年];因此,其有益效果可以由Dyrk1A抑制机制不同。
最后,福田等。243年]最近表明,长期镇痛管理生成Ts65Dn老鼠阻止年龄相关性下降海马BDNF的表达。这种治疗也提高了性能的这些老鼠摇臂迷宫。它提出了生成的镇痛作用是由去甲和gaba ergic系统(251年];因此,认知加强型效果也可以由改善这些发射机系统的功能。
7所示。神经退化
虽然从早期胚胎阶段神经发育发生改变可能会引起智力障碍,有很多神经退行性机制DS复杂化这个场景。萎缩的结构,包括海马、杏仁核(71年,252年],胼胝体,顶叶,额叶和枕叶皮层(77年,78年),据报道在nondemented成人DS的大脑。此外,神经炎症,氧化应激增加,广告的发展神经病理学是DS(表的特点5)。
7.1。神经炎症
DS和广告的大脑具有活化的小胶质细胞,和促炎细胞因子水平的增加可能会导致神经炎症参与神经退化(253年,254年]。小胶质细胞的激活可能发挥作用在基底前脑胆碱能神经元的损失Ts65Dn老鼠。
二甲胺四环素是一种半合成四环素,抑制神经元死亡和减少炎症活动通过阻断炎症介质(255年]。二甲胺四环素成人慢性管理Ts65Dn老鼠抑制小胶质细胞激活的基底前脑和海马体,防止胆碱能神经元的损失在内侧隔核,减弱海马calbindin-positive神经元的损失,提高工作和参考记忆在这些老鼠102年]。
7.2。神经肽
——血管活性肠肽(VIP)是神经保护,因为它促进释放几个生存因素从神经胶质细胞星形胶质细胞和调节神经肽的释放,包括依赖性活动神经蛋白(ADNP)和依赖性活动神经营养因子(ADNF) [256年]。活性肽片段ADNP和ADNF NAPVSIPQ(午睡),和SALLRSIPA (SAL)已被证明保护神经元免受氧化应激和限制创伤性脑损伤的严重程度,中风,和相关的毒性β肽(257年,258年]。
文化的DS皮质神经元,萨尔治疗或小睡增加神经元生存259年]。Ts65Dn老鼠,产前治疗这两种肽获救的神经发育里程碑(260年),增加ADNP水平降低,规范化水平的NMDA受体亚基NR2A, NR2B,伽马氨基丁酸一个受体亚基β3 (216年]。此外,subchronic治疗与D-NAP D-SAL成人Ts65Dn老鼠救了学习和记忆和ADNP NRD2水平(256年]。
7.3。氧化应激
在DS个人和Ts65Dn老鼠,有一个SOD1的过度表达,基因负责超氧化物歧化酶的形成,一种修改氧自由基的酶过氧化氢。过氧化氢的生产过剩导致生产过剩的高活性氧自由基,破坏细胞膜,包括线粒体膜和恶化脂类,蛋白质,和线粒体DNA。这组的改变叫做氧化应激。在DS证据增加线粒体超氧化物生产个人一再证明(261年,262年]。因此,在这种情况下,一些细胞受到永久的威胁与线粒体氧化应激损伤,从而恶化细胞的生活,促进衰老和死亡。氧化应激的增加发生在前和产后发展。增加氧化应激在胎儿阶段可以修改过程如神经发生、分化、迁移和网络连接,以及生存(261年,263年- - - - - -265年]。
为了减少氧化应激神经退化,几组测试各种抗氧化剂的功效降低Ts65Dn小鼠的表型发生改变。sgs - 111,一个模拟的益智药吡拉西坦,被证明能增加神经元生存和防止细胞内自由基的积累,过氧化损伤和神经退行性变化在正常和DS的发展培养神经元(265年]。然而,sgs - 111 Ts65Dn小鼠慢性管理从概念到成年没有拯救他们的认知变化(266年]。相反,奥巴马政府的另一种抗氧化剂,维生素E, Ts65Dn老鼠在成人阶段(267年)或从概念在他们的一生268年减少氧化应激的标记,提高认知能力,减少在基底前脑胆碱能神经元病理,DG和细胞密度增加。
最近的一份报告(269年]显示叶酸的积极影响与DS儿童发育的年龄。叶酸有抗氧化作用,是参与中枢神经系统的发展。叶酸缺乏会导致神经、精神和认知障碍,和DS可能涉及叶酸缺乏或有缺陷的叶酸使用(270年]。然而,在随机对照试验中,埃利斯et al。271年)没有找到任何功效的抗氧化剂和叶酸的补充在DS儿童认知发展。此外,许多研究抗氧化补充剂的影响在儿童和成人DS没有发现这种治疗认知的任何好处。萨勒曼(272年)进行了11个随机对照试验的系统评价的影响膳食补充剂(维生素或矿物质)与DS受试者的认知功能。这些试验报告与DS个体认知增强的影响。此外,在一个为期两年的随机、双盲、安慰剂对照试验每日口服抗氧化剂补充(α生育酚、抗坏血酸和线粒体代数余子式:α-酸)没有产生任何认知功能的改善或稳定的认知下降成人DS (273年]。
7.4。雌激素
因为雌激素保持基底前脑胆碱能神经元的功能,它已被提出,雌激素可能是有用的管理减少这些神经元的损失在广告和DS个人(274年]。
雌激素在女性Ts65Dn小鼠慢性管理增强认知,增加胆碱能神经元的规模和数量,增加神经生长因子的水平在内侧隔275年),海马胆碱能终端数量恢复,恢复树突Map2标志的水平(276年]。
7.5。广告神经病理学
一式三份的基因之一三染色体的条件应用。在DS个体,这种基因表达的增加会导致产量的增加β淀粉样蛋白,这被认为是负责的淀粉样斑块病理和变性BFCNs发现在100%的DS个人超过40岁。Ts65Dn老鼠也显示与年龄相关的海拔在APP蛋白的水平277年)和β淀粉样肽(278年在大脑皮层和海马。在这些老鼠,过度的应用也被卷入的胆碱能和去甲神经元变性提供强有力的调节输入海马体(279年]。因此,这与年龄相关的去和胆碱能传入神经阻滞可能损害海马功能。
测试的效果β淀粉样蛋白减少Ts65Dn小鼠表型改变,Netzer et al。278年)管理γ分泌酶抑制剂榫眼(N - [N - (3 5-Difluorophenacetyl) -L-alanyl] -S-phenylglycine叔丁基酯)。这种治疗减少了β淀粉样蛋白水平和拯救这些小鼠空间学习。因为β淀粉样蛋白是一种调节器glutamatergic系统,作者提出,榫眼的认知增强效应可能是由一个改进和/或兴奋性突触传递的监管。
胆碱能系统的角色认知和该系统的退化在广告和DS的个体,它已经被提出,药理增强该系统可以帮助减少认知这些条件恶化。多奈哌齐是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂,广泛用于增强胆碱能传递治疗AD痴呆。然而,慢性多奈哌齐管理局并没有改善Ts65Dn小鼠的学习和记忆(198年]。同样,多奈哌齐政府年轻人DS患者产生了模棱两可的结果(280年- - - - - -283年]。
吡拉西坦是一种药物显示认知加强型影响患者的认知障碍和痴呆(284年),在一些动物模型。虽然这些效应的机制是未知的,它提出了吡拉西坦可能增强胆碱能和调制glutamatergic传输(284年]。然而,吡拉西坦治疗没有改善认知障碍儿童与DS (285年)或Ts65Dn鼠标(286年]。
8。结束语
第一个部分三染色体的模型,Ts65Dn和Ts1Cje模型,证明了DS表型可以捕捉老鼠。最近,基因敲除和转基因小鼠单个基因和新动物三染色体的不同地区的orthologues Hsa21地区帮助识别dosage-sensitive DS表型的基因。虽然有些一式三份的基因可能单独发挥作用,看来DS表型源自Hsa21组基因的复杂影响。
在过去的20年里,这些动物模型的描述的DS,特别是Ts65Dn老鼠,一直非常有用的理解智力障碍的神经生物学基础。提出了几种机制构成这个改变认知,包括受损神经发生导致hypocellularity皮质,海马、小脑,树突形态改变,改变突触,增加抑制和神经退化。致病机制的新知识在DS个人应用于新几种药物的开发。几种药物已被证明救援神经发生,hypocellularity,电生理学的赤字,和认知改变Ts65Dn鼠标。这些研究在DS个人发展临床试验提供了依据和维持这些药物的希望会有用在DS个人拯救智力障碍。
确认
这项工作是支持的杰罗姆·勒基金会和西班牙的创新和科学(bfu2008 - 04397和bfu2011 - 24755)。