突触可塑性与学习在结节性硬化症动物模型复杂

文摘

结节性硬化症(TSC)是由突变引起的Tsc1或Tsc2基因。因为这些基因的负调控哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)激酶参与蛋白质翻译,这些基因的突变导致抑制mTOR的活动。这个条件包括肿瘤的临床表现,认知能力下降,癫痫发作和分子的理解mTOR信号通路,不仅参与细胞生长,而且在神经功能,激发了许多研究对学习行为以及突触可塑性的关键分子机制的信息储存在大脑中。两个有趣的动物模型已建立,和获得的数据将讨论这些动物。重点将放在这些模型之间的差异,这可能是部分原因在于不同的背景压力,但也可能表明病理生理变化在不同的突变。

1。介绍

结节性硬化症(TSC)是一种遗传性疾病引起的杂合的种系突变的Tsc1或Tsc2基因表现在早期的童年。这种疾病的病理特征是错构瘤(良性肿瘤)的发展中出现许多器官包括中枢神经系统(1,2]。在大脑中,结节的TSC病变通常包括,室结节,巨细胞星形细胞瘤(3,4]。因此,常见的症状与脑损伤是癫痫发作,精神发育迟滞、多种神经心理障碍,甚至自闭症(5- - - - - -9]。因此,这种情况造成的重大神经发病率激发了一些团体全球研究底层pathomechanisms旨在提高我们的功能的理解这两个基因产物,名叫hamartin (Tsc1)和马铃薯球蛋白(Tsc2)。这些蛋白质一致行动作为一个鸟嘌呤核苷triphosphate-activating蛋白(GAP)向小G蛋白Rheb,它是哺乳动物雷帕霉素靶的关键调节器(mTOR)信号10,11]。因为hamartin和马铃薯球蛋白负调控mTOR活动,进而磷酸化,从而激活重要翻译等因素p70 S6激酶1 (S6K1)和真核生物启动因子4 e结合蛋白(eIF4E-BP) TSC-mTOR信号通路的重要作用已经提出了肿瘤发生,和两个最初被认为是肿瘤抑制基因12]。然而,增加提供了证据,这个途径也要参与神经元功能包括突触可塑性(13- - - - - -16]。

发现在1970年代初以来17),大量的证据一直出现支持记忆形成突触可塑性的关键作用在分子水平上(18,19]。一般来说,突触可塑性是一个活动依赖性突触强度的变化,似乎是双向的。突触强度的上升或长期势差现象(LTP)通常由高频刺激诱导(> 50 Hz)范式能够激活突触后NMDA受体(19]。相比之下,长期抑郁(有限公司)可能是刺激范式的结果在较低的频率(1 - 3赫兹;(20.])或涉及metabotropic谷氨酸受体的激活(mGluRs;(21- - - - - -25])。

2。突触可塑性在TSC动物模型

有几种动物模型的TSC和已经被用于研究突触可塑性在体外。一个独特的动物模型是艾克老鼠,自发的种系突变Tsc2基因和肾癌(最初被描述为一个模型37]。只有轻微的脑病理观察老鼠,虽然年龄的动物,会变得更加明显在addition-epileptic癫痫是不检测(26,38- - - - - -40),(表1)。然而,“第二次打击”侮辱辐照等是有效的在这个模型在降低癫痫发作阈值和生产形态脑损伤(41]。特别是,其中包括cytomegalic皮层神经元和巨型astrocyte-like细胞,但也在其他海马等脑区。关于学习障碍,可想而知,认知功能障碍可能与大脑皮层和海马病变。因此,它应该提到辐照的海马老鼠表现出多个结节hamartoma-like与嗜酸性大细胞病变。由于这些细胞为神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)免疫反应性的,而且对MAP2巢蛋白,他们似乎分享不成熟的神经元和神经胶质/病患特性[41]。这些细胞的出现在成人的大脑辐射以及年龄大鼠(40,41]可能反映了在corticogenesis异常细胞迁移和分化的过程。突触可塑性,不幸的是,没有在这些动物进行测试。第一次尝试评估突触功能在TSC模型是在年轻幼稚大鼠(27]。值得注意的是,尽管没有一个明确的神经病理学和癫痫,海马的突触可塑性在年轻天真的受损大鼠(27]。在这个早期的报告,而生理theta-burst刺激范式(10的火车5刺激在100赫兹,200 ms)应用于谢弗collateral-CA1突触,是足以引起健壮的LTP控制动物。然而在突变的老鼠,这种模式不再是能够产生显著的LTP这些突触。重要的是,当一个GABA也获得了同样的结果_一个受体阻滞剂是出现在洗澡的解决方案,表明艾克的LTP赤字是由于大鼠模型Tsc2缺乏在CA1锥体神经元而不是gaba ergic中间神经元。此外,长期抑郁引起两种不同低频刺激协议(900刺激1赫兹,刺激在1赫兹)也显著减少组织。这些调查结果表明,精神发育迟滞TSC和认知下降可能是由于突触可塑性而不是受损造成大脑损伤或癫痫发作。

然而,假设认知在TSC故障可能是由于活动依赖性突触可塑性的改变,特别是在海马突触,似乎是合理的,但仍有争议。的基因产物Tsc1/2一致行动为了表达下调mTOR函数(10,11),因此TSC通常是与酶抑制这一重要活动的监管导致增加蛋白质翻译(42,43]。就在最近,斯托伊卡等。44)表明,mTOR确实是正常的突触可塑性和长期记忆所必需的。他们创造了杂合的老鼠,它本身并没有显示改变LTP和记忆赤字表型。然而,当海马切片从这些动物是用低浓度的雷帕霉素预处理为了抑制mTOR的剩余活动,LTP是显著降低(44]。此外,体内的低剂量的雷帕霉素小鼠受损的上下文长期的恐惧记忆。重要的是,雷帕霉素的低浓度阈下影响LTP或长期记忆在野生型小鼠,表明定期mTOR hippocampus-dependent形式的长期记忆活动是有帮助的。

在径向神经胶质神经病理级别,mTOR去抑制导致大脑皮层和海马dyslamination海马异位和发育异常的神经元45]。这是一个非常有趣的动物模型因为-与联邦内部的杂合的人类状态细胞Tsc2删除和径向神经胶质此外缺乏第二份Tsc2基因。不幸的是,这种动物模型尚未电生理测试。尽管如此,这是一个有趣的质疑Tsc2删除,从而抑制mTOR影响学习和记忆功能。特别是,它已经表明,mTOR-dependent蛋白质合成的后期阶段需要LTP (46]。评估TSC-associated mTOR的角色去抑制这种形式的LTP,杂合的老鼠用于记录长期势差在CA1领域持续几个小时29日]。使用体外脑片,重复训练所需的强直刺激通常引起这样一个阶段后期LTP (47,48]。然而,单一的强直刺激(100刺激在100 Hz),未能在野生型小鼠诱导阶段后期LTP预期,引发了异常高水平的增强作用mice-up tetanization(后四个小时29日]。对比研究von der Brelie et al。27),早期LTP(即。,60minutes of followup) was not different between both genotypes. Unfortunately, different stimulation paradigms (theta-burst versus tetanization) and different animal models (Eker rat versusTsc2基因敲除小鼠)阻碍的结论性的比较研究。然而他们认为,持续抑制mTOR的活动,从而增加蛋白质合成在海马神经元显著增强阶段后期LTP的倾向,虽然早期阶段LTP,取决于转译后的修改,如通过Ca AMPA受体磷酸化^{2 +}/ calmodulin-dependent激酶二世和蛋白激酶(49,50),而不是蛋白质合成受损TSC2动物模型。

关于Tsc1基因突变,一个有趣的动物模型条件性基因敲除小鼠,Tsc1是专门灭活基因在神经胶质51,52]。因此,基因产物hamartin缺席在老鼠大脑神经胶质和增加星形胶质细胞增殖异常神经组织,以及频繁和严重的癫痫发作(51]。成人的详细的病理检查老鼠发现,大脑皮层和海马星形胶质细胞表达波形蛋白和脂质结合蛋白(BLBP) [52),标记蛋白质为径向神经胶质和不成熟的星形胶质细胞53,54]。这个改变是观察整个海马包括所有角Ammonis子字段以及齿状回。因此,作者认为Tsc1在胶质细胞失活可能损害海马成熟(52]。有趣的是,Tsc1消融在神经元通过工程老鼠有一个特定的Tsc1删除在synapsin-expressing神经元(老鼠)[55)主要显示异位扩大和/或发育不良的皮层和海马神经元。曾庆红et al。(34)评估突触可塑性动物一次又一次,在谢弗collateral-CA1 LTP突触进行了测试。尽管有相当强的感应协议组成的四列火车的强直刺激(100刺激在100 Hz), 30分钟后的增强作用在突变小鼠是微不足道的。然而,作者还发现谷氨酸含量明显升高突变体,并且重要的是,LTP可能获救的低浓度NMDA受体拮抗剂。作者得出的结论是,过多的谷氨酸释放引起海马的会和突触可塑性受损。因为mTOR的功能角色活动可能相当不同的关于神经胶质和神经元,似乎很难协调中获得的结果条件性基因敲除小鼠与动物神经Tsc2突变。

总之,一个统一的画面在各种动物模型的电诱导突触可塑性TSC可能不是来自可用的研究。一方面,这是由于不同的刺激模式,可能会唤起不同的LTP机制。另外,研究之间的差异也可能归因于前所未知的下游的影响Tsc1/2基因失活。例如,最近的一份报告中使用一个占主导地位的消极Tsc2突变(ΔRG鼠标模型)观察到细胞外的高架活动signal-regulated激酶(ERK) [31日]。然而,ERK通路尚未解决在上面讨论的调查27,29日,34]。

发现了一种不同形式的长期萧条的CA1地层radiatum取决于激活组我metabotropic谷氨酸受体(mGluR-LTD;(21- - - - - -25])。大量的证据表明,mGluR-LTD是由蛋白质translation-dependent AMPA受体的内吞作用[23- - - - - -25,56,57),包括mTOR通路(58,59)以及ERK (60]。这种想法激发了三个近期调查mGluR-LTD: (i)Tsc1删除CA1神经细胞(35),(ii)老鼠(30.),(iii)ΔRG TSC2的小鼠模型31日]。在第一篇论文中,立体定向注射的病毒载体编码Cre recombinase-EGFP构造synapsin启动子的控制下的CA1区老鼠(61年]提供了一个非常优雅的方法来删除Tsc1基因特别是在CA1锥体神经元(35]。药理组激活我mGluRs使用特定的受体激动剂(RS) 3, 5-dihydroxyphenylglycine (DHPG, 100μ米,5分钟)立即引起以及长期抑郁(即。,mGluR-LTD) of excitatory postsynaptic currents (EPSCs) in CA1 neurons. Both types of depression were also achieved by an electrical stimulation paradigm consisting of 900 pairs of stimuli at 1 Hz (paired-pulse low-frequency stimulation, PP-LFS) in the presence of an NMDA receptor antagonist which has also been referred to as an mGluR-dependent LTD induction protocol [24]。相比之下,神经元突触传递到被感染了病毒的构造,从而缺乏Tsc1DHPG或PP-LFS后基因立即被压抑,但有限的感应是预防。这些调查结果毫不含糊地表明,完好无损Tsc1功能需要mGluR-LTD在CA1区。然而,这些发现并不解释如何去抑制mTOR的活动,从而提高蛋白质合成可能妥协mGluR-LTD最初被认为是在组织更加明显的损失Tsc1/2(62年]。

严重降低mGluR-LTD也发现老鼠(30.]。在本文中,作者测试标准感应协议,也就是说,短暂DHPG的应用和PP-LFS,从而证实了杂合的删除Tsc2基因mGluR-LTD受损。此外,蛋白质合成抑制放线菌酮模仿减少,没有效果老鼠。另一方面,恢复了mGluR-LTD与雷帕霉素预处理,表明损伤是由于过度mTOR活动(30.]。最近再次确认第三篇论文mGluR-LTD损失占主导地位的消极Tsc2突变小鼠(ΔRG老鼠)和发现一个高架活动的细胞外signal-regulated激酶(ERK)在这些动物31日]。ΔRG转基因老鼠表达一个占主导地位的消极Tsc2基因产物的结合和新兵hamartin,但禁用TSC1/2蛋白质复合体的Rheb-directed差距活动(63年,64年]。令人惊讶的是,磷酸化S6K1和eIF4E-BP未表明mTOR信号通路是完好无损。然而,核糖体蛋白S6被检测磷酸化的丝氨酸残基特定ERK1/2激活。因此,Tsc2失活mGluR-LTDΔRG突变造成了障碍,由于ERK1/2 overactivation,但不是mTOR的31日]。作者还测试了转基因的老鼠Tsc1或Tsc2基因专门删除αca^{2 +}/ calmodulin-kinase II-expressing神经元。符合上述其他两个模型(Tsc1使用病毒转染删除CA1神经,ΔRG鼠标模型),这些菌株再次显示相同的表型,DHPG-induced有限公司受损。因此,从可用的文学mGluR-dependent有限公司在CA1区,可以得出的结论是,基因消融的Tsc1或Tsc2始终与这种形式的突触可塑性的损失。

3所示。学习和记忆的TSC动物模型

TSC患者的认知能力下降的表现从中度到重度的,甚至是自闭行为曾被观察到(5- - - - - -9]。解决这个问题通过实验,许多不同的行为测试电池在啮齿动物被用来评估不同的脑功能描述目前TSC动物模型的表型。第一次尝试研究学习行为和记忆在TSC再次用艾克老鼠(26]。尽管作者努力获得一个记忆缺陷表型在年轻艾克老鼠几乎没有大脑错构瘤(26,38- - - - - -40),唯一的显著差异被发现在一个延迟matching-to-place任务评估episodic-like内存(65年]。首先,作者对这一特定类型的记忆任务进行了水迷宫,隐藏平台的四个试验在同一实验期间保持不变,但在天连续随机重新定位。在控制条件,trial-to-trial间隔15秒选择导致学习行为之间无显著差异老鼠和控制动物。相反,当第一个第二个试验的间隔很长时间(也就是两个小时。,延迟matching-to-place任务),老鼠出人意料地显示明显更好的性能比控制同窝出生在径向迷宫证实具有相似范例使用随机引诱计划。所有其他行为测试评估勘探和焦虑(光/黑盒)以及学习和记忆(巴甫洛夫的条件性味觉厌恶测试,莫里斯水迷宫隐藏任务包括逆转学习平台,和探针试验)没有发现任何行为的约束大鼠(26]。

最近,同一组发表了艾克鼠模型行为的复审phenotype-now比较天真的动物和一个癫痫条件后红藻氨酸(系统管理28]。再一次,他们没有观察到显著不同的性能的学习能力(恐惧条件反射,灭绝,莫里斯和水迷宫)。因此,他们能够重现以前的报告,但有些意想不到的发现是,海人acid-injected老鼠也变成了像控制在这些学习任务。相比之下,饲养在开放领域,新奇物体的识别,和社会探索实际上是在天真的显著降低老鼠,在癫痫的人更是如此。作者得出结论,两者兼而有之Tsc2haploinsufficiency社会互动和癫痫发作可能会妥协,此外,在某种程度上以一种添加剂的方式。尽管这些试验中得到的定量差异有时似乎不那么令人印象深刻,这是一个潜在的疾病的临床管理中的重要问题。

老鼠携带的杂合的失活Tsc2基因(老鼠)已经提到的部分2。在同一篇论文中介绍了以上(29日),作者也看着hippocampus-dependent学习行为。首先,动物被允许学习的位置一个隐藏的平台在莫里斯水迷宫,然后平台被(探针试验),和两个措施是用来评估是否动物学会了目标位置。两象限的时间之前平台的位置和目标过境点的数量和性能分析老鼠被发现明显不如观察控制。第二行为测试(eight-arm径向迷宫)透露,更多across-phase错误已经犯下的变异老鼠。在最后测试中,上下文中的老鼠训练恐惧条件反射使用一个厌恶刺激。24小时后,动物被转移回培训背景或小说背景,和冻结反应测定。通过这种模式,老鼠可怜的上下文特征,即冻结在小说中背景不是训练不同于冻结的背景(29日]。

占主导地位的消极Tsc2转基因小鼠突变已被详细描述部分2(31日]。在两项研究[32,33),这些老鼠一直在研究各种行为任务评估焦虑性行为以及学习任务。焦虑性行为在高架+迷宫测试(32]。这是一个十字迷宫和两个张开双臂,两臂墙壁两边。安装1米地上,张开双臂的时间测量。一般来说,增加了焦虑与更少的时间花在这些张开双臂。的确,主要负Tsc2突变体表现出焦虑在这个测试。在开放的领域,Tsc2突变小鼠显示出减少的趋势探索内部部门也可能归因于增加焦虑。Hippocampus-dependent隐藏平台的任务学习评估的莫里斯水迷宫和上下文歧视恐惧条件反射后只有轻微的影响。然而,最近,另一组(33未能复制这些结果,实际上观察到正常莫里斯水迷宫行为以及正常上下文的恐惧。然而,社会互动在这些小鼠受损。这是一个临床上重要的问题可能与孤独症行为中观察到TSC患者(5]。总之,占主导地位的消极Tsc2突变小鼠显示明显少学习赤字而受损老鼠(29日]。

认知能力也会受到影响Tsc1突变,和两个不同的模型评估迄今为止。在老鼠(36),没有偏爱莫里斯水迷宫中的目标象限探测器试验发现,与上下文相关的冻结后恐惧条件反射是野生型的同胞相比大大减少。因为测试依赖于完整的海马功能,本研究表明一个明确的赤字hippocampus-dependent学习。此外,重要的是要注意,这些发现了尽管没有癫痫和脑损伤类似的观察(艾克)大鼠(26,28]。这些发现在老鼠在很大程度上证实了条件性基因敲除小鼠(34]。使用这个模型,LTP被发现受损上面讨论(34],莫里斯和性能在水迷宫以及上下文恐惧条件反射也受到影响。因此,与Tsc2小鼠模型(29日,32,33),Tsc1与受损的性能相关的突变是一贯hippocampus-dependent学习模式(34,36]。社会行为一直在评估老鼠(36),社会互动以及巢建筑行为显著降低这些动物表示严重的社会赤字。虽然学习障碍已经发现不同Tsc1和Tsc2突变,社会行为一直受损的两项研究中采用两种不同的TSC模型(33,36]。

4所示。结论和未来的角度

结节性硬化症(TSC)是一个浮夸的疾病与癫痫发作和精神发育迟滞,有时甚至导致自闭症(1- - - - - -9]。这些患者的认知能力下降可能与皮质肿瘤和/或癫痫状态。尽管后者尚未测试实验,都有大量的临床和实验证据表明,海马癫痫是认知功能障碍的主要原因66年- - - - - -69年]。另外,没有突触超微结构的研究形态TSC动物模型海马。因此,可以推测是否改变突触发生导致赤字hippocampus-dependent LTP和/或学习行为。至少在Tsc1^GFAP小鼠,观察到神经胶质谷氨酸运输受损是由于减少GLT-1 GLAST蛋白的表达(70年]。然而,认为认知缺陷可能出现独立于错构瘤和癫痫放电是一个有吸引力的,但可测试的假设。支持这一假设至少是来自动物模型,可用数据缺乏癫痫发作和脑损伤呈现赤字在突触可塑性和/或学习能力26- - - - - -28,36]。这个想法的二线的证据是现在新兴:最近一系列论文试图解开mTOR在长期记忆的作用。这些研究没有重点TSC病理生理学、但显示,(我)抑制mTOR活动阻止长期突触可塑性和hippocampus-dependent内存(44),(2)明显高于mTOR激活中检测出memory-unimpaired岁老鼠而不是记忆缺陷的(71年),(3)mTOR所需在突变小鼠表达autophosphorylation-deficient长期记忆αca^{2 +}/ calmodulin-kinase II [72年]。重要的是,后者研究还采用电子显微镜和确认行为长期记忆的形成是伴随着增加突触发生(72年]。因此,抑制mTOR激活突触可塑性似乎是足够的,突触的形成和记忆的巩固。当然,在hamartomatous病变以及癫痫超兴奋性突触发生中断不能排除作为理由来解释认知能力下降。相反,这些条件将有一个额外的高影响脑功能,并进一步数据被要求评估他们的相对贡献。

人们普遍认为在分子水平上理解TSC的病理生理学将有助于提高该病的临床管理。然而,尽管各种动物模型是可用的和已经使用在许多研究中,至少偶尔存在相当大的差异有关突触体内生理和行为。因此,解开的潜在pathomechanismsTsc1或Tsc2突变(例如,对细胞或地区差异)将被要求允许更多的预测认知障碍之间的相关性在不同的行为模式和致病基因型。

引用

1. p . b . Crino k·l·内桑森和e . p . Henske”医学进步:结节性硬化症复杂。”《新英格兰医学杂志》上,卷355,不。13日,1345 - 1356年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. p . Curatolo r . Bombardieri, s . Jozwiak“结节性硬化症”,《柳叶刀》,卷372,不。9639年,第668 - 657页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. p . r . Huttenlocher和r . l . Wollmann”细胞神经病理学的结节性硬化症”,纽约科学院上卷,615年,第148 - 140页,1991年。视图:谷歌学术搜索
4. m . Mizuguchi和美国高岛”,结节性硬化症的神经病理学”,大脑和发展,23卷,不。7,508 - 515年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. p·f·博尔顿,r . j .公园,j·n·希金斯p·d·格里菲斯和a .泡菜”Neuro-epileptic结节硬化自闭症谱系障碍的因素复杂,“大脑,卷125,不。6,1247 - 1255年,2002页。视图:谷歌学术搜索
6. c . Joinson f·j·奥卡拉汉,j·p·奥斯本c·马丁·t·哈里斯和p·f·博尔顿,“学习障碍和癫痫流行病学的结节性硬化症患者样本复杂,“心理医学,33卷,不。2、335 - 344年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. p·普莱瑟和p . j . de Vries结节性硬化症复杂的行为和认知方面,“儿童神经病学杂志》,19卷,不。9日,第674 - 666页,2004年。视图:谷歌学术搜索
8. p . de Vries a·汉弗莱·d·麦卡特尼et al .,“共识临床指南评估结节性硬化症的认知和行为问题”欧洲的儿童和青少年精神病学,14卷,不。4、183 - 190年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. e . b . Winterkorn m . b . Pulsifer和e·a·蒂埃尔“认知结节性硬化症患者预后复杂,”神经学,卷68,不。1,第64 - 62页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. b·d·曼宁和l·c·坎特TSC Rheb弥补了差距,TOR。”生化科学趋势,28卷,不。11日,第576 - 573页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. a . r . t, b·d·曼宁,p . p . Roux l·c·坎特和j . Blenis“结节性硬化症复杂的基因产物,马铃薯球蛋白和hamartin,控制mTOR信号作为GTPase-activating向Rheb蛋白质复合体,”当代生物学,13卷,不。15日,第1268 - 1259页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. j . Jozwiak”Hamartin和马铃薯球蛋白:肿瘤抑制一起工作,”国际癌症杂志》上,卷118,不。1、1 - 5,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. s . f . Tavazoie诉a·阿尔瓦雷斯d . a . Ridenour d . j . Kwiatkowski和b·l·萨巴蒂”的监管由肿瘤抑制神经元的形态和功能Tsc1和Tsc2”,自然神经科学,8卷,不。12日,第1734 - 1727页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. j . Jaworski律师事务所和m .盛”mTOR的增长作用在神经系统发育和可塑性,”分子神经生物学,34卷,不。3、205 - 219年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. p . j . de Vries c·j·豪,“结节性硬化症复杂的蛋白质——GRIPP认知和神经发育,”分子医学的趋势,13卷,不。8,319 - 326年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. j·d·里希特和e·克兰”,使得突触可塑性和记忆:转化机制的规定,“基因和发展,23卷,不。1、1 - 11,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. t . v . p .幸福和t . Lomo、“突触的长期电位化的齿状区域麻醉兔穿甲弹路径的刺激后,“生理学杂志,卷232,不。2、331 - 356年,1973页。视图:谷歌学术搜索
18. t . v . p .幸福和g . l . Collingridge”记忆的突触模型:在海马体中,长期电位化”自然,卷361,不。6407年,27,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. e·r·坎德尔,”记忆储存的分子生物学:基因和突触之间的对话,“科学,卷294,不。5544年,第1038 - 1030页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. g . l . Collingridge s Peineau j·g .霍德兰y . t .王,“长期抑郁在中枢神经系统,神经系统科学自然评论,11卷,不。7,459 - 473年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. m·j·帕尔默,a·j·欧文·g·r·d·e·简,西布鲁克和g . l . Collingridge”这个组织我mGlu受体激动剂DHPG诱发小说形式的有限公司在海马的CA1区,“神经药理学,36卷,不。11 - 12,1517 - 1532年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. s·h·r·Oliet r . c . Malenka, r . a . Nicoll”两种截然不同的形式的长期萧条并存CA1海马锥体细胞,”神经元,18卷,不。6,969 - 982年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. k·m·胡贝尔m . s .凯塞,m·f·贝尔”角色迅速在海马树突蛋白质合成mGluR——依赖长期抑郁,“科学,卷288,不。5469年,第1256 - 1254页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. k·m·胡贝尔j·c·罗德,m·f·贝尔”的化学感应受体——和蛋白质synthesis-dependent长期抑郁在海马CA1区”神经生理学杂志,卷86,不。1,第325 - 321页,2001。视图:谷歌学术搜索
25. e·m·斯奈德b . d . Philpot k·m·胡贝尔x, j·r·法伦和m . f .熊”的内化ionotropic mGluR激活谷氨酸受体在回应,“自然神经科学,4卷,不。11日,第1085 - 1079页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. r . Waltereit h . Welzl j . Dichgans惠普Lipp, w·j·施密特和m .韦勒”增强episodic-like记忆和结节性硬化症的火种在大鼠癫痫模型,”神经化学杂志,卷96,不。2、407 - 413年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. c . von der Brelie r . Waltereit l . Zhang h·贝克和t . Kirschstein”受损的突触可塑性在结节性硬化症的鼠模型,”欧洲神经科学杂志》上,23卷,不。3、686 - 692年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. r . Waltereit b .日本鬼子,m .施耐德,p . j . de Vries癫痫和馆长和d。Tsc2haploinsufficiency导致老鼠,出自闭症社会赤字行为”行为遗传学第41卷。。3、364 - 372年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. d . Ehninger汉,c . Shilyansky et al .,”学习赤字的逆转Tsc2^{+ / -}结节性硬化症小鼠模型”,自然医学,14卷,不。8,843 - 848年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. Osterweil e·k·b·d·奥尔巴赫,m·f·贝尔”突变导致自闭症症候群的定义一个轴突触病理生理学,”自然,卷480,不。7375年,第68 - 63页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. 即Chevere-Torres h . Kaphzan a Bhattacharya et al .,“Metabotropic谷氨酸receptor-dependent长期抑郁受损是由于高架ERK信号结节性硬化症ΔRG小鼠模型的复杂,“疾病的神经生物学,45卷,不。3、1101 - 1110年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. d . Ehninger和a·j·席尔瓦,”水平的焦虑性行为增加Tsc2结节性硬化症占主导地位的消极的转基因小鼠模型”,行为遗传学第41卷。。3、357 - 363年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. Chevere-Torres, j . m . Maki e . Santini和e·克兰”的社交和运动学习技能受损结节性硬化症复杂模型小鼠表达显性/马铃薯球蛋白的否定形式,“疾病的神经生物学,45卷,不。1,第164 - 156页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. l . h .曾y欧阳,诉将军et al .,“异常谷氨酸稳态和受损的突触可塑性和学习结节性硬化症小鼠模型的复杂,“疾病的神经生物学,28卷,不。2、184 - 196年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. h . s . Bateup k . t . Takasaki j·l·Saulnier c . l . Denefrio和b·l·萨巴蒂”的损失Tsc1体内损害海马mGluR-LTD并提高兴奋性突触的功能,“神经科学杂志》上没有,卷。31日。24日,第8869 - 8862页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. s . m . i Goorden g . m . van Woerden l . van der Weerd j·p·钱德尔,和y Elgersma认知缺陷Tsc1^{+ / -}老鼠没有脑损伤和癫痫,”神经病学年鉴,卷62,不。6,648 - 655年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. r·艾克j . Mossige j . Vincents Johannessen, h . aar,“遗传性肾腺瘤和腺癌的老鼠,”组织病理学诊断,4卷,不。1,第110 - 99页,1981。视图:谷歌学术搜索
38. r·s·杨,c, d . Katsetos和a . Klein-Szanto”室星形错构瘤的艾克结节性硬化症的鼠模型,”美国病理学杂志》,卷151,不。5,1477 - 1486年,1997页。视图:谷歌学术搜索
39. m . Mizuguchi高岛,h .我去地狱谷野生猴园,y(靠,Mitani h、o .日野,”艾克小说脑损伤鼠模型,结节性硬化症:皮质块茎和未分化节神经节细胞,”神经病理学和实验神经学杂志》上卷,59号3、188 - 196年,2000页。视图:谷歌学术搜索
40. d . k .高桥m . t . Dinday n·m·巴巴罗和s . c . Baraban”异常皮质细胞和星形细胞瘤结节性硬化症的艾克鼠模型复杂,“Epilepsia,45卷,不。12日,第1530 - 1525页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. h . j .文策尔l . s . Patel c·a·罗宾斯,艾米,r·s·杨和p . a . Schwartzkroin“脑损伤的形态学艾克结节性硬化症的鼠模型,”Acta Neuropathologica,卷108,不。2、97 - 108年,2004页。视图:谷歌学术搜索
42. h·j·a . Chan, p·s·罗伯茨et al .,“结节性硬化症室巨细胞星形细胞瘤的发病机理:biallelic失活Tsc1或Tsc2导致mTOR激活。”神经病理学和实验神经学杂志》上,卷63,不。12日,第1242 - 1236页,2004年。视图:谷歌学术搜索
43. p . b . Crino”,在结节性硬化症块茎形成的分子发病机制复杂,“儿童神经病学杂志》,19卷,不。9日,第725 - 716页,2004年。视图:谷歌学术搜索
44. l .斯托伊卡p . j .朱、黄w . h .周s . c . Kozma和m .柯斯塔-马提欧利,“选择性遗传抑制哺乳动物雷帕霉素靶复杂我(mTORC1)块长期突触可塑性和内存存储,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷108,不。9日,第3796 - 3791页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. s w, j·麦肯纳三世,Mietzsch, r . m . Reith h·c·j·吴和m . j . Gambello”的损失Tsc2在径向神经胶质结节性硬化症的大脑病理模型复杂的老鼠,”人类分子遗传学,18卷,不。7,1252 - 1265年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. s . j .唐·g·里斯,h·康,A·c·Gingras n . Sonenberg和e·m·舒曼”rapamycin-sensitive信号通路导致长期在海马突触可塑性,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷99,不。1,第472 - 467页,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. 美国弗雷·m·克鲁格,k . g . Reymann和h . Matthies“茴香霉素,蛋白质合成的抑制剂,块的后期阶段体外,在海马CA1区LTP的现象”大脑研究,卷452,不。1 - 2,页57 - 65,1988。视图:谷歌学术搜索
48. y y黄和e·r·坎德尔,”招聘的持久和蛋白激酶依赖海马的CA1区长期电位化需要反复tetanization,”学习记忆,1卷,不。1,第82 - 74页,1994。视图:谷歌学术搜索
49. h . k . Lee m . Barbarosie k . Kameyama m·f·贝尔和r·l·哈甘耐尔教授,“监管不同的AMPA受体磷酸化位点在双向突触可塑性,”自然,卷405,不。6789年,第959 - 955页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. j·赫伯·h·舒尔曼和h·克莱恩,“CaMKII的分子基础函数在突触和行为的记忆中,“神经系统科学自然评论,3卷,不。3、175 - 190年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. e . j . Uhlmann m . Wong Astrocyte-specific r·l·鲍德温et al。。Tsc1条件性基因敲除小鼠表现出异常的神经组织和癫痫,”神经病学年鉴,52卷,不。3、285 - 296年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. k.c. Ess, e . j . Uhlmann w·李et al .,“表达分析在复杂结节性硬化症(TSC)基因敲除小鼠星形胶质细胞人类TSC大脑病理学”来形容,“神经胶质,46卷,不。1,28-40,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. a·库尔茨a·齐默f . Schnutgen g . Bruning f .口头和t·穆勒,“一种新型基因的表达模式编码brain-fatty酸结合蛋白与神经元和神经胶质细胞的发育”发展,卷120,不。9日,第2649 - 2637页,1994年。视图:谷歌学术搜索
54. e . Hartfuss r·加利、亨氏n和m . Gotz”表征中枢神经前体亚型和径向神经胶质,”发育生物学,卷229,不。1、15 - 30,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. l .多d·m·塔洛斯·h·昂达et al .,“结节性硬化症的小鼠模型:神经元的损失Tsc1发育不良的原因和异位神经元,髓鞘形成,减少癫痫活动,和有限的生存。”神经科学杂志》上,27卷,不。21日,第5558 - 5546页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. j . a . Ronesi和k·m·胡贝尔“荷马交互是必要metabotropic谷氨酸receptor-induced长期抑郁和转化激活”神经科学杂志》上,28卷,不。2、543 - 547年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. m . w . Waung b·e·普费弗·e·d·Nosyreva j . a . Ronesi和k·m·胡贝尔“快速翻译弧/ Arg3.1选择性介导mGluR-Dependent有限公司通过持续增加AMPAR内吞作用,”神经元卷,59号1,第97 - 84页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. l .侯和e·克兰”的激活磷酸肌醇3-kinase-Akt-mammalian雷帕霉素靶信号通路需要metabotropic谷氨酸receptor-dependent长期抑郁,“神经科学杂志》上,24卷,不。28日,第6361 - 6352页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. j·l·Banko l .侯和e·克兰,“门冬氨酸受体激活结果PKA -和ERK-dependent Mnk1激活和增加eIF4E磷酸化在海马CA1区,“神经化学杂志,卷91,不。2、462 - 470年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. c·a·戴利,s·m·加拉格尔·m·f·贝尔和k·m·胡贝尔“细胞外signal-regulated蛋白激酶激活需要metabotropic谷氨酸receptor-dependent长期抑郁在海马CA1区,“神经科学杂志》上,24卷,不。20日,第4864 - 4859页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. d . j . Kwiatkowski h·张,j·l .班杜拉等。”的小鼠模型Tsc1从肝血管瘤显示sex-dependent杀伤力,老年病的p70S6激酶活性Tsc1空细胞,”人类分子遗传学,11卷,不。5,525 - 534年,2002页。视图:谷歌学术搜索
62. r . j . Kelleher三世和m . f .熊,“自闭症神经元:麻烦翻译?”细胞,卷135,不。3、401 - 406年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. 戈文达拉扬b, d . j .顽童m . Csete et al .,“转基因表达的显性负薯球蛋白通过强大的组成型启动子导致修复皮肤结节性硬化症表型和大脑,”生物化学杂志,卷280,不。7,5870 - 5874年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. k b . s . Pasumarthi h,只是h . o .只是美国,和l . j .,“增强心肌细胞DNA合成在小鼠心肌肥大中表达了修改Tsc2转基因。”循环研究,卷86,不。10日,1069 - 1077年,2000页。视图:谷歌学术搜索
65. r·j·斯蒂尔和r·g·m·莫里斯“时滞相关障碍matching-to-place任务与慢性intrahippocampal注入的NMDA-antagonist D-AP5,”海马体,9卷,不。2、118 - 136年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. i c·里德和c·a·斯图尔特“癫痫、记忆和突触可塑性,”癫痫发作》第六卷,没有。5,351 - 359年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. h·贝克,即诉Goussakov, a .撒谎,c . Helmstaedter和c e . Elger突触可塑性在人类的齿状回,“神经科学杂志》上,20卷,不。18日,第7086 - 7080页,2000年。视图:谷歌学术搜索
68. t . Kirschstein m·鲍尔·l·穆勒et al .,“失去metabotropic谷氨酸receptor-dependent长期萧条的差别,通过对这些受体癫痫持续状态后,“神经科学杂志》上,27卷,不。29日,第7704 - 7696页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. c . Sgobio诉Ghiglieri c·科斯塔et al .,“海马突触可塑性、内存和癫痫:长期影响丙戊酸治疗,”生物精神病学,卷67,不。6,567 - 574年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. k . c . m . Wong Ess, e . j . Uhlmann et al .,“受损神经胶质谷氨酸运输在鼠标结节性硬化症癫痫模型中,“神经病学年鉴,54卷,不。2、251 - 256年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. c . Menard和r . Quirion”,成功的在大鼠认知老化:角色mGluR5谷氨酸受体,荷马1蛋白和下游信号通路,”《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。1,文章ID e28666, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. k·拉德万斯卡:梅德韦杰夫,g·s·佩雷拉et al .,“长期记忆形成机制,当突触增强受损,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷108,不。45岁,18471 - 18475年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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