文摘
赤字神经元可塑性是常见的许多神经发育障碍的特点。对于脆性x综合征(FXS),中断单个基因的功能,FMR1,导致多种神经后果直接相关的问题开发、维护和塑料神经元网络的能力。在这篇文章中,我们将讨论目前的研究说明FXS机制可塑性赤字。这些过程包括突触细胞内在,和体内平衡机制都依赖和独立的异常metabotropic谷氨酸受体的传播。我们特别强调如何确定赤字可能发挥作用在发育重要时期产生神经元网络与永久减少产能动态变化的反应活性中心学习,记忆和认知FXS患者。描述早期发育赤字可塑性是开发的基础疗法不仅治疗症状,而且减少疾病的病理发展。
1。介绍
的能力适当的、动态的和有效的神经可塑性是至关重要的正常发育和功能成熟的神经元网络。神经可塑性可以被定义为一个神经元的能力或网络功能改变输入或活动以应对变化。neuromodulatory,这些改变可以发生在突触细胞内在或电路水平和构成许多不同的功能在中枢神经系统(CNS)等的开发和改进连接,学习和记忆,监管行为和认知。问题出现在这些功能可塑性机制操作异常和神经网络发展应对不当依赖性活动的经验。因此,异常的神经元可塑性是一个标志在许多发展和认知障碍包括脆性x综合征(FXS),最普遍的遗传原因智力残疾和自闭症谱系障碍(ASD) [1- - - - - -3]。
FXS x染色体,单基因疾病所致功能障碍的转录FMR1蛋白质编码基因脆性X智力缺陷(FMRP) [4,5]。综合症的结果从一个不规则的CGG重复扩张的5′端非翻译区FMR1基因。大于~ 200的三核苷酸重复序列促进甲基化和染色质凝结上游的编码区造成的转录沉默FMR1和随后的缺乏表达的蛋白质产品FMRP [5]。FMRP表达在多种哺乳动物组织中,但高度集中在大脑和睾丸(6- - - - - -10]。大脑FMRP位于前和postsynaptically和功能主要是作为转化监管机构,特别是在突触(9,11- - - - - -15]。众所周知与无数的神经信使rna分子,估计有8%的synaptically目标mRNA (16- - - - - -18]。研究还表明,FMRP可以在核函数作为信使rna伴侣蛋白,结合特定的信使rna的核糖核蛋白(RNP)复杂的运输它到适当的胞质核位置的蛋白质翻译(19]。在人类与FXS FMRP的损失导致多种神经系统症状广泛与失衡励磁/抑制和功能失调的可塑性在大脑皮层等大脑关键区域,海马和杏仁核。这些症状包括轻微到严重智力障碍、社交焦虑和自闭症行为,癫痫的发病率增加,儿童注意力缺陷多动症(ADHD),感觉过敏(2,20.- - - - - -24]。病理CGG扩张后不久FMR1基因和蛋白质的缺乏产品被认定为障碍的来源(4,5),一个Fmr1KO小鼠模型产生的疾病研究的后果的损失FMRP FXS神经元网络(25]。这些老鼠显示人类表型符合FXS的症状包括学习和记忆问题,社会互动,过度活跃,敏感,容易发作(19,25- - - - - -27]。此外,FMRP的早期研究表明,蛋白质高表达在神经元的树突轴和刺。这些观察的观察一个更高的密度和更高比例的细长的树突棘(28- - - - - -30.在人类与FXS神经元Fmr1KO小鼠让科学家假设FXS可能主要是一个突触可塑性的障碍。随后,贝尔斯登的小组的研究人员发表的第一个证据病理兴奋海马突触的可塑性Fmr1KO小鼠夸张的蛋白质翻译的形式和group-I-metabotropic-glutamate-receptor (GpI mGluR)依赖长期抑郁(有限公司)。这证据导致的提议“mGluR FXS理论”(15,31日)确定FMRP的下游关键调节器GpI mGluR激活(特别是受体)。近年来加强了理论证据表明受体拮抗剂或基因受体表达的减少可以至少部分救援突触和行为表型Fmr1KO小鼠(26,32- - - - - -40]。然而,更详细的考试FMRP的作用在控制活动依赖性蛋白质翻译揭示复杂的角色的规定活动相关的突触,细胞内在,自我平衡的可塑性。
本文的目的是总结研究,探索FMRP的作用在这些类型的规定FXS的可塑性和财政赤字。我们审查证据的广泛作用GpI mGluRs以及突出最近发现mGluR-independent FMRP的角色。最后,我们讨论这些异常的过程如何影响FXS神经元网络的发展。我们的讨论将集中在紊乱的病理可塑性是如何有效地降低反应的范围和稳定FXS网络可以有变化而在活动和/或经验。我们强调有前途的领域的研究,推进治疗改变的病理学和部分恢复可塑性的有效动态范围的网络。这些进步可能最终减少综合症的严重程度和提高应对当前和未来的治疗这种疾病和相关的自闭症谱系障碍。
2。在FXS mGluR理论和突触可塑性机制
突触可塑性通常与功能的变化和突触后神经元元素后的活动离散强化(增强作用)或削弱突触(萧条)。FMRP首次连接到突触可塑性研究人员确定了蛋白质调节应对GpI mGluR受体激动剂3,5-dihydroxyphenylglycine (DHPG) [41]。这种化合物诱发GpI mGluR-dependent translation-dependent有限公司在海马的CA1区。在这种形式的有限公司,ionotropic谷氨酸受体,α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸(AMPARs),接受内化减少突触强度低频刺激或DHPG [42]。和他的同事们发现后不久,Huber显示病理可塑性的第一个证据的形式FXS增强GpI mGluR-dependent有限公司在CA1片Fmr1KO小鼠(15]。因为FMRP函数作为一个负监管机构的翻译12,14),是调节响应mGluR激活(41),提出了“FXS mGluR理论”。根据这一理论,AMPAR受体小鼠的内化和突触不稳定protein-dependent流程走不缺乏功能性FMRP。因此,蛋白质合成相关mGluR激活总体是特异表达15,31日,43]。
自初始提议mGluR理论,mGluR-dependent和独立的突触可塑性机制已经彻底的评估Fmr1KO鼠标。这些研究揭示高地区的结果——在突触后可塑性机制和modality-specific功能障碍。的小脑Fmr1例如,KO小鼠mGluR1-dependent有限公司是增强海马CA1区(类似于44]。然而,N-Methyl-D-aspartic酸(门冬氨酸)受体介导non-mGluR-dependent长期势差(LTP)不影响在这些小鼠海马电路(15,45- - - - - -47]揭示FMRP的特异性调控mGluR-dependent可塑性。其他地区如深躯体感觉皮质层non-mGluR-dependent和mGluR-dependent LTP机制共存,mGluR-dependent LTP不是提高而是缺席(48]。(而且这个受体选择性拮抗剂2-methyl-6) - phenylethynyl吡啶(MPEP)不能拯救这种表型Fmr1KO小鼠(48]。类似的赤字mGluR-dependent LTP被显示在这些老鼠的基底外侧杏仁核(49]。虽然看似矛盾的“overactivation mGluR介导蛋白质合成”假说mGluR提出的理论,这些结果可能是由于一个upregulation mGluR-dependent过程在开发过程中可能冲毁和/或消除这种类型的特定的突触可塑性。网络改变结果mGluR FMRP损失或增强的信号衰减在开发过程中也可以解释。在基底外侧杏仁核赤字mGluR-dependent LTP是伴随着减少基底突触传递(49]。依照这些可能的网络变化,类似衰减non-mGluR-dependent LTP等领域存在的前扣带皮层(ACC)和外侧杏仁核Fmr1KO小鼠(50]。FMRP的角色和mGluRs开发下面进一步讨论的部分。另外,LTP upregulation的衰减可能导致其他蛋白质通常由FMRP影响突触可塑性。一个例子是枝晶的位于电压门控钾通道Kv4.2,负责监管NMDA receptor-dependent LTP的感应θ破裂刺激。这个通道是在CA1锥体细胞的树突年轻Fmr1KO老鼠,这些老鼠在这种类型的LTP显示赤字。阻塞与heteropodatoxin Kv4.2 HpTx2恢复LTPFmr1KO突触(51]。
最近的研究也描述赤字在突触前可塑性FXS FMRP的丧失有关突触前终端。使用隔离sensory-to-motor神经元cocultures来自海兔,直到和他的同事(2011)撞倒了海兔FMRP的相同器官(ApFMRP)突触前或突触后神经元和诱发FRMF酰胺的脉冲。他们发现了增强型有限公司符合mGluR-dependent海马有限公司如果FMRP击倒应用于突触后细胞或突触前细胞表明突触前蛋白的关键作用调控管理有限公司(52]。另一项研究调查了presynaptically监管短期抑郁症(STD)Fmr1KO海马兴奋性突触。神经元Fmr1KO小鼠表现出增大泡池和泡营业额增加与减少性病与野生型小鼠相比。因此,这些突触表明增加反应复制高频场刺激的地方。这些数据表明强烈的突触前要求监管FMRP的这种类型的处理(53]。
3所示。在FXS Neuromodulatory神经的可塑性
Region-selective和mechanism-dependent FXS可塑性变化不是独家兴奋性神经传递的中断。夸大了信号通过mGluR5受体可以改变的强度和持续时间的抑制性神经传递的形式的化学可塑性兴奋性电路。GABA版本是调制通过突触前膜去极化和受体,减少突触的神经递质(54- - - - - -56]。一种机制涉及的合成和释放(或动员)endocannabinoids-endogenous neuromodulatory脂质目标1型大麻素受体(CB1Rs)抑制性中间神经元的突触前终端(55]。激活Gp1中mGluRs使突触后神经元内源性大麻素的动员和逆行调节GABA释放通过抑制的机制称为depolarization-induced抑制(DSI) [57]。绑定在突触前抑制的终端CB1Rs导致瞬变抑制中间神经元电压门控钙通道活性从而抑制GABA释放。这些机制需要提高神经元活性的环境存在于大脑回路Fmr1KO小鼠(7,58]。在海马的CA1区,增强mGluR信号导致过度神经的动员Fmr1 KO老鼠和增强抑制抑制传输(59]。提出了增加的抑制抑制hyperexcitable表现型的潜在因素Fmr1KO海马(59]。在海马电路,神经调制的DSI可能涉及到具体的抑制电路降级perisomatic针对中间神经元(60]。因此,关于FXS大脑神经的动员,FMRP的损失可能会选择性地影响其他电路完整的特定的抑制电路和离开。
在大脑皮层神经动员可以逆行调节突触前释放的GABA (61年]或超极化专门化类型的行为抑制性中间神经元称为低阈值飙升(LTS)通过内源性细胞自分泌释放(54]。在该机制中,持续的动作电位活动激活电压门控钙通道涌入LTS中间神经元的钙触发内源性大麻素的合成。内源性大麻素的绑定CB1Rs表示在同一神经元激活函数G-protein-coupled inward-rectifying (GIRK)钾电流,导致了著名的超极化,可以持续几分钟54]。这个机制被称为慢self-inhibition (SSI)和特定于皮质LTS中间神经元(54,62年]。虽然没有已知的异常为这种类型的中间神经原,FXS FXS很可能受到影响。两组我和组II mGluRs选择性地激活大脑皮层LTS中间神经元引起动作电位持续射击在药物应用程序(63年,64年]。我们的研究表明,DHPG-induced mGluR LTS中间神经元的激活是不正常的Fmr1KO小鼠(65年]。mGluR LTS中间神经元的激活发展和成熟的大脑皮层兴奋性神经元的正确同步的关键行为相关的频率(63年,64年,66年,67年]。因此,改变mGluR信号的特定类型的中间神经原可能具有深远的影响在发展中国家和成熟的皮质网络。
4所示。内在和FXS稳态塑性
病态的程度相关的可塑性过度GpI mGluR信号并不局限于突触。Upregulation mGluR-regulated过程可以从根本上改变神经元的兴奋性,随后修改网络动力学。1998年,黄和他的同事证明了GpI mGluR刺激与兴奋剂DHPG癫痫样的破裂频率和持续时间增加海马CA3区锥体细胞(68年,69年]。这些爆发在癫痫发作的排放相关70年]。他们表明,破裂的增加持续时间的延长蛋白质synthesis-dependent因为兴奋剂后爆发持续冲刷,没有发生在蛋白质合成抑制剂的存在茴香霉素或环己酰亚胺69年]。后续调查进一步特征GpI mGluR-mediated长期排放发生在CA3区没有封锁GABA受体(71年,72年),抵制代单靠重复glutamatergic突触激活(没有外生受体激动剂,即。DHPG) (73年),并要求GpI mGluR-dependent mRNA翻译通过酪氨酸kinase-extracellular signal-regulated激酶(ERK)信号通路(半72年,74年]。研究表明一个关键压敏电阻器阳离子电流,作为一个机制GpI mGluR-dependent epileptogenesis [74年,75年]。upregulation需要磷脂酶Cβ1,比急性mGluR激活,是蛋白质synthesis-dependent,特别是酪氨酸kinase-ERK信号pathway-dependent,并封锁当前抑制DHPG-induced epileptogenesis [74年]。是一个持续的电流阈值约为65−mV(静态电位附近)和潜在逆转约10 mV (−74年,76年,77年]。其激活诱导的动作电位(12秒)并创建一个双稳态静止膜电位在CA3锥体细胞。在一起这些属性的复发性突触CA3网络生产痫性放电充分激活(74年,75年]。
自从FMRP的中央监管机构ERK通路(72年,74年,78年),它的存在对的控制是至关重要的激活。尽管突触激活GpI mGluRs单独生产是不够的端依赖同步破裂在野生型CA3锥体细胞(74年,79年),这些排放可以诱导Fmr1KO海马切片通过上调glutamatergic单独传播(通过对GABAa受体封锁)没有添加像DHPG的GpI mGluR受体激动剂(74年,80年,81年]。实际上,Fmr1KO CA3锥体细胞是倾向于持续激活的从而使得CA3网络容易受到塑料调整有利于延长痫性放电的一代74年,80年,81年]。此外,这种不适应的可塑性可能进一步加重了gaba ergic赤字已知存在于成熟Fmr1KO海马和其他地方7,82年,83年]。综上所述,这种赤字产生的网络的结合可能更容易兴奋过度,epileptogenesis当面对相对正常神经元活动的增加。证据从声音所引起的癫痫行为分析表明,基于这种易感性降低癫痫发作阈值Fmr1KO小鼠和人类癫痫FXS [27,36]。
缺乏FMRP在上述情况下可能扰乱稳态平衡转化镇压会对当地的表达增加允许从突触激发自由泛滥整个细胞和网络。FMRP最近被卷入另一种形式的自我平衡的可塑性,mGluR-independent,维甲酸(RA)相关的突触缩放。突触扩展突触强度的增加以应对长期减少活动。观察的现象通常是实现在体外通过阻断突触活动和NMDA受体与河豚毒素(TTX)和aminophosphonovalerate (APV),分别。这种类型的可塑性是完善基本神经元连接,稳定网络,设置网络编码的操作范围(84年,85年]。
RA合成增加响应减少活动,最重要的是调节突触扩展通过灭活平移阻遏视黄酸受体α(RARα)[86年]。释放这个阻遏允许关键蛋白质的合成需要加强突触(87年]。这些蛋白质包括AMPAR组件GluR1和GluR2有助于加强应对活动依赖性突触RA信号(87年,88年]。使用海马文化Soden和陈(2010)需要确定FMRP RA-dependent AMPAR插入和突触强度的增加。文化从Fmr1KO小鼠没有显示突触扩展但病毒FMRP引入Fmr1KO细胞恢复突触比例对RA。研究人员随后用修改FMRP构造表明FMRP绑定到mRNA需要减少高蛋白质合成和诱导伸缩upregulation AMPARs。除了他们表明,稳态扩展需要FMRP-directed互动积极翻译核糖体上调AMPAR插入。因此FMRP绑定到mRNA和FMRP-directed互动活跃核糖体是必要的在突触比例上调AMPARs,而mRNA结合单独能充分表达下调增加了蛋白质合成(自以为是地造成GpI mGluR overactivation) (88年]。
因此这些数据支持FMRP的双重角色,首先,在转化抑制突触调控mGluR-dependent Hebbian可塑性,其次,在稳态翻译感应响应减少活动。尽管这些角色似乎矛盾的,它们是由不同的机制,因此可能一致的行动来动态调节网络。自稳态塑性设置网络和稳定和平衡的动态编码范围活动水平(84年,85年赤字),这种可塑性可能会进一步削弱已经妥协Hebbian突触的可塑性FXS未能维持力量的建立连接(88年]。赤字在塑性区域多样化FXS(见上图);因此突触和体内平衡机制在不同地区之间的相互作用可能导致不同变更经营范围和编码能力的网络。在海马体中,例如,增强mGluR-dependent有限公司降低编码能力,和错误的自我平衡的机制可能会加剧的问题,缩小活动范围的网络会有什么样的反应。这些问题愈加突出,当我们考虑一个可以理解问题领域:异常的塑性效应如何建立妥协FXS网络在发展吗?这个问题的答案可能提供必要的洞察力来开发治疗减轻疾病的严重程度通过早期治疗干预,提高终身治疗。
5。病理发展的可塑性FXS网络
同样的可塑性管理学习,记忆和认知的成熟网络完善发展网络尤其是发育关键时期。关键时期离散时间窗口在发展网络的连通性可以调整和改进84年,89年,90年]。关键期关闭后,机会广泛变化极大下降,网络和经验不再修改网络相同的程度(84年,89年,90年]。我们经验能认出这些降低可塑性能力随着年龄的增长,当我们试着学习新技能后喜欢玩一种乐器童年和成年早期。关键时期尤其在大脑皮层和现在学习以分层的方式(90年]。即主要皮质感觉领域往往比综合皮质中心早期的关键时期。中断期间网络发展的关键时期可以大大永久改变网络的能力来准确回复正常活动造成不规则的感觉处理。休博尔和维塞尔开拓性的研究在猫的初级视觉皮层特别是表示成年的永久丧失视力眼睛剥夺视觉经验的关键时期(91年]。在人类中,先天失聪的孩子接受人工耳蜗发展听力和演讲中最成功的,如果他们在~之前接受植入7 - 8岁92年]。同样,单声道的剥夺的老鼠只有导致两耳不平衡和音质皮质地图重组如果剥夺发生在年轻的动物和成年大鼠(93年]。皮质地图发展关键时期在啮齿动物的躯体感觉系统的特点94年,95年和人类的96年)和动物视觉系统(综述贝拉尔迪的乳白色et al。97年])。
ASD患者各种病因一般经验赤字在感觉处理符合中断关键时期一些假设,自闭症是一种“障碍”关键时期(89年]。FXS也不例外。例如,触觉防御,或者过敏症通常轻微的刺激,在FXS[很常见98年,99年,眼优势可塑性响应单眼剥夺被中断Fmr1KO小鼠(26]。虽然尚未广泛研究,一些证据表明,病态的可塑性机制和相关的赤字在本文讨论总理候选人影响FXS网络发展的关键时期。
首先,FMRP GpI mGluRs表示早在发展和参与依赖性活动流程。在人类和小鼠(FMRP表达embryonically6,10,25,One hundred.- - - - - -102年),其表达感觉皮层是由神经元的活动,也就是说,须运动(103年,104年]。正如上面详细的,FMRP具有双重在突触前和突触后的角色规范活动依赖性可塑性。GpI mGluRs也发育在啮齿动物和人类中表达的105年,106年]。除了活动依赖性突触可塑性,这些mGluRs调节许多早期发育过程,包括细胞增殖和存活的神经祖细胞(105年,107年,108年)通过表情和层状组织发展中皮质皮质板Cajal-Retzius细胞(109年]。
其次,突触平衡FXS网络是错误的。塑料的范围和动态机制严重受损的代码经验/活动依赖性变化的能力(Hebbian)和维护这些变化(稳态)如上所述。此外,随后或同时与兴奋性传播问题,GABA网络成熟有针对性的方式是至关重要的是中断(综述Paluszkiewicz et al。110年])。等关键地区的海马体,皮质、纹状体,和杏仁核显示或downregulations GABA受体,谷氨酸脱羧酶(GAD65/67), GABA转运蛋白,伽马氨基丁酸的合成和释放取决于特定的网络(7,83年,111年- - - - - -114年]。重要的研究表明,可塑性关键时期被定义为兴奋与抑制的平衡发展中网络(115年,116年]。具体来说,gaba ergic传输是重要的关于启动,延长,和终止的关键时期116年,117年]。有缺陷的兴奋和抑制性网络到期时间和空间之间的交互可以很容易地修改时间的关键时期。
第三,最近的证据揭示了问题的关键时期Fmr1KO小鼠可能与功能失调的可塑性造成FMRP的损失和/或mGluR特异表达机制。例如,Fmr1KO小鼠有眼部异常主导地位(OD)可塑性。挑战时短暂的单眼剥夺(3天)开始在产后28天(P28)野生型老鼠显示抑郁剥夺眼的视觉反应的增强作用的反应之后4天nondeprived眼睛。Fmr1KO小鼠显示而不是立即增强作用nondeprived眼反应和微不足道的剥夺眼抑郁(26,118年]。
在啮齿动物第四层躯体感觉皮层(桶),丘脑皮层的可塑性的关键时期通常发生在第一个产后一周(通过P7),与NMDA-dependent LTP从丘脑皮层的传入纤维在产后第四天(P4)达到顶峰。在Fmr1KO小鼠,延迟了这个关键时期过去P7剩下LTP水平升高到产后第二周之前迅速下降到成年野生型的水平(103年]。桶皮质通常开发一个典型的躯体位置图接收传入的丘脑输入和应对个人啮齿动物鼻毛第一次产后一周(119年]。这个过程在第四层似乎按计划进行地图的安排除了推迟细胞的重组。通常细胞体集中在桶隔膜(桶)之间的边界与桶空心P7,但这个过程是在这个时间不足Fmr1科斯和分隔细胞密度较低(120年]。或许值得注意的是,常闭的关键时期(P7)伴随着海拔FMRP表达野生型老鼠显然是缺席的Fmr1KO (120年]。突触蛋白的下游GpI mGluRs等NMDARs PLC -β1和SynGAP分别在这个时间点表达下调Fmr1KO皮层(120年]。这两种蛋白质的mrna FMRP的目标(18]。
随后在第四层,树突定位在产后第二周的结束Fmr1KO小鼠被延迟与更多的树突留在桶隔约好,而不是集中在桶空洞。此外形态学的树突倾斜优先向成熟的丝状伪足和成熟的蘑菇头表型,据报道在成熟的皮层和海马Fmr1科斯(120年- - - - - -122年]。在好也在第四层,存在一个减少兴奋性驱动当地fast-spiking (FS), parvalbumin-positive中间神经元,持续到成年58]。
下面这些第四层扰动,成功关键时期的细化层四层II / III连接的影响Fmr1KO小鼠(123年]。第三层第四层上行连接减弱与分散好轴突乔木类似于扩散树突乔木在这个时间点(在第四层120年]。除了正常的第三层第四层突触抑郁响应活动剥夺不存在(123年]。
关键时期皮层可塑性是暂时的进步不仅从主要地区综合地区,还从输入层(第四层)综合(II / III)层和输出层(层V / VI)在相同的皮质区。基于这一概念和关键时期的有限证据改变躯体感觉皮质Fmr1KO小鼠,我们可以预测,随着网络发展的发展,异常引起的塑性赤字可以复合,正常化的补偿机制,或暂停网络发展。事实上,我们可能在FXS观察这些现象的混合物。研究表明,许多刚刚描述的发育表型正常的成年,因此可能仅仅代表发育迟缓。例如延迟增加LTP在第四层桶皮层回到野生型的水平由成年(P21) [103年]。第三层第四层连接最终在突变小鼠(正常化123年]。甚至一些行为表型与成熟包括增加癫痫敏感性减弱或消失Fmr1KO小鼠(124年在人类和癫痫FXS [3,20.]。然而一些表型观察到的关键时期的成熟仍在成年期,尤其是缺乏抑制兴奋性驱动(58),树突形态不成熟(120年- - - - - -122年],以及学习和记忆赤字[25,26]。
基于塑性动力学的Fmr1KO小鼠上面所讨论的,我们可以提出一个一般时态模型有效的可塑性的关键时期(至少那些初级皮质)延误和限制在FXS(图1)。FXS大脑,甚至在关键时期,可塑性是低效的,受到持续的赤字。然后,随着网络方法成熟持续赤字作用于受损网络导致有效塑性FXS能力下降。机制负责发展和赤字postdevelopmental时期可能有相似点和不同点。然后为了充分理解缺乏FMRP如何影响网络的发展,我们必须辨别什么是可塑性机制在开发过程中使用,这些机制的本质,这些机制是至关重要的时间点为适当的网络成熟。
我们知道FMRP和Gp我mGluRs都发育表达和监管103年,105年,106年,123年),然而几乎没有研究聚焦的作用在FXS mGluR-dependent过程在早期发育时间点。充足的证据显示药理减少GpI mGluR函数或基因减少mGluR表达式可以拯救FXS表型(26,40,125年)(见http://www.clinicaltrials.gov/)。OD的可塑性,Fmr1(KO小鼠基因敲除的杂合的受体Grm5 + /−),因此表达受体蛋白降低50%,表明野生型老鼠单眼剥夺(一样的反应26]。类似救助的赤字脊柱形态、基底蛋白质合成增加,恐惧消失,声音所引起的癫痫,以及学习和记忆赤字已经成功(2,32- - - - - -34,36,37,39]。然而,这些实验,包括OD可塑性,几乎只关注在成年动物改变。基因减少mGluR5药理减少显示类似的效果,但发展的贡献与急性改变函数不能由分析一个单一的时间点。
mGluRs的角色很可能在早期发育时期FXS重要而独特的。至少在海马CA1区,GpI mGluR-mediated有限公司经历了一个发展从presynaptically介导,蛋白质合成独立的可塑性postsynaptically介导蛋白质合成依赖涉及AMPARs的内化的可塑性。之间的切换P8和P21对应的时间段主要包括初级躯体感觉皮质发展的关键时期,听觉和视觉97年]。尽管GpI mGluRs和FMRP表达在这些早期时期这些地区,到目前为止,没有研究阐明机制交互或FXS调查可能的变化。鉴于GpI mGluR抑制的成功营救表型和改善症状FXS [26,40,125年),也许有人会认为,这个发射机系统的抑制可能会显示出类似的结果在早期发育时间点。然而,Cruz-Martin和同事(2010)表明,未必是这样。皮质的Fmr1KO小鼠2周的年龄,他们观察推迟树突棘棘成熟和增加营业额。应用程序的一个受体拮抗剂这个表型,而是没有救援增加脊柱长度和能动性,对面观察老年动物产生影响(26,121年]。的差异是否与一个机械开关mGluR函数的下游的受体是未知的,但证据表明,看似不正常的表型(即相似。树突形态)可以有不同的或附加的病因根据发育时间点进行调查。此外,减少mGluR活动在发展早期可能是有害的,而不是有助于FXS患者。
阐明FMRP在早期发育可塑性机制FXS所以有必要理解蛋白质的损失如何修改网络和如何改善消极的修改通过有针对性的治疗。这些调查不应限于mGluR机制。其他机制探讨也可能在早期发展中发挥作用。Endocannabinoid-mediated增强抑制发育调节(126年)和可能发挥作用在减少或推迟大脑皮层连接Fmr1KO。此外mGluR LTS中间神经元的监管可能会打乱了如上所述的微调可能会影响皮质电路在发展65年,67年]。这些异常导致错误的同步的突触抑制,反过来破坏DHPG-induced在皮质锥体神经元动作电位同步(65年]。FMRP-regulated稳态机制可能参与在发展早期磨练网络连接(87年,127年]。尽管本文不会详细讨论(见Paluszkiewicz et al . 2011110年]),gaba ergic监管的发展可能起着至关重要的作用在调节早期发育可塑性。gaba ergic抑制和兴奋和抑制的平衡定义关键时期(90年,116年,117年]。特别是,发育成熟的小清蛋白(PV)积极的FS中间神经元和连接可能调控关键时期,至少在视觉皮层(128年,129年]。因为这个连接发展缺乏地Fmr1KO小鼠显示减少兴奋性驱动的PV阳性细胞处于一个相对早期的发育时间点(好)58),确定抑制兴奋性和可塑性的一体化是未来研究的一个重要目标。相对较新的遗传工具的形式Fmr1有条件KO和条件”“老鼠利用Cre-lox系统来表达Fmr1只有在兴奋性或抑制性神经元130年,131年)将使研究人员能够独立FMRP的作用在调节兴奋与抑制电路的发展。
6。结论
神经可塑性建立和维护连接和定义了神经元网络的操作范围和编码能力。FXS,没有一个单一的蛋白质、FMRP,扰乱可塑性机制的平衡多样化Hebbian稳态,这改变了建立和维护的操作范围和编码能力FXS网络发展和地区特定的方式。大多数的这些机制可能涉及下游过程的失调GpI mGluR信号由于FMRP的关键转录监管机构的缺失。然而,当研究人员开始调查FXS早期发育过程,更多元化的角色FMRP的可塑性机制开始出现,可能为治疗提供了新的途径,改变病理可塑性基础疾病进展。克鲁格和熊在最近的一次审查描述(2011),治疗的关键发展障碍像FXS依赖治疗在生长发育的关键时间点从常态发展级数发散125年]。不幸的是电路改变先于行为病态的迹象。通过调查功能失调的可塑性相关的损失FMRP早些时候在开发中,我们可以更好地识别点散度和设计的治疗不仅纠正异常的可塑性,因此他们的行为也减少相关plasticity-deficient网络的建立。
确认
这项工作是支持由国家卫生研究院/研究所(R01 NS053719),“孤独症代言人”,FRAXA基础。