文摘

中枢神经系统架构是明显被感官体验在早期的生活,但随着年龄的增长发生塑性下降。最近的研究挑战这教条提供证据表明,药物治疗和范例基于环境刺激的操纵水平可以成功地使用策略来提高成人神经系统可塑性。胰岛素样生长因子1 (igf - 1)是一种肽与大脑发育的产前和产后阶段如神经发生、神经分化,突触发生和双向可塑性。这里,使用视觉系统作为典型模型,我们报告,igf - 1细胞依靠成人的大脑神经可塑性。外源性igf - 1管理在成年人的视觉皮层,事实上,恢复大脑皮层神经元的易感性单眼剥夺和促进正常的视觉功能的恢复在成人弱视的动物。这些影响是伴随着显著降低皮层GABA水平。此外,我们表明,短暂的igf - 1表达增加有关环境浓缩引起的塑性恢复(EE)和行动,阻断igf - 1的igf - 1受体拮抗剂JB1防止EE对塑性的影响过程。

1。介绍

大脑处理来自外部世界的信息并创建环境变化反应的神经元表示感官体验(1]。环境刺激的程度改变大脑结构和功能在视觉系统已经被广泛地研究过了。视觉皮层电路高度敏感的早期生活经历在明确的时间窗口,称为关键时期(CPs),但这个阶段的高度可塑性降低产后发展(2,3]。开创性的电生理研究表明,使一只眼睛在发展早期(单眼剥夺,MD)导致了眼优势(OD)皮质神经元的转变,也就是说,皮层细胞的数量的减少对眼睛和一个增量的神经元由开放的眼睛(4,5]。此外,剥夺眼变成弱视的:它的敏锐度和对比敏感度是大大降低了。因为医学博士不触发在成年弱视,这个早期的时间窗口以增强可塑性响应CP的经验是一个典型的例子。

融合证据属性发生的塑性下降随着年龄的成熟皮层抑制电路(6- - - - - -8]。直接证明gaba ergic抑制是一个至关重要的制动器极限塑性在成年人的视觉皮层(VC)来源于一项研究显示,药物降低皮层抑制激活白天OD可塑性在成年生活9]。因此,不同的实验方法,把大脑皮层抑制和兴奋性的平衡已报告触发恢复成人大脑的神经可塑性(10- - - - - -15]。

环境浓缩(EE)是一种实验范式的特征增强的感觉和认知刺激对大脑结构和功能(有深远的影响16,17]。它最近表明,短期的EE在成年后重新激活juvenile-like可塑性在视觉系统,促进大脑皮层神经元既标志着OD的转变医学博士和正常的视觉功能的恢复后长期感官剥夺(12,18,19],在[复审17,20.]。这促使寻找内生因素与可能加强双向可塑性(enviromimetics)作为治疗策略在成年大脑修复。

候选分子可能会利用繁殖的有利影响情感表达胰岛素样生长因子1 (igf - 1)。igf - 1是一个肽与大脑发育的早期阶段,而且有证据表明,igf - 1是影响身体活动所引起的突触可塑性和海马神经发生21- - - - - -24]。据报道,医学博士在CP igf - 1结合蛋白的表达增加,影响不同的igf - 1基因(25]。此外,外源性igf - 1管理预防医学博士在CP的生理效应(25]。发展研究使用EE作为战略评估环境影响大脑功能进一步证实在调节双向可塑性igf - 1的作用。在啮齿动物中,情感表达igf - 1增加皮质水平和正常的视觉功能的加速发展,而阻塞igf - 1信号在EE动物防止这种塑料现象(26,27]。在人类中,丰富环境的身体按摩加速视觉功能的发育成熟,在大鼠的后代,这种现象是伴随着提高igf - 1水平(28]。

尽管这些研究结果,深入分析igf - 1对成年视觉皮层可塑性的影响仍下落不明。在这里,我们解决了这个问题通过使用双向可塑性的两个经典范例:(i)的转移OD MD和(2)视觉功能的恢复在成人弱视的动物。老鼠,这两个塑料事件仅限于CP在早期的发展阶段。我们报告,皮层igf - 1政府依靠神经可塑性在成年人的VC。这些影响是伴随着显著降低皮层GABA水平。此外,我们表明,短暂的igf - 1表达的增加伴随着恢复引起的塑性EE igf - 1在成年后,阻断通过igf - 1受体拮抗剂JB1防止EE对塑性的影响过程。

2。方法

2.1。主题

共92名成人Long-Evans戴头巾的老鼠在产后70天(P70)是用在这项研究中,由意大利卫生部批准。动物群居饲养标准条件下提供食物和水随意在树脂玻璃的笼子里( 12厘米)和保存在一个12:光/暗周期。

2.2。手术治疗

评估OD可塑性,MD是由眼睑缝合。动物麻醉与三溴乙醇(1毫升hg−1),安装在一个立体定位器,眼睑闭合由缝纫的眼睑使用无菌手术缝合线。眼睑闭合检查日常直到完全愈合,甚至主题与最小的自发的重新开放被排除在外。时十分谨慎,防止炎症或感染在剥夺眼局部应用抗生素和可的松。

评估弱视复苏,年幼的动物(P21)麻醉与三溴乙醇(1毫升hg−1)和单眼剥夺眼睑缝合。眼睑遮挡每天检查直到完全愈合;受试者甚至最小的自然被排除在外的重新开张。成人长期剥夺(弱视的)老鼠然后受到反向缝合(RS)平行于皮层注入igf - 1或车辆解决方案;即长期剥夺眼打开,另一只眼睛时缝合关闭两周。十分谨慎在第一天之后预防炎症或感染的RS在前面剥夺眼局部应用抗生素和可的松。

2.3。皮层的igf - 1和JB1

成年大鼠(P70)麻醉与三溴乙醇(1毫升hg−1)和渗透微型泵,通过PE管连接到一个不锈钢套管(30计),植入VC 2周。渗透微型真空泵(14日流量:0.5μL人力资源−1与igf - 1(0.5)被填满μgμl−1),igf - 1受体拮抗剂JB1 (10μ克毫升−1),或者汽车解决方案(盐)和植入4.5毫米横向和2毫米前λ(即。,2 mm distant from the site of electrophysiological recordings) in the VC contralateral to the deprived eye, as previously described [12,15]。这种治疗造成任何损害,双目地区的电生理记录进行的VC。

2.4。体内电生理学

各自的治疗后,成年大鼠(p85 - 90)与氨基甲酸乙酯麻醉(0.7毫升hg−1;在盐水溶液)20% ip注入和放置在一个立体定位框架。额外剂量的聚氨酯被用来在整个实验过程中保持麻醉水平稳定。体温持续监控和维护在~ 37°C的恒温器电热毯在实验。心电图是连续监控。一个洞钻在头骨,对应的双目部分初级VC (Oc1B)剥夺眼侧。大脑表面的接触后,硬脑膜摘除,微量吸液管(2 MΩ)充满生理盐水(3米)插入到皮层5毫米横向和0毫米前λ(即。,2 mm distant from the injection site in which no damage of the cortex was observed). Both eyes were fixed and kept open by means of adjustable metal rings surrounding the external portion of the eye bulb. Alterations of binocularity and visual acuity (VA) were measured by using visual evoked potentials (VEPs). To record VEPs, the electrode was advanced at a depth of 100 or 400 μ米内皮层。在这些深度,VEPs最大振幅(29日]。信号是band-pass-filtered (0.1 -100 Hz),放大,和美联储的计算机分析,如前所述[7]。短暂,至少128事件是在同步平均刺激对比逆转。瞬态VEPs为了应对突然对比逆转(0.5赫兹)在时域进行评估通过测量peak-to-baseline振幅和峰值延迟主要的消极成分。视觉刺激水平不同的空间频率的正弦光栅,相比之下,由VSG2/2卡运行生成定制软件和在监视器(20×22厘米;亮度15 cd m−2)定位20厘米的老鼠的眼睛,集中在前面确定的接受字段。弗吉尼亚州是通过外推到零振幅的线性回归最后四到五数据点的曲线,VEP振幅策划反对日志空间频率。Binocularity (OD)评估计算侧侧(C / I) VEP比例,也就是说,VEP振幅的比值记录通过刺激眼睛,分别侧和侧风投,记录执行。为了防止取样偏差,VEPs记录在100年Oc1b和三种不同的渗透μ米和400μ为每个渗透米深处。

2.5。体内的大脑Microdialysis

执行,大脑微量透析可把时程延长成年老鼠(p85 - 90)被麻醉,stereotaxically植入不锈钢导轴上面Oc1B坐标:7.3毫米后,前囱4.4毫米侧矢缝合,和1毫米腹侧的头骨,如前所述[11,12]。一个星期后,在活的有机体内抽样的透析液进行调查之前导轴插入一个微量透析可把时程延长植入。探测器是由同心石英polyimide-covered毛细管进26-gauge不锈钢管与长1毫米的暴露纤维素膜(6000 MW截止)。它是连接到一个透析系统注入一个人工脑脊液(3.9毫米142毫米氯化钠,氯化钾,1.2毫米CaCl21毫米MgCl2,1.35毫米Na2HPO4的流量,pH值7.4)1μL敏−1。探针1毫米伸出导轴的顶端。六个小时后插入探针(稳定时间),抽样进行了。六个样品(20μL)收集每20分钟在2小时内为每一个自由移动的动物。

2.6。高效液相色谱法

分析γ酸氨基丁酸(GABA)和谷氨酸(GLU)基底的水平从microdialysates执行使用高效液相色谱法(HPLC)耦合到一个荧光的检测系统。一个样本自动衍生(水域2690联盟)o苯二醛后(11,12,19]。决议通过C18反相色谱柱耦合的荧光检测(水域474;激发波长350 nm,发射波长录音机450海里)。缓冲区和梯度程序如下:根据定义,溶剂:0.1 20/80 pH值5.8 /甲醇乙酸钠;溶剂B: 0.1 80/20 pH值5.8 /甲醇乙酸钠;溶剂C: 0.1 80/20 pH值6.0 /甲醇乙酸钠。关于梯度程序,最初的权力平等主义的5%,95% c从0到5分钟;15%,85% B从4到5分钟然后权力平等主义的直到9分钟;22%,66% B直到14.5 min,然后34%,66% B直到17分钟;5%,95% C直到19分钟然后权力平等主义的直到23分钟。 Flow rate was 0.9 mL min−1。高丝氨酸作为内部标准,氨基酸浓度计算从一个线性标准曲线建立在已知浓度的注射氨基酸。峰的面积被用来进行比较(水域千禧年32)。

2.7。饲养环境

丰富的环境由一个大笼子里( 与钢丝网盖包含几个厘米)食品漏斗,转轮,和不同形状的对象(隧道、避难所、楼梯),每天重新定位一次,每周与他人完全替换一次,如前所述[12,19]。每一个丰富老鼠笼住至少6。标准条件包括标准实验室笼子里( 厘米)住房每2老鼠。垃圾和食物都是相同的实验条件;提供食物和水在被随意。

2.8。实时聚合酶链反应

各自的治疗后,Oc1b解剖并立即冻结。按照试剂盒标准程序执行RNA净化(表达载体)。纯化RNA是对待DNAse (Fermentas),和1 ug的互补脱氧核糖核酸合成的RNA(表达载体)。实时PCR进行确定相对浓缩样品使用赛博绿色方法根据制造商的指示(SYBR绿色我主人,光周期计480,罗氏诊断)。比较Ct方法用于确定规范化目标基因的变化相对于校准器引用,如前所述[15]。信使rna量化样本归一化到GAPDH水平。作为校准器参考我们称为Ct从控制动物样本。感兴趣的基因表达模式(见表1在EE)分析了在两个不同的时间点:2和7天后,分别在EE的最后一周。各自控制动物关在标准条件下同样的待遇。

表1
详细描述的寡核苷酸(感觉/反义)用来放大感兴趣的基因。

3所示。结果

解决的功能相关性igf - 1信号过程中塑性复活,我们最初评估OD可塑性的成年老鼠注入与igf - 1 (0.5 VCμgμl−1),通过渗透微型泵,在2周和单眼剥夺了在治疗的最后一周。可塑性是评估的电生理记录VEPs双目地区初级VC侧的剥夺眼(见方法)。我们测量了contralateral-to-ipsilateral (C / I) VEP比率,这是VEPs振幅的比值记录通过刺激眼睛侧和侧,分别记录执行的风险(29日]。C /我比在成年动物的范围2 - 3与双目视觉(C /我VEP比2.42±0.16; ),反映了纤维的优势在大鼠视网膜的预测。如图1(一)重大转变的OD MD igf - 1中观察到治疗后大鼠(igf - 1 + MD;C /我VEP比= 1.2±0.17; 单向方差分析, = 8.838, ,事后图基的测试, ),但不是在老鼠充满汽车解决方案(SAL + MD;C /我VEP比率= 2.67±0.15, )或正常的动物(或+ MD;C /我VEP比= 2.53±0.25; )。没有修改OD在控制igf - 1在大鼠注射了双目视觉观察,表明igf - 1治疗本身不改变OD VC神经元的性质(igf - 1 +本;C /我VEP比率= 2.37±0.14, )。

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(b)
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图1
igf - 1治疗依靠可塑性的成人视觉皮层和皮层GABA水平降低。(a) OD转变赞成开放眼睛明显IGF-1-infused老鼠(igf - 1 + MD; ,C / I率= 1.2±0.17)对成年动物与双目视觉(或+本; ,C / I率= 2.42±0.16,单向方差分析 事后福尔摩斯Sidak方法, )。不修改C /我VEP比率中检测出saline-treated动物(SAL + MD; ,C / I率= 2.67±0.15,单向方差分析事后福尔摩斯Sidak方法)或正常成年大鼠(或+ MD; ,C / I率= 2.53±0.25,单向方差分析事后福尔摩斯Sidak方法)。igf - 1与双目视觉治疗大鼠(igf - 1 +本; )表现出C /我VEP比率(2.37±0.12)完全与未经处理的也不是+本动物(单向方差分析事后福尔摩斯Sidak方法)。插入:OD在IGF-1-treated老鼠的变化是由于减少剥夺眼的(反)的力量。VEPs记录的振幅响应刺激阻挡视线的igf - 1 + MD老鼠(0.35±0.05)是显著降低对获得saline-treated动物医学博士(0.68±0.12;t以及; )。在VEP检测中没有发现区别振幅记录刺激后开放(Ipsi)眼睛(igf - 1 + MD: 0.38±0.11;萨尔+ MD: 0.32±0.05;t以及; )。VEP振幅在录制现场的VC侧闭塞是规范化的和回应刺激侧和侧眼,像前面描述的那样10- - - - - -12]。(b)全面救援VA是明显reverse-sutured igf - 1治疗大鼠(RS, igf - 1 + ):弗吉尼亚州的长期剥夺眼(0.93±0.06周期/学位,c /度)并不是不同的眼睛(0.94±0.04 c /度;配对t以及, )。没有复苏的迹象被发现在reverse-sutured动物注射了生理盐水(SAL + RS, ;弗吉尼亚州长期剥夺眼= c /度;弗吉尼亚州开放的眼睛0.96±0.01 c /度;配对t以及, )或在reverse-sutured正常大鼠(或+ RS,n= 5;弗吉尼亚州长期剥夺眼= 0.67±0.01 c /度;弗吉尼亚州开放的眼睛1.03±0.03 c /度;配对t以及;P< 0.001)插入,而在Nor-RS老鼠(C / I VEP率= 1.02±0.08)没有复苏binocularity(单向方差分析事后福尔摩斯Sidak方法);IGF1 + RS C /我VEP比在正常的成年人的范围值(C /我VEP比为2.12±0.13,单向方差分析, = 40.24, 事后福尔摩斯Sidak方法)。没有检测到复苏的OD SAL + RS动物( ;C /我VEP比= 0.86±0.11;单向方差分析事后福尔摩斯Sidak方法)。(c)细胞外GABA水平明显下降的VC IGF-1-treated老鼠(igf - 1; ;0.87±0.17μ米)对saline-treated (SAL; ;4.46±0.17μ米)和未经处理的动物(也没有; μM;单向方差分析, = 7.445, ,事后图基测试, )。(d)之间没有改变谷氨酸(GLU)水平IGF-1-treated (3.88±0.4μ米)和对照组(SAL: 4.48±0.6μM;或:3.74±0.3μ米)检测(单向方差分析, = 0.744, )。灰色的框表示C /我在成人正常动物VEP比范围。*统计学意义。误差线表明SEM。

检查是否OD转变中igf - 1 + MD动物是由于剥夺眼的力量的削弱或加强睁眼反应(30.,31日VEP振幅相比),我们在每只眼睛的刺激后IGF1和saline-treated动物。我们报告的振幅VEPs记录在回应刺激阻挡视线的igf - 1 + MD老鼠(VEP振幅0.35±0.05)显著降低(t以及; )对获得saline-treated动物(VEP振幅= 0.68±0.12)后(图1(一)插入)。在VEP检测中没有发现区别振幅记录刺激后打开眼睛(igf - 1 + MD: VEP振幅= 0.38±0.11;萨尔+ MD: VEP振幅= 0.32±0.05)。

我们下一个评估是否可能重新激活引起的塑性igf - 1治疗可以用来促进感觉功能的恢复从长期剥夺使用弱视作为聚合模型。动物都被长期感官剥夺弱视的皮层与igf - 1成年或汽车的解决方案,在平行于反向缝合(RS),两周(见方法)。视力(VA)是衡量录音的VEPs VC侧长期剥夺眼。图1 (b)显示,弗吉尼亚州的长期剥夺眼(0.67±0.01周期/学位,c /度)是显著降低(配对t以及; )比的眼睛(0.97±0.02 c /度)在弱视的动物RS(或+ RS)。相比之下,一个完整的救援的VA观察reverse-sutured igf - 1治疗大鼠(igf - 1 + r;弗吉尼亚州长期剥夺眼= c /度;弗吉尼亚州开放的眼睛0.94±0.04 c /度;配对t以及; )。没有复苏的迹象中发现控制弱视的动物充满车辆RS (SAL + RS)后的解决方案。

我们也评估OD复苏通过测量C /我VEP比在相同的老鼠,我们测量VA(图1 (b)插入)。没有观察到恢复binocularity成人弱视的老鼠在RS(或+ RS;C /我VEP率= )。相比之下,视觉皮层神经元的OD是由侧眼IGF1-treated动物(igf - 1 + r),显示平均比在正常的成年人的范围值和预测的完全康复binocularity (C / I VEP比率= 单向方差分析, = 40.24, ,事后图基的测试, )。没有检测到拯救OD控制vehicle-treated老鼠(SAL + RS;C /我VEP率= )。

因为有证据表明,减少当地抑制传输基础恢复成人视觉系统的可塑性(9- - - - - -12,19),我们调查是否IGF-1-mediated复活的可塑性是伴随着减少当地gaba ergic抑制。在活的有机体内显示,大脑微量透析可把时程延长细胞外基底的GABA水平明显降低(图1 (c);单向方差分析, = 7.445, ,事后图基的测试, VC的igf - 1治疗大鼠( μM; )比正常大鼠( μM; )和vehicle-treated同行( μM; )。基底谷氨酸(GLU)水平无显著差异之间的任何实验检测(图组1 (d))。

因为它已经表明,igf - 1是一个至关重要的分子基础EE对视觉系统发展的影响(27下解决),我们是否igf - 1介导EE-induced复活的可塑性成人VC。我们使用实时PCR探讨igf - 1基因的表达在VC的成年老鼠暴露在EE在2周。我们评估基因表达在两个不同的组的成年动物单眼剥夺2或7天,分别在上周EE(见方法)。有趣的是,igf - 1的表达显著增加(t以及; )2而不是7天后VC的MD EE动物相比各自的控件(数字2(一个)和2 (b))。没有igf - 1受体的表达变化。表达igf - 1的结合蛋白5 (IGFbp5)增加后2天的医学博士(t以及; ),而没有证明修改IGFbp3表达的实验小组(数字2(一个)和2 (b))。

(一)
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图2
igf - 1表达的upregulation EE动物介导丰富经验成人VC可塑性的影响。(a)基因表达通过rt - pcr分析显示igf - 1和IGFbp5表达增加的VC EE动物经过2天的MD对SC动物同样的待遇 对于实验群体;t以及;分别 和 )。相比之下,没有修改IGF1-R (t以及; )或IGFbp3 (t以及; )表达检测。(b)的表达igf - 1、IGF-1R IGFbp5, IGFbp3 VC EE动物之间没有不同的单眼剥夺了7天,SC老鼠同样的待遇。(c) JB1输液防止OD转变引起的MD在EE动物:没有区别在c /我VEP比值正常动物(或+ MD; ,2.67±0.15)和EE老鼠对待JB1受到医学检测(EE + JB1; ;2.37±0.09;单向方差分析事后福尔摩斯Sidak方法),在单眼剥夺EE动物(EE + MD; ;0.99±0.07)和EE老鼠处理车辆(EE +阿明费; ;1.08±0.05)显示了OD转变赞成开放眼(单向方差分析, = 46.48, 事后福尔摩斯Sidak方法)。(d)耦合丰富经验与igf - 1治疗(EE + IGF1老鼠)没有进一步加强OD转变引起的MD在EE动物:我VEP比率衡量的C / EE + IGF1老鼠( ;1.08±0.07)是完全与报告EE动物(EE + MD),虽然不同于记录在也不+ MD动物(单向方差分析 = 46.48, 事后福尔摩斯Sidak方法)。灰色的框表示C /我在成人正常动物VEP比范围。*统计学意义。NS:不重要。误差线表明SEM。

我们接下来研究igf - 1是否会导致EE-induced可塑性复活的过程。成年老鼠皮层中igf - 1受体拮抗剂JB1 (10μ克毫升−1在平行于EE的时期。这个治疗曾经用来评估发展正常的视觉功能在啮齿动物27]。C / I VEP比率转移针对MD(单向方差分析, = 46.48, ,事后图基的测试, )在成年动物暴露在EE (EE + MD;C /我VEP比为0.99±0.07, ),但不是在EE大鼠皮层充满JB1 (EE + JB1;C /我VEP比为2.37±0.09, ),这表明igf - 1信号对于造成的影响是至关重要的EE在VC可塑性(图2 (c))。EE动物充满汽车解决方案(EE +阿明费),相反,表现出明显的转变后OD。

我们终于检查是否发生的生理减少抑制条件下EE (12,19)阻塞现象引起的塑性皮层igf - 1管理。有趣的是,这种转变引起的OD EE (EE + MD;C /我VEP比0.99±0.07)没有什么区别造成的EE + igf - 1治疗(C / I VEP比率1.08±0.07)。这些发现表明,减少抑制,至少,igf - 1的生理机制之一恢复塑性在成年人的VC(图2 (d))。

4所示。讨论

我们的研究结果表明皮层igf - 1治疗有效地恢复神经可塑性在成年人的视觉系统,所表示的VC神经元响应的敏感性增强MD在成年生活。我们提供的证据表明,OD可塑性通过juvenile-like igf - 1动物发生机制:OD转变中观察到IGF1-treated动物,实际上,完全是由于显著减少剥夺眼反应,检测到一个事件在发展中VC。即使大脑可塑性和igf - 1之间的联系已经被先前的研究结果显示,igf - 1建议增加海马神经发生(22)和介导增强体力活动引起的突触可塑性在成年人的大脑21- - - - - -24igf - 1),这是第一次研究了影响使用高度可靠的OD可塑性范式。

可能加强成人神经系统的可塑性通过igf - 1输液可以用来促进长期剥夺后感觉功能的恢复。因此,我们发现外源性igf - 1管理是有效的治疗弱视,病理条件缺乏合适的治疗的成年。

最近的研究表明,大量的实验策略促进juvenile-like可塑性的成年人的大脑改变皮层excitatory-inhibitory平衡(9- - - - - -15,19]。一致,造成的影响igf - 1在VC可塑性伴随着减少细胞外GABA水平。这表明的差别是对这些抑制语气可能,至少,可塑性IGF-1-induced激活的机制之一。自igf - 1提高神经元葡萄糖吸收(32),葡萄糖代谢的增加也可能导致IGF-1-induced可塑性复活的过程。此外,igf - 1可以作为神经营养因子的一个子集。igf - 1外生政府在平行于MD CP,的确,回忆造成的影响神经营养因子神经生长因子(33),请34在发展中视觉系统。在这种背景下,令人吃惊的是,anti-NGF抗体治疗之前显示影响VC可塑性(33)和延长可塑性的CP视觉系统(35),确定的主要改造inhibitory-excitatory平衡6个月大的海马体anti-NGF AD11转基因老鼠的转变GABA活动从超极化去极化,氯化KCC2运输车(差别由于对这些36]。

我们观察到,恢复引起的塑性EE不是一个短暂的igf - 1表达增强,得罪igf - 1信号在EE动物中和可塑性复活的过程。先前的研究已经表明,恢复可塑性是一种多因子的事件,由不同的细胞和分子机制的作用、并联或串联工作,导致的和激活细胞内信号转导途径的调节基因在成人大脑可塑性的表达(15,37,38],在[复审17,20.,39]。观察到5 -羟色胺(5 -)触发瞬态表观遗传机制,恢复OD可塑性在成年期(15)和介导的塑料结果EE在成人的视觉系统12)可能表明,5集运动生理机制这些塑料的现象。然而,我们目前的数据带来igf - 1作为一个额外的球员在这个上下文。作用的联合行动5和igf - 1信号作为介质的成年人可塑性可能以一个模型的5 -传输igf - 1表达增加,反过来,至少,减少的机制之一,当地gaba ergic抑制和增强BDNF水平EE条件下(图完成3)。一致,药理增加5 -传播促进igf - 1表达在成人大脑的不同区域40,41),而igf - 1信号控制BDNF表达(42]。这也是符合EE上调igf - 1的观测信号在成年大鼠海马和皮层感官43]。


图3
可塑性的过程重新激活引起的情感表达与信号转导途径涉及长途neuromodulatory系统和igf - 1的激活信号。我们提出一个模型5之间的相互作用和igf - 1传动,并联或串联,转移的抑制和兴奋性的平衡有利于激发从而激活细胞内的机制,最终促进染色质的表观遗传修饰结构,反过来,允许塑性基因在成年生活的表达。药理减少抑制传输可以促进脑源性神经营养因子的表达和激活生理机制,可能驱动降解细胞外基质(ECM)的组件是可塑性的抑制。分别为5和igf - 1的信号,也可以直接激活Bdnf表达或增强ECM重塑。Bdnf-trkB信号可能上调附加基因表达模式与功能相关的修改在VC。这也可以改变皮层抑制的平衡和激励。降解ECM组件可能修改抑制/激励比视觉系统。BDNF-trkB信号之间的交互和ECM重组还有待探索。连续的箭头表示建立分子和细胞之间的相互作用过程中提到(盒)。虚线代表相互作用仍有待确定。

另一个可能性是,igf - 1提高5 -传播,下游的机制,恢复可塑性在成人生活:海马igf - 1管理,例如,据报道,发起一个持久的级联神经化学的影响涉及增加血清素水平(44]。我们不能排除,血清素激活的传输和igf - 1信号作为独立通路趋同,同时,在抑制传输和BDNF信号。因为成人的大脑中igf - 1的最大来源来自于周边(21- - - - - -24),我们的研究结果不排除这种可能性,循环igf - 1水平也可能导致的影响造成的情感表达在VC可塑性。

也值得一提IGFbp5表达增加的VC EE动物经过2天的MD。这是与先前的研究相符,MD调节IGFbp5在CP的信使rna和蛋白质(25)并提供进一步支持当地的生物利用度增加igf - 1在成年动物的视觉系统短暂接触EE条件(45]。此外,有证据表明IGFbp5增加纤溶酶原的蛋白水解物的转化酶血纤维蛋白溶酶(46),这表明相关的细胞外基质蛋白的乳沟很可能导致成人EE塑料的结果。可塑性的过程重新激活引起的情感表达,事实上,有关减少细胞外基质分子镇压的可塑性(19]。符合这一点,细胞外基质成分的药理删除恢复VC可塑性在成年期(47,48]。

5。结论

我们发现igf - 1是一个恢复juvenile-like可塑性的分子因素在成人VC电路,这种塑料的现象可能是由减少抑制传播。此外,igf - 1作为一个关键球员出现在可塑性的过程中重新激活引起的情感表达在成年。

鉴于恢复塑性igf - 1的有效性在成年人的VC,可以推测,这种治疗可以利用施加有利影响临床应用。功能可塑性以来恶化导致一些脑部疾病的发病机理,igf - 1作为治疗策略出现推迟进展和/或改善神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症的症状。支持这个概念最近观察外源性IGF-2管理促进记忆巩固和保留在啮齿动物(49]。

人类研究显示igf - 1和智力之间的正相关关系21,50- - - - - -54],igf - 1已被用于治疗糖尿病的55,56),增长失败(57,58),和运动神经元疾病(59,60]。我们一起发现igf - 1促进成人神经系统可塑性,这些观察结果表明,系统性igf - 1交货可以用来提高塑性成年大脑修复的策略。这可能在神经系统疾病相关的突触可塑性是妥协,因为过度的皮层抑制(61年- - - - - -63年]。

确认

这项工作是支持由Progetto di Ricerca Giovani Ricercatori师范学校的Superiore授予j . f . maya vetencourt师范Superiore-Hermo制药研究协议,Sigrid Juselius基金会,芬兰科学院卓越中心的大肠Castren计划。j . f . maya vetencourt支持研究奖学金提供的师范学校Superiore,比萨,意大利。