文摘
胼胝体的连接形式复杂的模式,承担与纹状和外纹视觉领域的密切联系。尽管众所周知,视网膜所需输入正常胼胝体的发展,几乎没有信息在这段时间,视网膜是急需,是否这段时间与跨物种的同一发展阶段有关。我们复习的时机这关键时期,在啮齿动物和雪貂的影响时间摘出术对成熟的胼胝体的连接,并比较其他发育里程碑在这些物种。随后,我们比较这些事件扩散张量成像(DTI)测量水的扩散各向异性在发展中大脑皮层。我们观察到的时间的关系关键时期和DTI-characterized发展轨迹在啮齿动物和雪貂惊人地相似,开幕的可能性使用皮质DTI轨迹预测物种的关键时期,比如人类,这个时期可能发生先天。最后,我们将讨论潜在的利用DTI区分正常与异常脑皮质的发展,同时引起的异常连接的上下文中早期视网膜传入神经阻滞,以及更普遍的一个潜在的工具检测异常与神经发育障碍有关。
1。介绍
corticocortical连接的组织模式的建立在感官系统取决于许多途径发展的时间和空间方面的调节机制,包括轴突的时机的到来和入侵灰质,轴突码头和树突分枝,径向和切向的分布神经元素,及地形组织内在和外在的预测。在视觉系统中,角色的眼睛中央视觉通路的开发研究可以免除动物以及通过各种实验操作的视觉输入,包括清除视网膜传入纤维通过摘出术,暗饲养和视觉剥夺后眼睑缝合。这些以前的研究表明,异常视觉输入诱发异常在两半球间的(例如,了1- - - - - -4])和intrahemispheric(见参考(5])通路。然而,这些研究还表明,视觉corticocortical通路不过发展的影响下异常视觉输入或没有视网膜的输入,,虽然高度异常,他们经常在许多方面类似于正常的同行。在一起,这些观察结果表明corticocortical电路的发展取决于及时中央和边缘之间的互动机制。与其他方法相比操作视觉输入,摘出术的优点在于,它可以执行之前打开眼睛,促进视网膜的作用的研究输入发病前的视觉体验。在很多研究中摘出术的影响发展的corticocortical预测,两半球间的连接通过胼胝体经常被选择,因为总体分布的系统在一个半球的胼胝体的连接后可以方便地显示多个解剖示踪剂注入到相反的半球。此外,胼胝体的细胞和轴突终端的分布形式不同的模式扩展到广泛的皮质区域和同一物种的个体之间是一致的。
在什么发展阶段输入corticocortical视网膜正常发展的急需的连接?,这个关键时期与相同的大脑发育阶段在不同的物种?在这里,我们解决这些问题关注眼睛施加影响的发展两半球间的胼胝体的连接在视觉皮层和视觉区域的大小。此外,我们回顾一些最近的工作中,扩散张量成像(DTI)被用来直接发展中大脑皮层灰质神经元形态学特征。这种方法有潜力预测的影响视网膜传入神经阻滞的关键时期视觉胼胝体的连接的模式在不同的物种,包括人类,检测和监测大脑皮层异常形态的发展。
2。视网膜输入需要在短暂的新生儿在啮齿动物中关键时期
研究可以免除鼠类(19- - - - - -21)表明,成熟的发行版的intrahemispheric striate-extrastriate和两半球间的视觉胼胝体的连接在这些动物异常,表明眼睛中扮演重要角色的规范corticocortical通路。详细检查眼睛的角色发展的视觉胼胝体的通路,Olavarria et al。6]分析了双眼或单眼摘出术的影响表现在产后一天0 (P0,出生后24 h)对整个胼胝体的模式。双目(BEP0)和单眼的影响(MEP0)出生时摘出术在老鼠见图1。在这些实验中,整个一个半球的胼胝体的模式证明后解剖的多个皮层注射示踪剂辣根过氧化物酶(合)在另一个半球。该示踪剂运输顺行和逆行。包含密集地区积累的胼胝体的细胞和轴突终端出现黑色,和分段线表示的边界地区17(纹状皮层,初级视觉皮层,V1)。图1(A)说明在正常大鼠,胼胝体的细胞和终端形式均匀标记乐队17/18a边界和区域18的横向边界。此外,一些狭窄的胼胝体的连接桥的宽度区域18在几个rostrocaudal水平。图1(B)表明,双目摘出术在出生时增加的相对宽度胼胝体的乐队在17/18a边境并导致离散区域降低标签的外观在17/18a胼胝体的乐队(白色箭头图1(B))和几个人口标记舌如区域扩展这个乐队的内侧到区域17(黑色箭头图1(B))。此外,这些异常特征是高度变量在动物(6]。在老鼠单眼无核的出生时,最突出的异常发展的半球侧剩下的眼睛,异常,密集的胼胝体的连接运行rostrocaudally通过17(箭头在图的中心区域1(C))。标记的密度周期性波动沿着这个额外的乐队给它一个饰以珠子的外观。使用合实验,结果表明,摘出术诱发异常在细胞体的分布以及轴突终止妊娠,是符合实验使用示踪剂,主要是运输顺行或逆行(5,22]。可能的机制导致截然不同的异常胼胝体的模式的双眼与单眼无核的啮齿动物一直在前面讨论的(6,23]。
建立的年龄除眼睛不再改变胼胝体的的正常发展,Olavarria et al。6]推迟发病的失明。这些实验表明,开发期间正常的视网膜视觉胼胝体的模式需要输入一个简短的时间窗口从产后第四天(P4) P6 [5,6]。事实上,即使胼胝体的途径是非常不成熟的P6 [24),切除的眼睛在这个年龄或晚并不妨碍正常胼胝体的模式的发展。相比之下,去除眼睛在P4或更早结果模式明显异常在他们的整体分布6),以及点对点的地形布置胼胝体的联系(5]。此外,几乎相同的异常在动物身上观察到无核的P4也存在于动物出生时阐明,甚至可以免除老鼠(20.]。摘出术的事实在P4之前产生的结果相当于摘出术P4表明,眼睛不施加重大影响的发展之前P4 corticocortical连接。因此,在关键时期视网膜输入指定的总体布局和点对点的地形可视化胼胝体的连接发生在从P4 P6的老鼠。关键时期从P4 P6也被描述为视觉胼胝体的连接鼠标(5],在老鼠的最近的一项研究显示,intrahemispheric striate-extrastriate预测也成为免疫通过P6[摘出术的效果25]。视网膜的机制输入指定的模式corticocortical连接在这个关键时期不知道目前,但他们可能涉及活动依赖性,以及化学信号(5,6,25]。
关键期一词用在这里是指一个定义良好的发展阶段中存在的特定因素(在这种情况下,视网膜感觉)是非常需要(因此关键时期)开发正常进行(26]。这些关键时期通常发生在开发的早期阶段,描述了在不同系统在不同级别的neuroaxis(见,例如,27])。重要的是要注意,这些关键时期不同时期发生在以后的生活中,在功能和解剖学变化反映变化的感官体验,不一定需要结束器官损伤(26]。例如,在大鼠视觉皮层、视觉剥夺实验演示一段眼优势可塑性,大约从P18延伸到生命的第二个月(28]。不幸的是,正如指出Erzurumlu和Killackey [26],关键期一词(以及敏感期)这个词被用来指多个暂时和不同阶段的发展(见,例如,29日])。
3所示。需要信息的其他物种的关键时期
啮齿动物上面描述的先前的研究表明,缺乏视网膜输入一个简短的关键时期诱发永久改变的总体分布和地形视觉内部和两半球间的corticocortical通路。因此,这段时间被推迟摘出术代表一个独特的发育阶段,在此期间视网膜输入指定的正常布局和地形的急需corticocortical连接。映射出这个关键时期是重要的识别视网膜驱动机制,在这个发展阶段,并调查他们如何放下corticocortical连接性的法线贴图的蓝图。然而,尽管早期摘出术已被证明影响corticocortical连接在其他物种的发展,包括猴子(30.,31日),猫(9,32],仓鼠[23,33,34),和负鼠(35),有很少或根本没有开始和结束的信息这些或其他物种的关键时期。这可能是部分原因是在许多物种中,视网膜的影响输入的关键时期的分布和地形corticocortical连接可能在妊娠结束,使实验的映射关键时期困难。
由于缺乏对关键时期的时机比较数据,仍然是悬而未决的一个问题是,是否与相同阶段的关键时期中央视觉不同物种的发展。这个问题很重要,因为发现关键时期与跨物种的特定发展阶段有关建议的眼睛引导发展corticocortical连接通过一个类似的机制在所有物种。此外,这一发现将有利于预测物种的关键时期,这个时期胎儿所发生,可能就是这样的人类,以及解释以前的观测在其他物种似乎偏离预期的结果。例如,出生时两国摘出术对胼胝体的连接的影响大大减少严重的猫(9,32,36)比老鼠(6,37和雪貂8]。因为猫是出生在更高级的发展阶段与啮齿动物和雪貂相比,这些观察增加这种可能性,在视网膜的影响关键时期指定胼胝体的连接的模式结束产前的猫(8]。
4所示。新生儿视网膜传入神经阻滞对胼胝体的模式在雪貂,与猫的效果比较
解决缺乏信息的食肉动物的关键时期,我们研究了影响新生儿摘出术的胼胝体的模式在雪貂8)利用这些动物是出生在相对中枢神经系统(CNS)发展的早期阶段(38]。我们特征异常引起的新生儿去核的分布和数量上胼胝体的纹状,细胞外纹皮质和探讨了期间的存在是正常发育所需的视觉胼胝体的模式在这个物种。胼胝体的模式在正常成年雪貂在成年雪貂相比,阐明P7或P20,年龄,大约相当于一段从P2.2 P8大鼠(14,15]。多个皮层注射后的辣根过氧化物酶(合)成一个半球,胼胝体的连接模式研究了切向部分穿过纹状和外纹皮质的展开和扁平侧半球8]。以前的生理研究中描述的视觉区域的位置估计从这些领域的关系到旋转的和沟的地标39,40]。在图2(一个),视觉区域的位置,以及躯体感觉和听觉区域,表示在完整的雪貂的大脑,而在图2(b)、视觉(细虚线)区域的边界已经画在脑回(灰色)和沟(白色)展开和皮质地幔夷为平地。猫的相应信息显示在数据2(c)和2(d)进行比较(9]。
在正常的雪貂(图整体胼胝体的模式3(a))有一些相似之处,在猫从切向部分重建的展开和夷为平地皮层(图3(d))9],特别是那些胼胝体的功能与视觉相关的地区确定为17,18,19,20在两个物种40- - - - - -42]。在雪貂(图3(一);参见[39),如猫(图3(d)),两个平行的胼胝体的连接可以被识别,一个横跨边境地区17和18岁,另一个位于外侧边界地区19。这些乐队和一系列bridge-like乐队或补丁扩展它们之间在不同前后的位置独立的几个acallosal领域(标有黑色的明星人物3(一),3(d))。中央视觉领域的胼胝体的乐队与表征在两个物种40,43),而acallosal群岛对应地区代表外围视觉领域两猫[18和1944和雪貂40]。callosal-free区我们观察到在所有控制suprasylvian回雪貂(标有黑色星号图3(一))可能与一个区域缺乏胼胝体的同源连接suprasylvian回正常的猫(9]。在雪貂,这方面似乎最近共享几个视觉区域映射,包括中间的部分地区21日和外侧部分地区PPc和PPr (45]。进一步的外侧,suprasylvian沟,几个补丁的胼胝体的标签都观察到正常的猫和雪貂,这似乎对应区域内的中心视野表示横向suprasylvian视觉区域的猫46),在视觉领域SSY的雪貂47,48]。
5。在P7摘出术,但不是P20,引发高度异常的胼胝体的模式连接在雪貂
摘出术在P7诱发显著异常的分布胼胝体的连接在雪貂8]。在17日,区胼胝体的标记细胞的分布相对稀疏的控制雪貂(图3(b))。然而,高倍镜下观察表明,与控制雪貂,胼胝体的神经元不限于地区17前边境附近的区域,但也观察到在这个领域更广泛的地区。可能的更广泛分布胼胝体的细胞面积17 BEP7雪貂来源于一个旺盛的分布在正常发展的早期阶段,在其他物种(例如,报道(6])。测试这种可能性将需要执行17示踪剂注入实验区域的不成熟的雪貂。外纹皮质,胼胝体的模式BEP7雪貂包含补丁的标记细胞和轴突终端越来越多比的控制,他们往往占据区域相对自由控制动物的胼胝体的标签(cf数据3(一)和3(b))。几个特性,因此很容易出现在所有控制雪貂BEP7雪貂缺席或难以识别,包括字符串位于胼胝体的补丁面积18接近17边境(箭头在图所示3()),以及acallosal地区不断出现在18和19的控制的地区雪貂(标有黑色星星在图3(a))。然而,胼胝体的模式的其他特性控制BEP7雪貂雪貂是容易辨认的,比如acallosal区域suprasylvian回(标有黑色星号的人物3(一),3(b)),尽管这个acallosal区域似乎有些小BEP7雪貂。基于先前的生理细分雪貂视觉皮层(40,49),这些数据显示区域显示异常的胼胝体的连接模式包含许多视觉领域,包括地区18、19日和21日。
形成鲜明对比观察BEP7雪貂,P20胼胝体的连接的发展不再是容易破坏的双目视觉输入摘出术。事实上,胼胝体的模式在雪貂无核的P20几乎是区别控制雪貂(cf。数字3(一)和3(c))。这些结果表明,胼胝体的连接的整体模式的发展主要取决于视网膜影响的时间范围内从P7 P20。支持的印象胼胝体的连接在BEP7雪貂填写空间中胼胝体的自由控制,外纹的百分比视觉皮层被胼胝体的连接是BEP7雪貂比对照组显著增加。相比之下,这个百分比差异无显著意义BEP20雪貂与控制相比,支持的观察胼胝体的模式在BEP20雪貂(图3(c))相似,在控制(图3(a))。此外,外纹内视觉区域分析,平均每个组织切片的细胞数量不是控制之间的明显不同,BEP7, BEP20雪貂(8]。
有趣的是,在猫,摘出术的影响出生时(BEP0,图3(e))与观察BEP20雪貂,摘出术失败引起重大变化的总体模式胼胝体的连接在纹状和外纹皮质(cf数据3(d)和3(e), (9])。这些结果表明,摘出术的效果的关键时期胼胝体的连接结束之前出生的猫(见下文)。但是,与BEP20在雪貂,BE0猫诱发显著减少胼胝体的细胞的数量在纹状外纹视觉皮层(9,36),这表明,如下面所讨论的,视觉剥夺后摘出术已在这两个物种不同的效果。
6。的关键时期是胼胝体的连接的规范产前的猫吗?
去核的影响在P7胼胝体的模式在雪貂(图3(b);(8])和P4的老鼠之前6,37)出现更严重比观察到在成年猫双边无核的出生时(9,32,36]。例如,摘出术在猫P0主要减少胼胝体的细胞的数量没有显著改变整个胼胝体的模式在边境和外纹皮质(cf 17/18。数字3(d)和3(e)),尽管减少胼胝体的神经元的数量显著减少外纹皮质比17/18胼胝体的区域(9,36]。之间的差异BEP0猫和外纹皮质BEP7雪貂尤其引人注目。在BEP7雪貂胼胝体的连接填写免费的大部分地区连接在正常动物(cf。数字3(一)和3(b)),正常模式外纹皮质的功能很容易在BEP0猫(cf。数字3(d)和3(e))。双边摘出术可能有较小的影响在猫因为关键时期可能已经结束的时候出生的。支持这个想法来自于这一事实,在出生、发展corticocortical连接的老鼠和猫相似发展阶段观察到雪貂的关键时期。例如,通过P6的老鼠(22,50)和P20雪貂(51],corticocortical轴突的简单形态已经开始入侵上层的皮层正如supragranular层区分皮质板(38,52,53]。大约在出生时,猫是在一个相似的发展阶段(54- - - - - -56),这表明通过P0关键时期期间视网膜影响指定的模式胼胝体的连接已经结束了在这个物种。一个类似的结论来源于使用翻译时间14,15)模式将从老鼠和雪貂猫发展阶段。因此,老鼠的P6翻译61.9妊娠天猫(怀孕猫持续65天),和P20 66.8妊娠天雪貂翻译,或1.8产后天猫。此外,伊萨et al。([57),见图7)P0在猫等同于P23雪貂,基于在几个发育里程碑的时间巧合附近时年龄是用天来表示概念,而不是数天之后。与这些结论一致,单眼摘出术在猫出生未引起明显的异常分布的胼胝体的连接在半球侧纹状和外纹皮质剩下的眼睛(cf数据3(d)和3(f)) (Olavarria,未发表的结果)。这是形成鲜明对比,对老鼠的研究(6和仓鼠23],单眼摘出术P4造成额外的发展之前,异常的胼胝体的连接在中间区域面积17侧剩下的眼睛(图1(c))。这将是有趣的调查是否产前摘出术猫诱导胼胝体的的发展模式那样反常我们观察到BEP7雪貂。这些考虑支持的关键时期与相同的中央视觉发展阶段在不同的物种。如果正确,这种关系将表明,可以预测物种的关键时期,比如人类,在出生前发生的这段时间,提供足够的信息这类物种的发展概况。如下面所讨论的,使用无创性磁共振成像技术研究表明,大脑的发育范围,重叠的关键时期规范正常胼胝体的连接特点是一致的在水中扩散各向异性变化的大脑皮层不同的物种,包括人类,使发展预测等标志性建筑关键时期。
虽然知道猫已经结束的关键时期P0解释了为什么胼胝体的的布局模式在很大程度上是安静的在猫阐明P0,这并不能解释为什么去核后胼胝体的模式形成的关键时期导致重大损失的胼胝体的细胞,尤其是在17/18的边界。这个损失细胞数量是最好的解释为额外的证据表明,在猫,早期的视觉体验是需要保持神经回路的完整性和响应属性实现在正常发展独立于视觉58- - - - - -61年]。令人惊讶的是,在成年雪貂无核的P20 [8和成年老鼠和老鼠在P6阐明5,6],胼胝体的模式相似,在正常成年动物的胼胝体的神经元的数量和分布,表明,与猫不同,视觉体验不需要维护一个正常补充这些物种的胼胝体的神经元。需要额外的比较研究对于理解为什么不同的物种依赖于早期视觉体验在不同程度上维护corticocortical神经元的正常补充。
7所示。较长的关键时期摘出术的效果在皮层视觉区域的大小
一些报告提供了证据表明早期摘出术导致的表面积减少纹状皮层(6,30.,31日,35,62年,63年]。对猕猴胎儿摘出术的影响的研究得出结论,减少大小的纹状皮层伴随着部分respecification邻近皮质的额外的,混合的视觉皮层,称为区域X [62年,63年),所以大脑皮层的总体面积保持不变(31日]。最近,Reillo et al。64年]在双边摘出术的雪貂P1诱发35 - 40%减少纹状皮层的大小。但是,与早期的发现在无核的猕猴,这些作者发现,大脑皮层的表面积也减少,导致他们建议摘出术的respecification P1不会导致纹状皮层或周边地区的扩张。一杯啤酒等。8)测量纹状皮质表面积和外纹皮质使用核磁共振数据获得的雪貂的大脑,也用于分析胼胝体的模式相同的研究。摘出术在P7被发现导致显著减少纹状皮层相对于控件的大小。相比之下,减少报道Reillo et al。64年BEP1雪貂,减少纹状皮层在BEP7平均规模较小的雪貂(25.6%)。虽然摘出术在胼胝体的P20并不引起明显的异常模式,它仍然产生显著减少的纹状皮层的大小。然而,减少大小较小(18.3%)比观察BEP7雪貂,表明摘出术的影响大于对摘出术早些时候,猕猴(之前报道的31日,63年]。摘出术P7和P20外纹皮质的大小减少了平均约15%。这种效应小于在纹状皮层观察到,也许是因为摘出术的影响可能主要局限于只有部分总面积我们测量外纹皮质,在将来的研究中值得探索的可能性。同意Reillo et al。64年),这些数据从纹状和外纹皮质表明,减少纹状皮层的respecification不会导致纹状皮层或增大外纹地区报道之前在猴子31日,62年,63年]。进一步的研究将需要解释为什么视觉皮层的猕猴和雪貂双目摘出术对早期的反应不同。同意发现雪貂,莱恩et al。25)报道,平均面积的大小在BEP0 17, BEP4和BEP6老鼠是61%,71.4%,和83.9%的地区17控制老鼠的大小,分别。这些结果表明,双边摘出术的效果大小的纹状皮层更早摘出术,虽然小,减少面积的大小17被P6仍然重要,当摘出术不再引发异常的胼胝体的模式。然而,正如在下面更详细地讨论,区域的大小18的老鼠没有明显影响摘出术在任何年龄的研究。我们实验室的初步结果显示,摘出术的效果的关键时期在纹状皮层大小的老鼠在产后第二周年底结束,在眼睛的时候打开(a . Andelin和j . Olavarria未发表的观察)。在猫、未发表的测量的基础上,从三个正常解剖数据和三个BEP0 Olavarria和Van Sluyters提出的猫(9]表明,出生时摘出术导致纹状皮层的大小减少39.8%(平均减少339.46毫米2到204.36毫米2),并减少34.8%的大小外纹皮质(平均减少510.75毫米2到332.70毫米2)定义在这个之前的研究(该地区包含地区18日,19日,20日,21日,LS图2(d))。当一个人认为摘出术的效果的关键时期胼胝体的连接猫似乎先天(请参阅前面的讨论),双边摘出术的效果在视觉区域的大小P0猫似乎不成比例地大而减少的平均尺寸引起的区域17摘出术在P6老鼠(16.1%)和P20的雪貂(18.3%)。这个有趣的观察增加了上述发现出生时摘出术在猫产生显著减少胼胝体的细胞的数量在不改变整体的胼胝体的连接模式(9,36]。这些观察表明,在猫、稳定的正常胼胝体的神经元的数量以及大小的视觉区域可能取决于视觉体验后眼睛开放更大程度上比老鼠和雪貂。
研究结果在雪貂和老鼠,摘出术仍减少了视觉区域的大小,即使当它不再执行影响胼胝体的模式的发展表明,视网膜后继续调节视觉皮层的大小影响视觉corticocortical连接的模式已成为指定。这些结果进一步表明,视网膜的影响通过机制,调节大脑皮层的几个方面发展不一定在同一时间窗口进行操作。此外,他们表明视觉corticocortical连接的模式可以开发没有明显异常即使纹状皮层没有达到正常大小。有趣的是要注意,发现面积17,但不是区18,减少在无核的老鼠25)与观察,摘出术减少了外纹皮质和纹状的大小在雪貂和猫。预测从dLGN已经涉及视觉区域的大小的规定(见[8),引用有关这个问题)。在这种情况下,这些差异可能与事实预测dLGN大多局限于地区的17大鼠(65年- - - - - -67年),而在雪貂和猫,除了面积17日直接retinogeniculate预测刺激活动面积18和其他可能外纹视觉区域(39,68年- - - - - -72年]。猴子的先前的研究表明早期去核的大小减少了dLGN以及纤维的数量提升从这个核(31日,62年]。后续研究摘出术的效果大小的纹状皮层的调节影响丘脑的传入纤维,通过扩散因素,发挥在早期corticogenesis的心室区(73年]。Reillo et al。64年]说明摘出术在P1诱发明显减少的大小dLGN雪貂,提高的可能性减少大小的视觉皮层观察到BEP20雪貂和BEP6老鼠反映了长期摘出术对dLGN的大小的影响。还需要进一步的研究来确定摘出术的影响在不同年龄的大小dLGN和纹状皮层,和比较这些影响从猴子到相应的数据(31日]。
虽然摘出术在雪貂P7减少大小的外纹皮质和诱发异常的胼胝体的连接模式的发展,它不会引起重大变化的数量标记胼胝体的细胞相比,这个皮质区域控制雪貂。因为这BEP7雪貂皮质区域较小,这个观察和发现外纹的比例是一致的视觉皮层被胼胝体的连接在BEP7显著高于控制雪貂(8]。它将执行stereological感兴趣的研究调查是否这个结果只适用于胼胝体的细胞,或神经元的总数是否保存在外纹皮质早期阐明的,因为它似乎在纹状皮层BEP1雪貂(64年]。人们很容易推测的显著改变BEP7雪貂的胼胝体的模式可能是由于,至少部分实施的重组需要容纳大约相同数量的胼胝体的神经元在一个小得多的皮层区域。沿着这条线的思想和两国摘出术的微分效应大小的地区17和18大鼠(25),有趣的是,胼胝体的异常模式通常是更严重的区域17比面积18中啮齿动物(cf数据1(一)和1(B))6]。
8。使用扩散张量成像技术预测关键时期
研究在雪貂8)、大鼠和小鼠(5]表明,视网膜正常胼胝体的发展的影响是必要的模式在一个简短的、定义良好的发育初期的关键时期。此外,这些结果的比较与发展这些物种的数据表明,中央视觉的关键时期与类似的阶段发展跨物种(见下文)。然而,目前很难准确地预测长期酝酿的许多物种的关键时期,比如猴子和人类,因为胎儿大脑发育的详细信息获得与标准解剖技术缺乏这些物种。接下来我们探索的可能性,预测某一物种的关键时期比较大脑发育获得信息和非侵入性的磁共振成像(MRI)技术与相应的MRI数据从另一个物种与一个已知的关键时期。
扩散张量成像(DTI),最近开发了磁共振成像(MRI)技术措施的水扩散各向异性参数取决于细胞的形状和方向的元素,如soma,轴突和树突(74年]。例如,水扩散限制沿着轴突和树突的长度小于正交方向,因为障碍由细胞膜(75年]。由于这些属性,DTI显示巨大的潜力作为一种非侵入性技术研究细胞的发展架构和连接在正常和病理条件。此外,由于DTI测量受到发展变化的影响在所有细胞,轴突,和神经纤维网(轴突、树突和相关的细胞外空间)组件在脑组织,这种技术可以提供一幅大脑的发展轨迹,更全面的代表,具体,尽管低于传统信息获取与组织学方法系统研究中枢神经系统的发展水平。信息发展变化DTI测量是目前许多物种包括老鼠,雪貂、和人类(见下文),从而能够预测某些物种的关键时期基于之间的关联和发展关键时期DTI测量确定另一个物种。
DTI技术是最常用于研究性质的白质(74年]。在发展中大脑皮层,水扩散是影响细胞结构,不同于那些影响水在白质扩散。在发展中白色物质,水扩散各向异性增加而成熟的轴突束,与几个神经发育事件包括成熟的髓鞘的形成(74年,76年- - - - - -78年]。然而,在发展中大脑皮层,是减少在水中扩散各向异性与形态分化有关。在髓鞘形成阶段开始前,后立即isocortex锥体神经元的迁移从胚区皮质板、神经元和神经胶质的组成主要是神经纤维网的流程和相关的细胞外空间开始分化(79年]。树突和轴突开始开发简单的细长结构,面向垂直于软膜的表面,一个安排在水中扩散诱发各向异性,因为它有选择性地限制水扩散方向平行于软膜的表面(12,76年]。树突和轴突形成树枝状,形成相互联系、功能神经回路(80年),在皮质变得越来越限制向四面八方扩散,导致各向异性扩散的水变得越来越小,虽然仍可衡量的,在成熟的大脑81年]。常用的参数量化分数各向异性扩散各向异性(FA,82年]),范围从0(各向同性扩散)到1(极度各向异性扩散)。认为减少FA与皮质发育起源于形态分化的神经纤维网12)支持这一事实与年龄相关的减少大脑皮层FA与发育神经纤维网形态变化(11,83年]。为了量化皮质中枢神经系统发展的FA绝对值的变化,它已被提出,FA减少从最大价值指数()到最小值()观察到成熟11]。在一个简化的表达式的形式提出了(11),适合评估整个isocortex平均FA,条件反射的区域模式在皮质足总被忽视了13),足总可以被认为依赖于年龄
如图4。在这个表达式中,两个参数和与FA皮质的轨迹发展。的参数反映了时间锥体神经元皮质板已经完成了神经发生和迁移。指数衰减时间常数,,反映了神经纤维网的形态发展。重要的是,对许多物种包括人类,皮质FA在出生前发生变化。因此,为了促进种间比较,年龄在图表示4表示为天受孕后即使他们出生后下降。
皮质扩散各向异性与时代的进步的损失量化了鼠(10,84年,85年,鼠标86年,87年,雪貂11,88年],狒狒[83年],和人类[12,89年- - - - - -91年]。评估的一致性发展阶段依赖FA物种之间变化,Leigland和克伦克(13]使用上面的表达式,分析发表皮层FA数据的价值对于每个物种对应时间段后立即锥体神经元的起源和随后的迁移从心室/ subventricular区皮质板(11]。这些作者发现了一个高度的相关性的神经解剖学的发展通过大规模的量化比较的meta分析中枢神经系统发展(见下文)15- - - - - -17]。
9。摘出术的效果的关键时期恰逢胼胝体的连接类似阶段的皮质FA衰变在啮齿动物和雪貂
在啮齿动物和雪貂的关键时期与皮质FA的发展轨迹显示,它变得明显,关键时期发生在一个非常相似的发育时间跨度。在图4,图说明如何脑皮质FA衰变与发展从老鼠代表可用数据,雪貂和人类。为了满足相同的曲线,每一个组的数据改变了每个曲线的转变值正好和扩展每个物种的年龄成正比的一个因素。分析数据提出的黄等。10在老鼠的收益率值22天,5天,分别和(表示为概念后的天数(PC);大鼠产后一天0.5)。因此,老鼠,两半球间的连接规范对应于次关键时期的皮质FA范围从0.50 (P4天;PC 25.5)到0.33 (P6天;PC 27.5)之间的区别和(区域阴影深灰色的图4)。相比之下,P7-P20 (PC48-PC61)年龄调查在无核的雪貂(浅灰色区域图4)开始之前延伸,直到FA是0.33的区别和。的值用于雪貂和49天邮报概念(对应于P8)和10.7天,分别为(11]。应该注意的是,关键时期已经确定更精确的啮齿动物物种比雪貂。因此,未来的研究可能会显示,雪貂关键时期通过短时间范围扩展。例如,基于关键时期之间的关系和FA曲线的老鼠,我们预测,雪貂将延长的关键时期大约从P15 P20 (PC56 PC61,之间的灰色线条图4)。对于人类来说,英足总曲线是基于数据从麦金et al ., 200212),概念和后173天吗是39.8天。假设关键时期人类与英足总衰减曲线和老鼠一样,我们预测,人类大脑皮层的连接的关键时期从201天(28.7周)到217天左右(31周)之间的妊娠(灰色线条图4)。
事件关联发展的另一个过程在动物物种是由芬利和同事(14- - - - - -17]。使用发布数据识别特定发育事件的时间从许多物种通过标准的解剖方法,这些作者推导模型,称为翻译时间(http://translatingtime.org/public/translate)。这个模型是基于三个因素(一种分数、事件得分和交互术语)。物种的分数反映一个特定物种的发展速度。事件的分数反映了特定的神经发育事件的时机。交互项反映了大脑皮质发育的速度较慢,在灵长类动物中,相对于其他结构的中枢神经系统。除了年龄预测许多物种在特定的神经发育事件,该模型还可以用于将一个物种的另一个时代。种间DTI的深入比较研究结果使用翻译时间模型[13]。使用这个模型的关键时期确定鼠和老鼠(P4-P6;PC25.5-PC27.5)翻译一段从138天(19.7周)到150天左右(21.4周)在人类妊娠。如图4这样,人类预测的关键时期(蓝色酒吧)明显早于预期使用的关键时期和FA衰变曲线之间的关系建立与数据之间的老鼠(灰色线条图4)。相比之下,雪貂关键时期的预测基于皮层FA数据(灰色线之间)或翻译时间模型(从侯到P15.5,相应PC52 PC56.5,蓝色的条形图4)相对较近。应该注意的是,雪貂的范围为预测躺在P7-P20 (PC48-PC61)范围检查实验在这个物种8),需要进一步的研究来测试这些预测在这个物种。
我们预测的关键时期人类基于FA衰变曲线与可用的发展数据是一致的。在啮齿动物和雪貂,纤维从丘脑穿透层4大脑皮层的发病前的关键时期。在啮齿动物,丘脑纤维项目在视觉皮层早在P3第四层(92年),而在丘脑的起源可以观察到的雪貂纤维皮质层四年底第一产后一周(93年]。在P6老鼠(22,50)和P20雪貂(51],corticocortical轴突的简单形态开始入侵上皮质层正如supragranular层区分从皮质板(38,52,53]。这些数据表明,在关键时期结束的啮齿动物和雪貂与轴突的到来终端supragranular层和阿伯分支的开始,这可能会导致皮质FA的减少。
在人类中,娜博克浩特et al。94年)描述了皮质的发展架构和在后期的大脑视觉皮层内本地连接使用DiI解剖示踪carbocyanine染料和bisbenzimide对比染色的组织部分。DiI后注入的丘脑辐射低于初级视觉皮层26-week-old人类胎儿妊娠(182天),这些作者观察到,假定丘脑皮层的传入了所有层的皮质板形成一个定义良好的面向纤维束垂直于pia。此外,在组织学部分通过视觉皮层的29-week-old人类胎儿妊娠(203天)结果显示层显然是有区别的从4层和较低的层,一个模式描述为“新兴皮质层”。这些数据符合我们的预测是基于FA皮质之间发生变化的关键时期人类妊娠(图201和217天4)。如果准确,我们估计的关键时期在人类将有价值的区分视觉缺陷二级早期产前损害视觉通路的那些由于产后出现病态。
10。使用扩散张量成像技术来检测和监控皮质异常引起双边新生儿在雪貂摘出术
某些神经发育障碍被认为是与大脑皮质神经纤维网的异常形态分化(95年]。因此,除了使用皮质FA描述中枢神经系统发展的节奏,感兴趣的调查的可能性也用FA测量的发展策略检测和监测的有害影响病理侮辱皮质发展,以及评估治疗干预措施的效果开始在早期发展阶段,大脑仍然是塑料。先前的研究已经失明与大脑皮质神经纤维网的异常有关。例如,高尔基体研究的动物dark-reared [96年,97年],stripe-reared [98年),或binocularly-enucleated [99年,One hundred.)记录影响大脑皮层的树枝状发展的几个方面,包括锥体细胞的树突领域的异常,减少树突棘的数量。在细胞水平上,摘出术增加胼胝体轴突分支的长度和乔木的总长度,没有重大影响的分支提示(101年),减少视觉中的多个突触剑头的比例胼胝体的投影(102年]。的巨大影响新生儿摘出术的雪貂对视觉胼胝体的连接,烈性黑啤酒et al。18]决定利用这一动物模型,探讨DTI技术检测异常的脑皮质发育的潜力诱导去核。这些作者比较皮质足总之间的控制和BEP7使用值以奔跑的雪貂,当神经元形态分化仍在进行之中。
由于胼胝体的连接的广泛分布在大脑中,整个大脑皮层区域受摘出术可以方便地估计确定哪些区域包含异常胼胝体的模式。反过来,这大大促进区域的识别和DTI方法(图进行分析5(一个))。数据从一个BEP7动物和一个控制图中所示5(一个),皮质FA被投射到雪貂大脑皮质表面模型的侧面视图。这个数字说明BEP7表面展品FA(亮黄色)比控制在视觉领域(黑点)包围在奔跑,虽然没有在控制FA的差异是显而易见的,非视觉区域位于更多吻侧(绿点)包围。数据5 (b)和5 (c)比较从两个BEP7和两个控制雪貂直方图,并说明不同的皮质FA视觉区域(图中观察到5 (b)),而不是在非视觉控制区域(图5 (c))。这些结果表明,大脑皮层视觉区域表现出差异在成人胼胝体的连通性是空间与区域表现出改变皮质FA在奔跑。同意这些结果在雪貂,初步比较在P6正常和P0-enucleated老鼠显示各向异性之间的深层,初级视觉皮层内增加在无核的大鼠与正常动物相比103年]。这些结果提供进一步的证据表明,双目摘出术扰乱视觉皮质的正常发展,并支持这一概念,DTI能够检测连接的变化与双目摘出术在大脑发育的早期阶段。重要的是要注意,除了异常诱导在胼胝体的连接,摘出术P7在雪貂可能会影响其他视觉连接系统,包括丘脑皮层的和身体的同侧的,intrahemispheric corticocortical预测(104年- - - - - -108年]。因此对足总可能影响大脑皮层灰质内观察到在视觉皮层的BEP7雪貂在多个途径反映了摘出术的效果终止或起源于视觉皮层。
(一)
(b)
(c)
为了直接的检查再决定因素之间的差异控制和BEP7动物观察到DTI、过程开发神经过程的定量描述取向分布Golgi-stained脑皮层组织(图6)[18]。集视觉和非视觉皮质的地点,Golgi-stained神经元控制和BEP7动物之间的比较。数据6(一)和6(b)表明,在奔跑的皮层,radially-oriented顶树突表现为主要结构。量化在BEP7 Golgi-stained过程和控制动物的分布,图像场大病,和由此产生的彩色部分近似线(红色覆盖,数据6(一)和6(b) (18])。图6(c)表明,线段的极角的分布BEP7动物窄控制比高尔基。当安装·冯·米塞斯分布,发现BEP7领域的特点是更高的浓度参数,、比控制领域中。图6(e)显示7 BEP7和控制之间的这种比较大脑皮质,在位置显示在图6(d)。在视觉领域,对于BEP7参数浓度高于控制雪貂,符合一个更均匀分布的顶树突BEP7雪貂相比,控制,而在非视觉领域中没有观察到这些差异。这些数据表明,顶树突的更连贯的方向观察到BEP7雪貂账户,至少在一定程度上增加皮质FA测量在这些动物视觉皮层。
11。与其他研究比较和未来方向的扩散张量成像描述脑皮质神经纤维网分化
一个问题是否出现异常的发展不是由高尔基染色法检测细胞元素,如放射状胶质细胞,是皮质FA差异以无核的动物。例如,一项研究呈现贸易工业部和免疫组织化学数据在新生儿老鼠大脑脑皮层微体系结构(84年)得出的结论是,足总扰动与缺氧缺血性脑损伤是面向相关神经元和神经胶质纤维的数量大约平行于顶树突。在正常雪貂,放射状胶质细胞分化为星形胶质细胞通过P21 [109年],这意味着他们无显著影响皮质FA时执行这个分析(奔跑)。此外,摘出术的可能性不知何故延迟径向神经胶细胞的分化是不可能的,因为在其他物种的研究已经表明,摘出术不影响其他发育里程碑的时间,如从地形上的形成组织corticocortical预测(6,22]。最后,研究结果发表在《雪貂是一致的老鼠的一项研究[101年),这表明两国摘出术提高轴突分支的长度和乔木不改变分支机构的数量,以及老鼠的一项研究表明,视觉剥夺改变树突包鼠视觉皮层中的架构(110年,鼠标的一项研究显示减少的数量在金字塔的顶端树突棘双边无核的动物(99年]。在一起,这些结果表明,DTI能够检测双边摘出术引起的异常分化的轴突和树突乔木视觉皮质。
最近的一些研究方法定量描述比较光microscopy-based测量轴突和树突的纤维取向DTI的结果。总的来说,这些研究常用的策略类似于我们的(18),即扩散磁共振成像测量进行aldehyde-fixed事后剖析组织,随后组织切片和染色、图像分析程序应用于确定纤维取向在指定区域内的统计分布。Leergaard et al。111年)和Choe et al。112年)进行了分析,从白质扩散磁共振成像数据相比,二维测量从myelin-stained组织纤维取向分布。这两项研究分析显微镜数据的差异。当Leergaard和同事手动跟踪纤维,崔书记等人进行自动生成纤维取向分布傅里叶分析。最后,布德和同事(113年)使用图像的傅里叶分析的脑皮层组织下列各种神经元和神经胶质染色过程来揭示神经胶质过多症的作用皮质FA成人创伤性脑损伤后大脑皮层的变化。为了解决二维分析的局限性,我们最近扩展分析Golgi-stained组织发展中大脑皮层雪貂3 d通过执行共焦显微镜的反射光(114年]。最近的工作可能会促进未来改善水扩散磁共振成像的精度测量大脑细胞形态学检查。
一杯啤酒等的研究。18)提供的证据表明,新生儿双边摘出术诱发神经过程的变化,可以检测到DTI在开发的早期阶段,但有些问题仍然在将来的研究中得到解决。首先,区别正常的发展轨迹和双边无核的雪貂必须通过检查测量大脑在产后年龄段除了奔跑为了识别的发展阶段DTI是最敏感的检测异常的大脑皮质神经元的形态发展。第二,尽管烈性黑啤酒等的研究。18]表明,DTI有足够的灵敏度检测enucleation-induced使用后期组织神经形态学的变化,有可能是敏感性不同程序执行时在活的动物。后期DTI研究工具与随后的组织学研究,验证DTI数据分析,但未来实验中DTI测量住雪貂和合并快速图像采集技术,如echoplanar成像需要探索的可能性,这些发现扩展到活组织。
12。结论
总之,在啮齿动物和雪貂的研究表明,两半球间的正常发展,intrahemispheric corticocortical连接需要视网膜输入简短的关键时期途径形成的早期阶段。此外,这些关键时期与类似的大脑发育阶段的这些动物,表明corticocortical连接的眼睛引导发展跨物种通过共同的机制。基于这样的观察:关键时期的时间之间的关系和DTI-characterized发展轨迹在啮齿动物和雪貂惊人地相似,我们探索的可能性使用皮质DTI轨迹预测物种的关键时期,比如人类,这个时期可能发生先天。如果准确,我们估计的关键时期在人类将有助于区分视觉缺陷二级早期产前损害视觉通路的那些由于产后出现病态。最后,MRI发现上述审查表明,新生儿摘出术的影响发展的胼胝体的雪貂和其他神经系统的调查提供了一个理想的实验模型的敏感性DTI检测异常神经结构。具体地说,系统地调查模式的模型描述的大脑皮层内的水扩散各向异性变化在早期的发展阶段。这样的研究将有助于了解形态因素潜在DTI发现人类研究中枢神经系统发育障碍。通过避免潜在的混淆相关在子宫内操作或早产,新生儿雪貂的使用将大大促进DTI分析扩散各向异性的变化在灵长类动物大脑发育阶段,发生在出生之前。这里的研究综述了因此提供一种策略使用DTI在大脑发育早期发现异常,从而使治疗前显著降低大脑可塑性的发生。
确认
格兰特赞助商:国立卫生研究院;批准号R01NS070022 (c·d·克伦克和j·f·Olavarria)。c·d·克伦克接到P51RR000163工资支持。洛杉矶Leigland收到支持T32 AG023477。轨迹MRI仪器用于这项工作买了w . m .凯克基金会的支持。格兰特赞助商:皇室研究基金奖,华盛顿大学(j . f . Olavarria)。