星形胶质细胞和发育可塑性在脆弱X

文摘

越来越多的研究表明星形胶质细胞在发展中突触的关键作用。特别是,星形胶质细胞参与管理是动态突触结构,功能和可塑性。在产后的大脑,他们出现在突触神经回路时正值发育时期可塑性精炼和建立。改变在星形胶质细胞和神经元之间的伙伴关系已经成为重要的机制,神经病理学基础。与突触功能总体站作为一个著名的链接到疾病表型的表达在神经发育障碍和知道星形胶质细胞突触发育和功能的影响,本文强调了当前知识的星形胶质细胞生物学关注他们参与脆性X综合征。

1。介绍

近年来,它已经表明,星形胶质细胞执行明显广泛的功能比以前欣赏。星形胶质细胞功能的兴趣急剧增加,因为他们新发现的角色在突触形成、成熟,功效和可塑性。今天,星形胶质细胞被认为是定义良好的基本神经元支持功能于一身的多功能细胞。越来越多的证据表明,这些多功能细胞参与的过程可谓多种多样在中枢神经系统(CNS)。这些角色包括调节血流量,提供急需的能源神经元,并提供燃料突触神经递质活动的构建块(1]。然而,星形胶质细胞的作用并不是局限于支持神经元函数(2]。增加他们的角色在突触功能已知的星形胶质细胞的活动在过去的十年中增进了我们的概念的开创性的重要性成人大脑的正常功能。更全面的评论突显星形胶质细胞功能包括雅各布斯et al。3),小王和Bordey [4],Kimelberg [5]。

在发展中神经系统突触回路的装配是一个复杂的动态过程,需要协调之间交换信号的预处理和突触后神经元和邻近的神经胶质(6]。形成、维护和调制所需的突触连接中枢神经系统正常功能和持续的可塑性。然而,在病变的神经系统结构和功能的完整性突触连接通常是修改或丢失,导致深刻的认知和行为障碍。但直到最近,没有确切的角色已经确定星形胶质细胞在特定的中枢神经系统疾病的发病机制。虽然有些方面形成的机制,维护,和中枢神经系统突触的可塑性发展和病变的神经系统,并阐述了更多的仍是神秘的。

作为我们了解病患在正常生理功能扩展,探索其在疾病病理中可能扮演的角色。对于脆性X综合征(FXS),一个令人信服的案例可以为星形胶质细胞的异常功能障碍。FXS是遗传性智力障碍最常见的形式,它通常转录沉默的结果FMR1(脆性X智力迟钝1)基因编码蛋白的丧失,FMRP(脆性X智力缺陷蛋白)7]。FXS症状包括神经发育延迟、焦虑、过度活跃和出自闭症行为。FMRP曾被认为仅仅表达在神经元;然而,后来在星形胶质细胞有特定的角色。事实上,看来FMRP的表达是发展管制。佩西和林根8)发现FMRP表示在早期发展的神经胶质细胞谱系在体外和在活的有机体内。

尽管一些研究特别关注星形胶质细胞的作用,最近的研究提供了重要的例子如何更好地理解星形胶质细胞生物学在开发过程中可以提高我们对人类疾病的知识。在这篇文章中,我们讨论了具有里程碑意义的发现和最新进展我们了解星形胶质细胞及其特色的角色在调节突触形成、成熟和突触传递。此外,我们评估星形胶质细胞有助于在开发过程中发生的广泛的可塑性,突出星形胶质细胞过程的动态形态及其参与突触的发展。最后,我们探索的方式扰动在星形胶质细胞功能可能导致神经系统疾病,如FXS、突触的缺陷。我们在这里提出,通过调查的确切角色星形胶质细胞在神经系统疾病中,我们有可能实现更广泛地了解大脑是如何工作的,除了新见解疾病预后,诊断和治疗。

2。星形胶质细胞的多样性

星形胶质细胞或星形神经胶质,命名与希腊根词“astro,”这意味着明星。他们如此命名是因为“夜空的星星”外观从高尔基染色样品(9]。在19世纪晚期和20世纪早期,高尔基和圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔发现,虽然不同星形胶质细胞共享一个星状的特性,它们的形态是多样的,也许等神经元。卡哈尔的时间以来,现代科学家已经证实星形胶质细胞的形态多样性在体外和在活的有机体内(10,11]。

星形胶质细胞分为两个主要的类区分的基础上,它们的形态和主要位置(12,13]。原浆中典型的星形胶质细胞的大脑灰质。他们的流程,长,厚,和高度密集,与突触以及血管密切相关(11]。在海马体,原浆星形胶质细胞放入鞘中超过一半的突触,其中大多数是兴奋性(14]。其他亚型是由纤维性星形胶质细胞发现主要在大脑的白质,他们的流程通过神经纤维之间的地方。与原生质的星形胶质细胞,纤维性星形胶质细胞过程很长,圆柱状,光滑,很少和分支。

星形胶质细胞也远比最初形态复杂的赞赏(15]。成熟的哺乳动物的星形胶质细胞的形态是壮观。从细胞soma辐射主要分支逐渐分裂成不同的更好的和更好的流程生成致密的微妙的终端网络流程,将密切与突触。许多免疫标记已经被使用多年来描述星形胶质细胞形态。直到最近,我们的理解主要是基于古典与广泛使用的星形胶质细胞标记GFAP免疫染色(胶质原纤维酸性蛋白中间丝蛋白),这大大低估了星形胶质细胞与神经元及其交互的复杂性和其他细胞16]。GFAP只揭示了结构的主要分支,它代表一个微薄~星形胶质细胞的总量的15%。其他标记包括ALDH1Ll(醛脱氢酶1的家庭,成员L1) (17),Glt-1(胶质谷氨酸转运体1),和GLAST (glutamate-aspartate运输车)18]。到目前为止,没有识别标志,表示只在成熟的星形胶质细胞。此外,没有pan-astrocytic标记已被确认的分数来决定GFAP +星形胶质细胞,尽管最近的研究ALDH1L1似乎承诺(17]。

最近生理和基因表达分析研究表明,星形胶质细胞,如神经细胞,具有不同属性的不同细胞群在不同的大脑区域,在不同的发展时期19]。例如,星形胶质细胞在神经发育的每一步是至关重要的。他们函数作为神经干细胞和引导轴突预测;他们促进突触的形成和维持神经元生存(20.,21]。星形胶质细胞在增殖潜力也有所不同。星形胶质细胞的子集,或astrocyte-like细胞在成年subventricular区(SVZ)和subgranular区(SGZ)的海马齿状回神经干细胞,而大多数星形胶质细胞在成人大脑的其他部分不正常增殖(22]。星形胶质细胞的异质性,然而,并不排斥在大脑区域,也可以存在于相同的大脑区域(23]。大脑中星形胶质细胞的数量和规模也不同物种之间相对于大脑的体积与认知能力的物种。例如,人类的大脑包含几个比啮齿动物的大脑星形胶质细胞的数量,和人类的星形胶质细胞比啮齿动物同行(三倍大24]。因此,这些分类可能没有足够的升值的星形胶质细胞的多样性。

星形胶质细胞具有独特的cytoarchitectural和表型特征,理想的位置以动态方式感知周围环境,响应微环境的变化(25]。星形胶质细胞,因此,适合分享和神经元突触功能扩展许多过程,形成高度有组织的解剖域重叠相邻细胞之间。他们也相互连接成通过缝隙连接功能网络。境内一个星形胶质细胞估计300年至600年之间的接触树突和超过10⁵突触(16,26]。这不仅广泛的突触互动确保星形胶质细胞能够满足它们的代谢支持角色也立场星形胶质细胞直接影响突触的结构和功能(27]。虽然一些星形胶质细胞过程(表达一个广泛的受体和离子通道)密切放入鞘中突触,其他人都在密切接触通过专门的过程称为endfeet intraparenchymal血管。符合这一点,星形胶质细胞已被证明发挥重要作用在血管和neurometabolic耦合23]。

3所示。星形胶质细胞影响突触的形成和发展

在过去的十年中,星形胶质细胞已成为重要的监管机构的突触连接。突触联系的形成至关重要的中枢神经系统的发育和功能。尽管大多数神经元在胚胎阶段,产生突触发生的主要波遵循和依赖于星形胶质细胞生产。考虑到他们接近突触,星形胶质细胞可以直接促进和调节这些过程通过分泌和contact-mediated信号。

3.1。分泌信号

传统假设神经元本质上能够形成突触导致突触发展早期研究集中在神经信号分子和表面。值得注意的是,神经元培养与媒体受制于星形胶质细胞突触的数量和有效性控制(28- - - - - -30.),这表明从星形胶质细胞分泌的可溶性因子发挥重要作用在突触的形成。的一些因素星形胶质细胞释放的调节这些影响已确定。这些包括matricellular蛋白(31日),如血小板反应蛋白(TSPs-1-4), SPARC, SPARC-like 1 (Hevin)和tenascin C,星形胶质细胞表达的都在啮齿动物的中枢神经系统。

神经胶质的可能角色参与中枢神经系统突触发生首次阐明通过一系列研究大鼠视网膜神经节细胞(RGCs)。胆固醇载脂蛋白E复合体(ApoE)星形胶质细胞释放的增加glutamatergic突触的数量在RGC文化。直接用于培养RGCs胆固醇时,自发的突触活动的频率增加。研究人员进一步表明,胆固醇增加突触囊泡的局量子的内容和行为的总体疗效囊泡释放(32]。这是在音乐会和其他发现突触泡生产的胆固醇是一个重要的组成部分的存在作为限制因素在囊泡的形成33]。

RGC文化技术也被用于识别其他关键synaptogenic-secreted因素,包括血小板反应蛋白1和2 (TSP-1和TSP-2),低聚物的细胞外蛋白质的成员。Christopherson和他的同事发现了茶匙的信号来自于星形胶质细胞可以诱导突触数量的增加34]。当直接应用到RGC文化,TSP-1/2免疫化学识别突触的数量增加近三倍。Immunodepletion astrocyte-conditioned茶匙的介质(ACM)减少其synaptogenic效果是关键控制水平表明茶匙synaptogenic ACM的组件。

TSP-1/2的表达,这是提高发展中大脑突触形成的多数(产后一周1),停止在成熟的成年人的大脑(产后星期3)。这表明,星形胶质细胞表达下调时强烈促进突触形成的通路synaptogenic神经元减少的时期,和其他TSP基因可能功能稳定突触结构。除了1和2茶匙,其他茶匙(TSPs-3-5)是哺乳动物中发现(35]。已发现星形胶质细胞表达mrna TSP-3和4。相比其他TSP-s TSP-4表达式只发现在成熟后星形胶质细胞P17 [17]。这表明TSP-4可以代表TSP的成人对碘氧基苯甲醚在中枢神经系统突触发生的重要控制和增强成人大脑可塑性。最近,加巴喷丁受体α2δ1已被确定为TSP受体负责调节中枢神经系统兴奋性突触发生(36]。尽管茶匙的重要作用促进突触发生,额外的突触信号可能需要成熟,TSP-induced突触超微结构正常,但postsynaptically沉默,突显的复杂性星形胶质细胞对突触形成的贡献。最近的研究已经确定了两个紧密同源glypicans, glypican-4 glypican-6,作为astrocyte-secreted蛋白质足以增加突触谷氨酸AMPA受体水平,从而诱导突触后功能(37]。

此外,tenascin-C (TN-C),另一个细胞外基质糖蛋白,似乎发挥了作用在突触发生和突触功能(38,39]。TN-C高度表达的星形胶质细胞在早期发展阶段,而其表达停止在成人中枢神经系统40),除了特定的细胞群,尤其是那些靠近地区活跃的神经发生,如海马,subventricular区边界,和吻侧迁移流。刺激的突触活动后,发现TN-C调节在海马体在几小时内41]。在TN-C基因敲除小鼠,谢弗络脉的刺激导致减少长期势差(LTP)在CA1神经突触,而CA1长期抑郁(有限公司)是完全废除42,43]。这些表达式模式揭示重要角色TN-C重构的中枢神经系统,在开发和成年。

值得注意的是,astrocyte-secreted专门促进兴奋性突触发生因素不采取行动。事实上,最近的研究揭示星形胶质细胞对抑制性突触形成的贡献和作用在培养海马神经元。虽然astrocyte-expressed细胞外基质蛋白Hevin被发现在培养诱导突触的形成RGCs [44,45SPARC),其同族体,也是由星形胶质细胞分泌,对抗synaptogenic Hevin的函数,从而作为负调节突触的形成(44]。在早期发展SPARC表达式通常是高的,然后在大脑的某些部分变得表达下调突触发生的时间。另外,Hevin表达增加与突触的形成和发展协议也存在于成年,最有可能在现有突触的维护功能。与TSP-1和TSP-2不同,表达的是减少在成熟期间,Hevin和SPARC mRNA水平居高不下甚至成人。综上所述,正面和负面的分泌突触形成的监管机构允许星形胶质细胞调节突触形成的时机和位置和更高的精度。

此外,最近的一项研究提供了证据表明,星形胶质细胞中发挥作用的消除冗余在开发过程中突触。在发展中产后大脑和视网膜,不成熟的星形胶质细胞似乎是一个信号,触发的来源补充组件C1q在发展中神经元的表达(46]。C1q先天免疫系统的最著名的角色是调理或“标签”为消除不必要的细胞或碎片。C1q本地化突触,从而为消除标记通过激活补体级联C3b沉积,衍生出来的一个调理素激活蛋白水解的C3补体组件。老鼠缺乏C1q或下游C3补体级联蛋白质表现出大持续的中枢神经系统突触消除缺陷,如图所示的解剖细化的失败retinogeniculate连接和保留多余的视网膜神经支配的外侧膝状体神经元。此外,C1q-deficient老鼠显示增强的皮层兴奋性突触连接和痫性活动(47]。在一起,这些发现暗示星形胶质细胞的作用当神经回路形成的关键时期。

3.2。Contact-Mediated效果

虽然astrocyte-secreted因素诱发突触的形成和功能,其他证据提出进一步监管角色星形胶质细胞通过contact-mediated机制。哈马市的一个优雅的研究等。48)提供的证据表明,星形胶质细胞上调突触形成粘附的过程。当地与星形胶质细胞通过整合素受体促进兴奋性突触发生通过激活蛋白激酶C (PKC)在个人分离海马神经元。研究人员观察到,PKC激活,而最初焦点,随后传遍整个神经元。因此,传播全球神经元PKC信号可以表示一个潜在的机制成熟后局部星形胶质细胞粘附。

星形胶质细胞过程,高度流动,有助于在突触发生新突触的稳定。星形胶质细胞可能诱发局部结构和功能修改的树突段或个人通过contact-mediated突触机制涉及双向ephrin / EphA信号(49- - - - - -51]。膜结合配体在星形胶质细胞,如ephrin-A3上调海马的脊柱形态,表明当地EphA受体的激活星形ephrin-A3刺。树突棘是小突起可见神经元的树突作为兴奋性突触后网站输入(52- - - - - -54]。实时成像的organotypical海马切片表明,星形胶质细胞迅速扩展和收缩过程参与和脱离突触后树突棘(55]。与双光子显微镜跟踪研究星形胶质细胞的动力学过程和树突状突起的命运还显示星形胶质细胞接触的贡献56]。联系人有更长的寿命和树突状突起与星形胶质细胞形态更加成熟。因此,树突与星形胶质细胞伸出的活动和瞬态接触行为稳定新生突触,促进后续脊柱成熟。脊柱力学主要是控制通过改变细胞骨架蛋白(57]。表达显性负突变Rac1 GTPase,调节肌动蛋白活性,减少星形胶质细胞过程能动性和提供证据表明,细胞骨架重组构成能动性,类似于脊椎扩展和收缩的机制(56,57]。

抑制性突触的发展也可以调制通过星形胶质细胞接触。刘等人。58]表明,当地接触神经元和星形胶质细胞显著增加GABA的振幅和密度_一个电流在发展中海马神经元。这contact-dependent增加gaba ergic突触活动依赖于Ca^{2 +}在星形胶质细胞信号。此外,星形胶质细胞被证明调节Cl⁻梯度培养脊髓神经元和转换gaba ergic从兴奋性突触抑制(59]。这一发现是特别令人兴奋的地方gaba ergic抑制电路的重要性在活动依赖性发展中神经回路接线和整合的关键时期可塑性(60,61年]。

总的来说,这些研究表明,contact-mediated星形胶质细胞和神经元之间的信号对突触连接的结构和维护很重要,提出一个模型的物理和分子神经元和星形胶质细胞之间的相互作用提供有益的线索,控制突触形成、形态、和可塑性。

4所示。星形胶质细胞调节突触传递

作为我们的理解的程度在突触的影响展开,更明显的是,星形胶质细胞也准备调节突触可塑性比以前想象的多个方面。我们理解的转折点星形胶质细胞被承认了其积极的交际属性(62年- - - - - -64年]。星形胶质细胞可以一致的行动来影响网络传输中邻近的突触。星形胶质细胞,是双向的,可以沟通和交换信息前和突触后的元素。沟通主要是由Ca的变化控制^{2 +}内的浓度,引起兴奋性星形胶质细胞(64年- - - - - -66年]。

星形胶质细胞使用他们的反应能力神经递质和神经调质分泌积极规范的流程包括突触可塑性(67年- - - - - -69年]。除了分泌的因素影响和调节突触的形成,众所周知,星形胶质细胞释放的因素可以直接影响突触传递。由星形胶质细胞释放的短暂,gliotransmitters [70年),最广泛的特点和审查是谷氨酸71年,72年)、三磷酸腺苷(ATP) [73年],D-serine [74年,75年]。主要的兴奋性神经递质谷氨酸是中枢神经系统的大部分地区,及其释放星形胶质细胞可以调节突触传递(76年]。谷氨酸释放神经元激活metabotropic星形胶质细胞谷氨酸受体,导致星形胶质细胞Ca的增加^{2 +}浓度和随后的星形谷氨酸的释放。D-serine,也许最有趣的,是一种重要的神经递质,与谷氨酸作为coagonist,促进NMDA (n -甲基- d)受体活动在下丘脑的神经突触(75年]。此外,星形胶质细胞释放ATP相互通信和其他神经胶质通过激活嘌呤受体局部邻近细胞(73年]。这些发现导致建立一个新的概念在突触生理学、三方突触,星形胶质细胞与神经元突触元素交换信息(6,67年,77年]。因此,星形胶质细胞突触不可分割的一部分,不仅在被动参与突触功能的稳态控制足够的条件,但也积极在突触功能(78年]。

5。星形胶质细胞和病理学:贡献神经系统疾病

明显作用的星形胶质细胞在神经功能正常的细胞和分子水平,也就不足为奇了星形胶质细胞在某些能力有助于神经系统的几乎所有的病理条件(79年- - - - - -84年]。对于大多数疾病,目前尚不清楚是否astroglial变化诱发的疾病或如果他们仅仅代表一个伴随的现象。因此,astrocyte-dysregulated功能已经从根本上与进步的缺血性中风的病理,癫痫,许多神经退行性疾病包括,但不限于,肌萎缩性脊髓侧索硬化症,亨廷顿氏病和帕金森氏病。星形胶质细胞也被卷入的进一步参与神经发育障碍的发展如Rett综合症(RTT)、唐氏综合症(DS)、脆性X (FXS)和自闭症。在这些条件下,FXS已成为研究如何改变信号的典型的障碍可能导致突触缺陷和功能失调的神经回路基本病理(85年]。星形胶质细胞特异表达信号和异常突触功能都作为学习障碍的重要因素在FXS表型表达。

6。脆性X神经生物学

脆性X综合征(FXS)是最常见的遗传性智力障碍(7]。它会影响大约4000男性和6000女性和认知障碍,注意力不集中,出自闭症行为(86年]。FXS是由扩大CGG三核苷酸重复的5′端非翻译区FMR1基因导致基因沉默和随之而来的损失FMRP表达式(87年,88年]。

了解病因的突触表型陪FXS,第一重要的是讨论FMRP的传说中的功能。FMRP作为监管机构的交通和当地翻译特定的突触mrna在神经刺激(89年]。FMRP在生长锥,不成熟的轴突,以及成熟的树突,树突棘(90年]。越来越多的证据表明角色FMRP的突触的发展,消除和可塑性。FMRP的丧失导致的异常表达mRNA的目标,进而导致功能描述FXS赤字。之所以FMRP与突触可塑性是树突棘异常和夸张的基础上长期抑郁(有限公司)显示FMR1突变的老鼠。这一发现导致了FMRP的“mGluR”理论,即突触信号metabotropic谷氨酸受体5(受体)导致的本地化翻译FMR1信使rna (91年]。因此,新合成FMRP充当转化抑制因子mrna的特定目标,活动的差别导致了对这些受体通过负反馈循环(92年)(图1)。几个特殊评论FXS或分子遗传和临床特征的FMRP的功能包括熊(93年),Huber et al。92年),加伯et al。94年],Bassell和沃伦89年]。

6.1。FXS动物模型

当前围绕FXS病理生理学的知识大大发展先进的动物模型(95年]。这些转基因动物不携带三核苷酸扩张但FMRP的功能缺失。第一个模型是开发的FMR1击倒(KO)鼠标96年),概括行为和认知障碍让人想起人类的生活条件。果蝇和斑马鱼模型存在,也有助于我们理解神经发育的守恒FMRP的角色(97年- - - - - -99年]。尽管他们并不完美的人类疾病模型,他们揭示了细胞和分子机制FXS,他们极大地增强glial-neuronal研究。

6.2。FXS脊柱发育不全

在开发期间,第一个产后数周的哺乳动物大脑具有广泛的适应性。选择性消除或修剪不当发生突触连接的神经回路的形成和确立。当前模型对于神经生物学变化背后脆性X也主要集中在突触。这是部分基于结构性突触变化和突触功能的改变,这是人类患者和FXS动物模型中观察到。

Filopodial脊柱形态一直是疾病的共同特征。刺在突触发生和发展是动态的结构,继续进行重构。树突状突起的形状的发展变化反映了进步更换薄,细长,和高度能动的丝状伪足,未成熟神经元的特征,更稳定的刺,获得一个成熟的形态(One hundred.]。脊柱形态发生根本的发展神经网络和突触可塑性的规定。

第一批神经解剖学的研究结果与精神障碍在树突棘的结构改变(101年]。第一个这样的证据改变突触结构FXS来自后期皮质组织的分析,表现出一个增加树突棘的数量相对于控制个人(102年]。这些数据显示,兴奋性突触数量增加FXS患者,进一步提供了一个潜在的机制在FXS癫痫的比例增加。这是另外指出,大部分FXS患者出现异常的刺长,薄,而曲折的,一个表现型的脊椎不成熟的前体(丝状伪足),表明突触的变化发展和/或功能。在这一点上,目前还不清楚如果filopodia-like刺过剩FXS代表功能突触或不成熟的突触前兆。

大部分的证据FMRP的作用在突触和神经突修剪来源于黑腹果蝇FXS (dFXR)模型。在开发期间,FMRP的修剪可以控制不成熟的发展中神经元的树突。支持一个修剪函数dFXR,大多数神经元苍蝇dFXR null展览轴突和树突的生长和细化到周边和中枢神经系统98年,103年- - - - - -106年]。

平行于人类研究,使用FMR1KO小鼠在很大程度上证实了脊柱FXS患者的表型观察。大量研究认为FMR1突变体的大脑显示增加长,薄,不成熟的树突棘(102年,107年)反映人类的神经解剖学的异常(102年]。需要注意的是,许多这些缺陷在刺和突触可塑性/电路发生发展的重要时期在第一个出生后的几周,恰逢FMRP的最大表现。然而,存在和/或脊柱病变的大小FMR1KO小鼠不同大脑区域,发育的年龄,和遗传背景,表明刺的复杂和多因子的调节。

在一项由Cruz-Martin et al。108年],刺的L2/3分层锥体神经元成像在不同的发展阶段,并显示FMR1KO小鼠表现出延迟树突棘的稳定,由于高营业额在产后第二周(108年]。这恰好对应于时间FMRP蛋白表达是最高的皮质109年]。在缺乏FMRP,海马神经元少刺,colocalize突触标记,这表明功能的丧失刺(90年]。这提供了令人信服的证据表明FXS可能引起的失败从丝状伪足的转变(最早的树突状突起)成熟的刺,因此导致增加了不成熟的突触。的失败刺稳定的关键时期桶皮层的强烈暗示FMR1KO小鼠可能问题之间保持适当的平衡稳定和动态连接建立成熟的突触是必要的。由于树突棘的主要网站在中枢神经系统兴奋性突触和信息交换,扰动的结构和功能可能导致突触和电路改变导致中断大脑功能和病理。

7所示。星形胶质细胞参与脆性X

虽然已经认识到,星形胶质细胞中扮演多个关键的角色正常中枢神经系统功能的规定,astrocyte-specific功能障碍可能导致疾病,表现为病态的神经元是一个相对最近的想法。以前,人们认为FMRP表达式在大脑中只局限于神经元。少突细胞前体细胞FMRP的报道,但不成熟的少突胶质细胞110年]。我们实验室最初确定FMRP的星形胶质细胞谱系FXS鼠标(111年]。学习时的大脑干细胞和祖细胞从野生型(WT)和淘汰赛(KO) FXS老鼠,大约一半的细胞在文化coexpressed FMRP和GFAP。采用平行研究在活的有机体内还显示FMRP coexpression和GFAP的胚胎和成年海马发展。

识别FMRP的星形胶质细胞在突触发生和知识的作用,我们的实验室是促使进一步的实验探索神经系统发育和突触形成FXS [112年]。利用coculture设计适应雅各布斯和林根(113年),海马神经元(E17)和皮质星形胶质细胞(P0-1)独立隔离neuronal-astrocyte文化的探索四种不同组合(WT + WT星形胶质细胞、神经元WT神经元+FMR1KO星形胶质细胞,FMR1KO神经元+ WT星形胶质细胞,FMR1KO神经元+FMR1KO星形胶质细胞)。细胞种植7、14或21天在体外然后为免疫细胞化学分析形态学处理和突触的配置文件。cocultures如图的例子2。这些实验是新颖的和令人兴奋的第一个建立潜在作用FXS的星形胶质细胞在神经生物学改变。

第一组实验集中在神经元在一年的四个组合来阐明FMRP的影响树突形态和兴奋性突触的表情。抗体针对神经的神经元进行了研究(树突)标记,MAP-2,突触前蛋白质synaptophysin,和兴奋性突触后蛋白质,分别psd - 95。通过Sholl分析、形态学评估的参数下进行神经元树突分支和胞体的面积。突触的突触蛋白分布是由量化puncta(斑点的染色)。WT神经元生长在FMR1KO星形胶质细胞表现出显著改变树突分枝形态,转向更紧凑和高度支化树突树。具体来说,WT神经元上生长FMR1KO星形胶质细胞导致减少的长度最长的主树突和树突分枝,覆盖面积和整体的分支数量和密度增加WT同行相比。这些神经元也显示显著减少的数量和突触后蛋白质聚合。然而,当FMR1KO神经元与WT星形胶质细胞培养,树突形态和突触蛋白表达的变化是显著的预防。事实上,他们的形态特征和神经元突触蛋白表达接近正常的外观与WT星形胶质细胞生长。这些实验是第一个表明,星形胶质细胞的树突形态异常和FXS突触特异表达的发展。

在这项研究的下一阶段,我们想确定这些改变特征的发育迟缓的表示FMR1KO星形胶质细胞(114年]。关注WT神经元生长在WT或的存在FMR1KO星形胶质细胞,我们评估了树突分枝形态和突触蛋白表达在7、14、21天文化。我们的研究结果显示,WT神经元生长FMR1KO星形胶质细胞显示显著改变形态和突触蛋白概要文件在7天(WT条件相比)。引人注目的是,21天的文化,这些差异不再是明显不同于正常。根据这些发现,星形胶质细胞在FXS鼠标可能导致神经元的改变特点FXS发育调控的方式。因此,这些结果表明,时间是大脑发育的关键。尽管这些结果,值得注意的是结论突触成熟不能画。有可能增加突触中观察到神经元生长FMR1KO星形胶质细胞数量的增加反映了不成熟的突触。鉴于树突棘的网站大部分的兴奋性突触,这一发现将与众多的研究结果相一致,发现神经元在FXS异常高的不成熟的树突棘。需要说明的是,在当前的研究中使用的方法不允许树突棘的形态改变的评估。

7.1。突出的问题和未来的方法

理解人类神经系统疾病中星形胶质细胞的作用需要一个全面的星形胶质细胞在发展开发以及它们扮演什么角色。鉴于这些发现,高度可信的FXS星形胶质细胞缺乏功能性FMRP,具体时间在开发过程中,星形胶质细胞神经元生长和突触形成的支持是至关重要的,而这种FMRP的缺乏可能导致FXS神经元异常表型。然而,它是不确定是否星形胶质细胞的变化是由于缺乏FMRP或如果他们是不正常的,因为他们在患病的微环境开发和功能。同样,如果没有FMRP的主要来源是星形胶质细胞功能障碍,这些影响是如何转换成神经元?例如,astrocyte-neuron信号中断由于缺乏星形胶质细胞FMRP吗?如何,当这些信号行为吗?由膜相关异常astrocyte-neuron沟通减轻或可溶性因子?可能是两者的结合直接和间接接触?在众多国家中,这些问题,关于FXS星形胶质细胞现在FXS研究的重要目标。答案将使我们全面理解潜在的神经生物学,导致形态学表型FXS和潜在的未来治疗患者FXS。

最近的证据表明,星形胶质细胞和神经元之间的界面是正常的突触发育所必需的,包括突触修剪。树突棘是高度动态的在开发期间,在成年人的大脑变得更稳定;因此,年龄相关性脊柱力学之间存在相关性,大脑的可塑性。这种减少脊柱运动的成熟可以归因于大脑星形胶质细胞和突触的密切联系,与星形胶质细胞提供物理约束,抑制脊柱运动以及分子相互作用,稳定脊柱。重要的是,EphA4R(表示在树突棘)交互下游成员ρ/ Ras途径,表明EphAR / ephrin-A交互可能构成方面actin-driven星形胶质细胞运动性期间观察突触形成(27,115年]。这些交互的干扰可能导致不稳定的新成立的刺49]。因此,这就提出了一个可能性在活的有机体内树突棘缺陷发展至少部分相关neuron-glia在开发过程中相互作用。

星形胶质细胞参与也被从根本上涉及神经发育障碍,如RTT和DS。常见的这些研究发现在许多是星形胶质细胞功能障碍具有深远non-cell-autonomous对周围神经元的影响。事实上,突触功能和结构可能是一个融合的故障点。RTT, x染色体神经发育障碍,是由于失去转录阻遏methyl-CpG-binding蛋白质(MeCP2)。一项由半刚石et al。116年)表明,野生海马神经元cocultured皮质星形胶质细胞或条件培养基Mecp2缺乏小鼠异常发育不良的树突,这表明Mecp2缺乏星形胶质细胞可能主要影响神经的正常发展。此外,在DS患者认知缺陷与结构变化相关架构和树突棘数量变化。加西亚et al。117年]发现DS星形胶质细胞直接参与发展的脊柱畸形和突触密度的降低。这些研究人员还表示,astrocyte-secreted蛋白TSP-1具有强大的调节对脊柱数量和形态的影响。综上所述,这些研究有助于确定星形胶质细胞功能障碍是脊椎和突触病理学的一个重要因素。

未来实验将重点评估FXS树突棘的直接/间接的角色neuronal-astrocyte细胞接触改变发展序列,我们观察到在我们的组织文化范式。高度可以想象,缺乏星形胶质细胞FMRP将直接影响脊柱形态或通过特异表达蛋白质合成动力学,和一个缺陷在树突棘的成熟可以解释赤字与FXS知识能力的个人。

8。闭幕词

带着新奇的实验技术,强大的成像工具,更好地理解星形神经胶质,突触的神经科学家发现一种新的视图。神经科学家现在更好地探索和发现星形胶质细胞的长期存在的奥秘和获得新的见解神经系统的细胞和分子基础。本文讨论的最新发现星形胶质细胞在一个重要的位置,积极交流信号与其他神经元和胶质细胞协调突触网络。星形胶质细胞分泌可溶性因子,增强调解可塑性突触发生和释放刺激神经组织的分子。星形胶质细胞接触和分泌的因素都是重要的调节突触的形成和功能。而研究有助于区分星形胶质细胞接触的影响和分泌神经形式/功能因素,他们不太可能是分开的在活的有机体内。同时,鉴于神经突触的核心作用沟通和可塑性,这一点也不奇怪,失调的突触占许多,如果不是大多数,病理和大脑的发育障碍。因此,星形胶质细胞的参与以及他们如何与神经元电路时应考虑解释未来的研究的病理生理学FXS和/或其他相关的神经系统疾病。

一个统一的主题从这些最新发现星形胶质细胞可以促进突触回路的发展和可塑性。当前文学的周围FXS关注突触蛋白质合成的控制,因为它似乎是近端FMRP的生物学和疾病的发病机制在多种动物模型。除了针对突触蛋白质合成,其他治疗方法显示承诺,例如,在改变励磁的平衡,抑制增强GABA信号(118年]。是否不同的方法将收敛于相同的病理生理过程或他们是否将针对不同的方面的疾病还有待确定。随着我们继续扩大我们的理解,深入了解这些机制可能在FXS摄动和其他疾病状态可能为发展前景的治疗干预和治疗。潜在的药理治疗模式确实应该专注于星形胶质细胞作为“看门人”神经的健康和功能。

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