从海马突触可塑性异常唐氏综合症小鼠模型在唐氏综合症认知障碍

文摘

唐氏综合症(DS)是由基因的超表达一式三份人类21号染色体区域(Hsa21)。而产生的生理和行为表型的外显率和严重程度不同,所有个人水平DS变量但非常重要的认知障碍。认知过程的核心是突触可塑性的现象,功能的变化强度的神经元之间的沟通。各种证据从DS DS个人和小鼠模型的研究表明,突触可塑性是不利影响在人类称21三体综合症和鼠标节段三染色体细胞16日分别广泛的结果,几乎肯定会导致认知障碍与DS。在本文中,我们将介绍一些神经生理学的改变,我们认为减少三染色体的神经元接受neuroplasticity-related适应的能力。我们将主要侧重于海马网络似乎特别影响DS,因此大多数的细胞和神经元网络研究使用DS动物模型已经完成,尤其是Ts65Dn鼠标。最后,我们将假设如何改变可塑性可能导致DS认知障碍。

1。介绍

唐氏综合症(DS)三倍的结果对人类21号染色体的基因(Hsa21)和与一系列表型包括颅面变化(1,2),心脏缺陷(3),对白血病但减少固体癌症的发生(4,5),和智力障碍6,7]。而这些个体表型差异的存在和严重性DS个体,每个人都与DS某种程度的认知障碍。这些障碍限制DS学科的独立性和不利影响他们的生活质量。因此,了解认知功能障碍的遗传原因DS已经在这个领域许多研究关注的焦点。

突触可塑性的现象与认知过程密切相关,如学习和记忆(8,9]。突触可塑性是指突触的动态特性,神经元之间的交流网站,在结构、组成、或函数的突触反应网络活动的变化。根据预处理和突触后活动的时间和强度,突触可以加强或削弱记忆形成和存储(提供一个潜在的机制10]。从结构上看,对兴奋性神经元突触连接通常形成于树突棘的头11]。棘突的形态使信号级联的划分和便于操作的结构和组成细胞膜的第二信使系统(12,13]。因此,不仅是刺的数量重要,作为兴奋性突触传递的各个位置,但个人刺的形状也有一个关键功能的作用。

突触可塑性与学习和记忆等认知过程经常研究海马内结构参与不同的认知过程如收购、编码、储存和回忆信息在物理或感知的空间环境14- - - - - -16]。多个证据表明长期的差别,或者对这些功能性突触的优点,被称为长期势差(LTP)和长期抑郁(有限公司),分别是基本海马突触机制对这些过程的贡献。因此,在海马树突和突触异常形态或功能,将空间认知显著影响。的确,神经心理学调查要求使用解决问题的空间信息表明,赤字hippocampal-mediated学习和记忆过程是DS的标志(17,18]。在本文中,我们将概述的形态和行为的证据改变突触可塑性在DS关注海马体和讨论这种神经发育障碍的小鼠模型提供的见解到潜在的分子机制导致这些赤字。

2。在DS证据改变突触可塑性:神经发育的影响

改变突触可塑性的基础在DS可以发现树突的物理结构的变化。树突的形状和密度的变化可能会影响神经网络的信息存储能力,减少潜在的可塑性发生站点的数量。符合这一观点和观察到的赤字在认知与DS,死亡的脑组织检查从DS个人揭示深刻的改变树突和大脑的神经元密度和形态在许多地区开始在子宫内在生活和坚持。DS胎儿出现正常的皮层发展至少妊娠22周(19- - - - - -21]。妊娠40周,较少的离散纹理中观察到大脑皮层的DS和高细胞密度较低的胎儿中观察到视觉皮层和颞皮层,分别为(19,20.]。在海马体,赤字开始出现稍早些时候,DS胎儿(17 - 21周的妊娠)显示改变形态,减少神经元数量,增强细胞凋亡和细胞增殖减少(22- - - - - -24]。这些变化可能的结果,在某种程度上,从减少5 -羟色胺,多巴胺,和GABA水平在胎儿DS皮层(25以来,在开发期间,这些神经递质可以作为神经营养因子协助神经元迁移,轴突引导,和神经突发展(26]。

在产后早期,巨大的赤字在大脑重量和总形态以及髓鞘形成和神经元密度和形态出现27]。最初,树突扩张在DS婴儿得到了增强,但是,由第一个生活的第二年,这一趋势逆转成为赤字(19,28],持续到成年19,29日]。树突棘数量减少,形态改变在DS (30.,31日]。符合不良树突形态的变化,突触发生也在DS胎儿异常(19,32,33和在成年后仍不足34]。核磁共振成像研究表明,DS儿童和年轻人有较小的整体脑容量35,36)与特定的赤字在海马体(36,37]。海马体积,继续在DS个人(随着年龄增长而减少38),被发现与认知障碍的程度负相关(36]。认知测试,如剑桥大学神经心理学测试自动化电池(剑桥大学)和亚利桑那州的认知测试电池(ACTB),后者专门解决DS赤字,表明海马功能尤其DS遗传条件的影响(17,39]。

这些形态学和认知缺陷与异常突触可塑性是一致的,而且,的确,虽然在人类被试难以直接测量,证据表明,塑性降低至少在DS个体的运动皮层(40]。此外,功能性磁共振成像(fMRI)在认知加工任务显示异常的神经激活模式在DS儿童和年轻人41,42]。检查休息大脑皮层的葡萄糖代谢DS个人发现增强吸收与认知相关的大脑区域显示细胞过度活跃在这些地区43]。更好地理解功能的后果造成改变网络形态以及调查潜在的改变细胞内的信号级联导致异常的可塑性,有必要开发,然后检查DS的动物模型。

3所示。建模DS认知障碍

在过去的几十年里,一些的唐氏综合症小鼠模型已经发展进一步的理解之间的联系增强基因剂量和DS表型可塑性和认知等改变。Tc1鼠标模型有一个几乎完成,自由隔离Hsa21副本,但只有大约50%的细胞的染色体存在这DS的马赛克模型(46]。有趣的是,一些基因已被删除从“插入”Hsa21 [47]。重要的是要注意,尽管镶嵌性和基因缺失,许多DS表型复制在这个模型(46,48,49]。其他鼠标模型利用地区Hsa21和老鼠之间的同源性染色体10,16、17 (Mmu10, 16、17)模型中,这些基因是一式三份非常有用在理解DS表型的遗传基础(50,51]。小鼠模型三染色体的所有Hsa21同源片段最近开发和拥有更大的潜力为促进我们理解DS (52]。因为这是一个相对较新的模型,然而,大多数的研究可使用Ts65Dn节段三染色体的鼠标(53- - - - - -55)三染色体的超过50%的基因Hsa21同系物(56,57],证据确凿的DS-like赤字行为任务,比如那些依赖陈述性记忆(小说对象识别和自发交替任务)和适当的编码和回忆的空间信息(摇臂和莫里斯水迷宫)[58- - - - - -63年]。虽然Ts65Dn鼠标是唯一的小鼠模型的DS隔离超数染色体自由,他们也为60三染色体的基因没有Hsa21同系物(64年),以及这些基因的超表达的影响Ts65Dn表型仍有待确定。

类似于Ts65Dn老鼠但较小的一式三份Mmu16段Ts1Cje和Ts1Rhr小鼠模型。这些老鼠显示表型类似Ts65Dn老鼠包括海马功能障碍;然而,赤字减少的严重程度(65年- - - - - -69年]。DS-like赤字的减少程度用更少的小鼠三染色体的基因小鼠模型的突出了一个强大的方面:能够控制表达式的某些HSA21同系物评估其对特定的DS表型的贡献。这些赤字与海马体的功能特别是DS改变个人(17,39),将本文的其余部分的重点。

3.1。形态的变化

DS的小鼠模型,包括Ts65Dn应变,表现出类似的不利改变神经元和树突形态观察到人类。Ts65Dn老鼠的大脑皮层包含更少的兴奋性神经元数量的增加但抑制性神经元的一个子集相对于整倍体的控制,一个表型逆转的正常化的表达水平Olig1/2(70年]。此外,在大脑皮层和海马区域减少脊柱密度更大的脊柱卷(71年]。海马齿状的颗粒细胞,有一个转变的抑制性突触连接离树突轴和脖子上71年]。这种改变会增加抑制性突触传递的功效的体积显著降低脊柱颈部轴相比。分辨率更细,对称(假定抑制性突触)有更大的反对在Ts65Dn长度不对称突触是不变的72年),再次支持转向抑制过剩这些老鼠。相似但不太严重的变化是观察在Ts1Cje老鼠67年]。除了抑制兴奋性突触活动,改变了脊柱形态和转向抑制过剩三染色体细胞会抑制plasticity-related信号级联经常依靠depolarization-mediated钙流入到突触后结构域。

3.2。功能变化

海马的突触可塑性的上下文中往往是调查长期势差(LTP)高频激活海马的特定输入的结果在一个持久的突触反应的强化兴奋传入通路。第一次描述了在麻醉兔(73年),这一现象被认为是一个基本的记忆形成机制(8,74年)和抑制Ts65Dn(图中所示1海马的CA1区)[44,75年,76年]和Ts1Cje [66年,67年)而不是Ts1Rhr老鼠(69年然而,]([68年])以及小鼠三染色体的Hsa21 Mmu16 syntenic地区和Mmu1777年)或携带一个几乎完全复制Hsa21 [46,48]。

如前所述,结构性变化表明,抑制三染色体的海马体被夸大了。这个想法一致的观察LTP Ts65Dn海马齿状回和CA1地区的片,高频刺激和θ破裂引起的协议,分别由GABA可以获救_一个拮抗剂苦味毒(75年,76年]。GABA的封锁_一个受体在海马切片从Ts1Cje Ts1Rhr老鼠救LTP赤字在齿状回这些DS小鼠模型(67年,68年]。类似的治疗Ts65Dn老鼠导致认知能力的增强(60]。

除了抑制LTP, Ts65Dn小鼠海马显示增强长期抑郁(有限公司)以应对持续激活的兴奋性突触(45,78年]。后者效应与竞争力NMDA受体拮抗剂能够逆转美金刚胺(78年),也提高了Ts65Dn小鼠的认知能力79年- - - - - -81年]。这些结果画出一个清晰的改变海马的突触可塑性和认知之间的联系表现在Ts65Dn唐氏综合症小鼠模型。

3.3。Synaptic-Plasticity-Related信号级联

细胞内钙浓度的变化是重要的许多细胞内的信号级联触发器包括底层LTP和有限公司82年]。例如,钙螯合剂缓冲区的存在突触后神经元的胞内钙水平防止LTP的感应83年与假设一致的是,一个突触后细胞内钙水平上升对于LTP是必要的(8]。强烈极化时,镁块NMDA通道提供了主要(但不是独家)钙进入突触后细胞的机制。细胞内钙水平升高引发一连串的胞内信使,最终导致的感应和维护突触可塑性(LTP和根据动力学)。这个过程的一个很好的概述中可以找到几位评论82年,84年),只有关键部件受三倍体(图2)将在这里讨论。

3.3.1。CaMKII

激活突触后NMDA受体(NMDARs)与突触后膜的去极化相伴足以缓解镁块NMDA通道导致钙的大量涌入到细胞内突触后的空间。在LTP的情况下,细胞内钙的崛起导致激活的钙calmodulin-dependent蛋白激酶2 (CaMKII),一个必要的步骤启动NMDAR-dependent LTP (82年]。LTP的阻塞CaMKII防止感应,82年,85年,86年),而持续活跃的形式可以诱导LTP (87年]。在所有阶段的LTP(感应,早期和晚期)的磷酸化水平CaMKII增加在海马体(88年]。CaMKII 286苏氨酸磷酸化(Thr286)可以成为既定的活动提供了一个潜在的启动开关,然后保持增强作用[89年]。另外,磷酸化的Thr305/306可以抑制LTP的表达通过干扰钙/钙调蛋白[的绑定90年,91年]。的确,认知障碍相关的如Angelman综合征被逆转了小鼠模型的障碍减少CaMKII的水平磷酸化在Thr305/30692年]。因此,根据网站的磷酸化,CaMKII可以促进或抑制LTP的启动和维护。Ts65Dn老鼠,我们发现在Thr286 CaMKII磷酸化的基线水平升高在海马体(93年]。过度基底磷酸化CaMKII的网站导致本构激活可能会让DS建模三染色体的网络处于饱和状态无法转移到更强的水平。

基质CaMKII的目标之一在最初的LTP的表达式是丝氨酸831残渣GluR1子单元的AMPA受体(94年,95年]。这磷酸化导致AMPA通道的电导的增加(96年)提供一个快速提高glutamatergic突触强度的机制。Ts65Dn老鼠,我们发现831年基线水平的磷酸化丝氨酸synaptically位于GluR1受体升高(93年]。这个明显增加AMPA通道电导出现没有任何重大影响基线是正常的兴奋性突触传递Ts65Dn海马(45,75年,76年,93年]。然而,它也可能部分封闭启动这些老鼠的LTP离开Ts65Dn海马兴奋性突触AMPA渠道较少用于增强作用。这个发现将符合我们的观察增加CaMKII Ts65Dn海马上面所提到的(93年)和LTP的建议一些组件网络在这些老鼠处于一个明显的饱和状态。

3.4。PKA、RCAN1钙调磷酸酶

蛋白激酶A (PKA)建立LTP也发挥了至关重要的作用。特别是,有证据表明,它是参与启动所需的蛋白质合成LTP的后期阶段(97年,98年]。阻断LTP的PKA活性抑制后期阶段(持续超过3小时),而留下的早期阶段LTP(不到3小时)不受影响99年,One hundred.]。转基因小鼠的PKA活性降低大大减少后期阶段在CA1 LTP,但正常的早期LTP和表现不佳需要长——但不是短期记忆形成的任务(101年]。

PKA扮演了一个角色在其基板的公司,如GluR1,显示增加去磷酸化后感应(102年,103年]。去磷酸化的GluR1子单元应减少的电导水平影响AMPA受体(96年导致突触强度的降低。RCAN1 (PKA也增强了活动104年),钙调磷酸酶抑制剂导致AMPA受体内化(105年)和NMDA受体的减少意味着开放时间(106年]。在Ts65Dn老鼠,我们发现,海马体(PKA活性降低93年),这将影响LTP通过减少后期阶段所需蛋白表达。对有限公司PKA活动下降将导致更多的AMPA受体留在高电导RCAN1活动的状态和便利化。后者效果抵消,然而,通过编码RCAN1基因的超表达在DS和Ts65Dn老鼠(4]。如何将这些因素有助于增强公司Ts65Dn海马(45,78年)还有待确定。

3.5。胞外受体激酶(ERK)

除了GluR1子单元,CaMKII和PKA聚集在另一个常见的效应,增殖作用的蛋白激酶(MAPK / ERK),与主机相关联的synaptic-plasticity-related细胞过程(107年]。在海马LTP的案例中,有一个快速增长的磷酸化ERK感应后(108年)和阻断ERK激活防止LTP的表达(109年]。培养的海马神经元进行磷酸化ERK-dependent脊柱代LTP调节刺激后脊柱形成暗示这个途径(110年]。此外,相信横向扩散extrasynaptic包含GluR1 AMPA受体亚基到突触后密度(PSD)是一个主要贡献者LTP表达式(111年]。这个过程是借助于Ras / Erk的磷酸化stargazin在extrasynaptic AMPA受体使他们能够在突触结构获得PSD95 (112年]。Ts65Dn海马体,ERK的磷酸化是减少(93年建议减少活动。这将会影响新AMPA受体的插入到突触的PSD以及形态重组刺观察在正常小鼠(LTP后113年,114年]。

3.6。脑源性神经营养因子通路

脑源性神经营养因子(BDNF)对LTP通过刺激蛋白质合成。在激活突触后受体TrkB, BDNF刺激PI3K通路(115年可以开始翻译通过哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR) CaMKII等从而提高蛋白质的合成α1、GluR1和NMDA受体亚基(116年]。Ts65Dn老鼠,我们发现PI3K磷酸化后未能增加LTP感应协议表明这个途径由三染色体细胞摄动(93年]。符合这个概念,在DS个人,BDNF血浆水平在年龄组(约5倍117年]。像BDNF容易穿过血脑屏障118年在场),这些水平可能反映在中枢神经系统。

检查BDNF水平DS小鼠模型提出了一种复杂的景象。在Ts65Dn老鼠,在额叶皮层BDNF水平降低(119年]。在海马体,都没有区别81年和减少120年)相比,控制已报告。在后一种情况下,BDNF水平下降是与减少神经发生和可逆的通过与氟西汀治疗(120年]。Ts1Cje小鼠模型的DS, BDNF在海马体中,特别是在齿状回和CA1区和分离海马神经元的树突生长在文化(121年]。增加Ts1Cje小鼠海马脑源性神经营养因子水平与更高层次的有关GluR1蛋白质的磷酸化Akt-mTOR和表达与外源性补充不能进一步提高BDNF暗示这个途径与突触可塑性在这些老鼠饱和LTP(防止进一步的贡献121年]。

观察Ts65Dn和Ts1Cje BDNF水平之间的差异可能反映了BDNF的表达是如何分布在这些结构,提升在某种条件或亚细胞车厢而减弱,导致增加的功能效应尽管减少全球水平。相反,观察脑源性神经营养因子水平的差异可能与不同数量的基因过表达在这两个鼠标线(53,65年,122年),或者如老鼠不同年龄组被用于研究,可能反映了不同的表达水平的函数。进一步的调查完全对齐这些观察是必要的。然而,雷帕霉素具有恢复效果的观察磷酸化Akt-mTOR水平Ts1Cje显示一个潜在的治疗改善DS个体认知机制(121年]可能通过规范化的途径参与突触可塑性。

3.7。伽马氨基丁酸_B突触可塑性的-GIRK2衰减

如前所述,突触后钙流入对海马LTP和有限公司至关重要。这个初始化步骤依赖于突触后膜的去极化缓解压敏电阻器镁块NMDA通道。任何现象,减少了突触后膜的去极化能力将会影响可塑性。通过耦合伽马氨基丁酸_B2型受体,G-protein-activated内向整流钾通道(GIRK2)可能会采取行动抑制海马LTP的表达在Ts65Dn通过分流机制。

GIRK2编码的基因Kcnj6位于染色体段一式三份的DS和Ts65Dn老鼠,和,因此,表达水平升高在Ts65Dn海马(50,123年]。在细胞水平上,超表达GIRK2导致更多的超极化静态电位在培养的海马神经元124年)和CA1锥体神经元在体外(125年]。有选择地减少GIRK2的表达水平跨越整倍体和Ts65Dn老鼠和老鼠杂合的GIRK2 (GIRK)导致基因是剂量依赖性静止膜电位的变化和便利的LTP GIRK2基因敲除小鼠(50]。的选择性超表达GIRK2独自在老鼠导致认知障碍,减少depotentiation(突触功能增强作用的逆转),和增强有限公司(126年]。

这些对LTP的影响,可以通过GABA介导_B受体,在锥体神经元,在最靠近GIRK2-contaning glutamatergic突触附近的钾离子通道在树突棘127年]。伽马氨基丁酸_B受体在功能上与GIRK通道,事实上,全细胞伽马氨基丁酸_B介导的钾电流在Ts65Dn海马神经元被夸大了50,124年,128年]。在CA1,这些夸张的电流产生更大的功能影响锥体神经元的树突远端,而不是那些位于更向近端[128年]。类似的GABA的增强_B调节电流是齿状回,还发现GABA的突触前释放概率增加(129年]。因此,GIRK通道,通过GABA激活_B和其他蛋白结合受体,似乎作为打破Ts65Dn海马的突触可塑性。

4所示。潜在影响海马可塑性改变的处理

海马体接收来自内嗅皮层主要输入(EC)收敛于CA1锥体主要通过两个途径:穿甲弹通路(PP)和temporoammonic (TA)途径130年]。人民党通路通过齿状回在CA3锥体神经元侵犯相对近的CA1锥体神经元树突地层radiatum (SR)。相反,输入CA1从助教目标远端树突位于地层lacunosum分子(SLM)。在正常海马,frequency-based CA3-CA1突触的突触可塑性,加上一个前馈抑制循环从地层方位alveus中间神经元,抑制输入远CA1树突,使种族隔离的信息流通过这两个途径131年]。高频突触活动期间,CA3-CA1突触将接受LTP,增加CA1锥体神经元兴奋性驱动,因此,增强抑制输入远CA1树突的前馈抑制循环(图3(一个))。因此,TA输入目标远CA1树突将镇压,和信息流经CA3-CA1途径增强在高频时的事件。相反,在低频突触活动期间,CA3-CA1突触将接受公司和变得不那么有效。抑制远CA1神经突触和信息流量将减少通过助教通路可能会增强(图3 (b))。减少LTP造成三染色体细胞会干扰这frequency-based隔离信息流经海马体。没有LTP,前馈抑制会导致抑制信息流通过助教途径导致输入两条途径成为重叠和相互干扰(图3 (c))。相比之下,信息的流动在低频信号可能会保持不变,或潜在的推动,因为增强公司在CA3-CA1防止干扰这个途径(图3 (d))。

脑电图(EEG)记录从DS个人表明这样一个优惠抑制高频信息流动可能造成Hsa21基因的超表达。控制相比,DS个人增加了力量在低脑电图频率和相应的减少权力在更高的频率132年]。类似的观察在Ts65Dn老鼠已报告(133年]。虽然不清楚准确地反映在脑电图记录海马活动,脑电图异常的发现是一致的异常处理高频信息的个人和Ts65Dn DS老鼠。

5。认知疗法针对塑性

许多研究使用Ts65Dn DS的小鼠模型研究药物扭转认知缺陷的可能性(了122年])。特别注意对海马可塑性是那些针对抑制gaba ergic过剩或NMDA受体的激活,如前所述,是一个关键的步骤,启动LTP和有限公司

GABA的应用_一个受体拮抗剂,苦味毒从Ts65Dn小鼠海马切片救助在齿状回LTP (75年和CA1区76年]。慢性低剂量的苦味毒管理局或其他伽马氨基丁酸_一个受体拮抗剂(pentylenetetrazole或bilobalide)改善认知Ts65Dn老鼠表明这类药物的功效可以检测扭转认知障碍在DS (60]。然而,由于过度抑制GABA_一个受体可以诱发癫痫,翻译这些发现对人类需要伟大的谨慎。仔细检查类似的药物或药物化合物的设计类似的屏蔽功能,但降低了诱导癫痫发作的倾向可能会被证明是有效的治疗方法。目前,小分子抑制伽马氨基丁酸_一个受体由f .罗氏公司有限公司(制药管道RG1662分子http://www.roche.com/roche_pharma_pipeline.htm)是在临床试验中与安全改善DS个体认知的目的。

Braudeau et al。134年,135年目前调查类似的有前途的抑制剂,目标GABA的alpha-5亚基_一个受体。

另一个药理大道目标异常NMDA受体介导信号显然存在于Ts65Dn老鼠。没有竞争力的NMDA受体拮抗剂美金刚胺改善Ts65Dn小鼠的认知能力79年)和规范海马有限公司(78年]。美金刚胺是一个FDA批准且相当良好的药物已经用于治疗阿尔茨海默病痴呆。临床试验评估安全、耐受性和疗效正在减轻DS认知表型(57]。

除了药物治疗,行为疗法已被证明改善Ts65Dn小鼠的认知。当住在丰富环境(大笼与小说对象如玩具和运行车轮),三染色体的老鼠表现以及整倍体同窝出生在莫里斯水迷宫和规范化海马LTP (136年,137年]。有趣的是,环境浓缩是有效三染色体的女性而不是三染色体的男性可能由于社会和物理因素与新环境相关联(138年]。

环境浓缩的好处似乎与部分监管过度抑制大脑皮层和海马。释放GABA从海马和皮层突触体孤立Ts65Dn老鼠时升高,影响环境逆转的浓缩(137年]。在成年老鼠弱视(通过单眼剥夺关键时期),环境浓缩了视觉赤字减少视觉皮层的GABA水平侧剥夺眼同时增加可塑性(137年]。因此似乎可能的调节异常水平的抑制小鼠三染色体的行为没有药理干预,实现类似的行为后果没有与非特异性行为相关的问题或不利的副作用的药物。

赤字在齿状回神经发生和前脑subventricular区Ts65Dn老鼠也扭转环境浓缩后139年),可能会增加一个额外的层来治疗的有益作用减少抑制性的基调。结构性的环境浓缩似乎缺乏;与整倍体小鼠不同,然而,这种治疗未能显著增加树突分支和脊柱密度Ts65Dn老鼠(140年]。

早期的行为干预技术旨在提高DS儿童发展展示伟大的承诺141年,142年)表明这相对容易可翻译的治疗方法,单独使用或结合药理代理人,有可能增加DS个体的认知能力。

6。结论

突触可塑性被认为是学习和记忆过程的核心。这种信仰是由于实验药物规范化异常的可塑性在海马切片中分离出小鼠模型的DS带来改善认知在完整的成年老鼠。的启动和维护塑料变化需要修改结构和成分依赖于细胞内的信号级联的突触。减少兴奋性神经元树突形态存在于个体密度和赤字与DS减少神经网络的容量一般接受神经可塑性适应。结合信号通路报道的赤字Ts65Dn老鼠,有确凿证据表明,突触可塑性在DS神经网络严重受损。通过理解可塑性摄动,我们可以设计治疗逆转这些表型,最终提高DS个体的认知。

确认

这项工作的部分支持由国家卫生研究院R01 HD05780 NS076503,勒基金会和校内的拨款的健康科学统一服务大学。

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