相互作用的杏仁核和扣带皮层可塑性情感恐惧

文摘

杏仁核是大脑关键区域进行情感上的恐惧。相信杏仁核内突触可塑性是恐惧记忆的细胞基础。最近的研究表明,大脑皮层前额叶皮层(PFC)和前扣带皮层(ACC)也可能导致恐惧记忆的形成,包括跟踪恐惧记忆和远程恐惧记忆。在突触水平,恐惧条件反射也触发塑料改变条件后立即在皮质。这些结果提出了这样的可能性,那就是某种形式的突触可塑性可能发生在大脑皮层,而突触的突触在海马和杏仁核内进行。这个假说是由电生理学证据来自自由移动的动物,在海马、杏仁核神经元同步活动与大脑皮层神经元在学习。学习忍受与突触可塑性的皮层和与杏仁核和海马神经元的功能连通性将帮助我们理解大脑机制的恐惧和改善患者的情绪障碍的临床治疗。

1。介绍

恐惧是一种适应性反应,疼痛或危险的威胁。相信杏仁核是一个恐惧的关键脑区。作为细胞模型主要用于理解这种神经机制,长期势差(LTP),一种持久的突触可塑性,主要研究了杏仁核。因此,很多证据表明,LTP的建立和整合需要恐惧记忆(1]。此外,前扣带皮层(ACC)被认为是一个关键结构,不仅有助于回忆恐惧记忆的2),但也形成恐惧记忆的3]。它已经被阐明最近和远程恐惧记忆是如何组织的大脑(图1)。到目前为止,大量证据表明,害怕学习和记忆在ACC由突触强度的变化(4]。

的发展综合方法,包括药物和基因操作,恐惧的潜在分子和细胞机制学习和突触可塑性的杏仁核和ACC已经阐明。这些范围从膜受体、细胞内信号蛋白、转录因子(4,5]。ACC位于边缘和皮质之间整合情感和认知结构,从而影响amygdala-dependent学习(6]。事实上,人类和动物研究表明杏仁核神经元活动和ACC改变当受试者显示威胁面临或面对可怕的情况下,分别为(7,8]。因此,杏仁核之间的功能连接和ACC可能发挥重要作用在恐惧中学习和情感处理。在本文中,我们将首先讨论最近的证据表明恐惧学习和记忆是由突触强度的杏仁核和ACC的变化。然后我们讨论动物研究突触可塑性的分子和细胞机制在杏仁核和ACC,恐惧与学习和记忆。最后,我们讨论杏仁核和ACC之间的解剖和功能连通性。

2。LTP是学习恐惧的细胞模型

大脑进行塑料应对周边刺激和新的经历的变化。突触可塑性现象指突触的能力进行长期的修改后一定的刺激。LTP的细胞机制不同的记忆,如空间记忆,恐惧记忆和慢性疼痛。事实上,LTP与长期记忆分享许多共同的特征:他们都是引发快速有力的刺激,有属性的结合性,可能取决于新蛋白质的合成,可以持续大量的时间9]。

恐惧条件反射是一个行之有效的实验模型的学习,中性条件刺激(CS)的搭配厌恶无条件刺激(美国)在行为训练。听觉输入(CS)和躯体感觉(我们输入)信息可以通过听觉thalamus-amygdala收敛于外侧杏仁核和听觉皮层(大脑皮质)杏仁核通路(10]。恐惧记忆的收购听觉刺激似乎是由突触增强CS通路,包括丘脑和大脑皮层通路(11- - - - - -13]。先前的研究一致表明,LTP是最有可能突触机制在杏仁核恐惧记忆。首先,使用电生理学的研究在体外杏仁核片或在活的有机体内录音显示,听觉传入通路,包括thalamic-amygdala和cortical-amygdala途径,接受后突触LTP-inducing刺激(11,12]。第二,LTP的关联性质的杏仁核支持恐惧条件反射的概念需要收敛气味和疼痛的投入到单一神经元外侧杏仁核(14]。第三,外侧杏仁核神经活动期间已被证明是修改听觉恐惧条件反射后,观察到的方式类似于人工LTP感应(15,16]。第四,药物抑制诱导和/或维护LTP的杏仁核也抑制恐惧记忆(17]。最后,恐惧条件反射阻挡LTP-induced突触前增强皮质突触传导的通路外侧杏仁核(12]。因此,突触传递经历长期塑料改变训练后的杏仁核,包括过程在杏仁核学习新信息和存储电路。

3所示。诱导的分子机制LTP的杏仁核

突触机制诱导LTP一直在深入调查杏仁片。我们描述主要的分子机制诱导thalamic-amygdala LTP外侧杏仁核。感应LTP的外侧杏仁核神经元包括突触后去极化,从而引起Ca的涌入^{2 +}门冬氨酸受体和l型压敏电阻器^{2 +}通道(L-VDCCs) (12,18]。先前的研究剖析GLUN2的角色(原NR2,看到19)亚基在突触可塑性建议GLUN2A NR2A和GLUN2B (NR2B)亚基参与LTP的感应外侧杏仁核(20.]。此外,GLUN2B子单元的磷酸化是必不可少的突触可塑性在杏仁核和amygdala-dependent害怕学习21]。另一个分子参与LTP的感应是kainate (KA)受体,导致突触传递的杏仁核(22]。我们发现删除GluK1 (GluR5)并不影响突触的外侧杏仁核,而在GluK2 (GluR6)小鼠,LTPθ破裂引起的突触活动的刺激或配对与突触后去极化屏蔽(22]。最近,据报道,突触前GluK1参与LTP的感应外侧杏仁核(23]。此外,激活metabotropic谷氨酸受体(mGluR)亚型thalamic-amygdala LTP的感应(需要524]。蛋白激酶如CaMKII的参与(25]和CaMKIV [26在杏仁核LTP也被牵连。各种形式的LTP扁桃体的报告,根据突触前活动水平和突触后去极化程度(11,12,27]。

4所示。LTP的表达和维护的分子机制

LTP感应后,AMPA受体的磷酸化CaMKII的活动可能调解AMPA受体的数量的增加,通过活动依赖性突触AMPA受体贩卖。在外侧杏仁核,GluA1 (GluR1)亚基的突触传递extrasynaptic网站是突触可塑性的关键机制(28,29日]。Rumpel等人发现,在GluA1淘汰赛的老鼠,LTP thalamic-amygdala通路完全废除,听觉和上下文恐惧条件反射都受损(28]。已是不争的LTP的维护阶段需要新的蛋白质合成和基因转录30.,31日]。特别是,信号分子如PKA、增殖蛋白激酶(MAPK), Ca^{2 +}/ CaMKII Egr-1锌指转录因子,11ζ,脆性X智力缺陷蛋白(FMRP)也被卷入LTP的维护和整合恐惧记忆的杏仁核(32- - - - - -35]。这些,就一直注意PKM的角色ζ这个激酶在突触可塑性,是唯一的分子是必要且充分的维护LTP (36]。很可能11ζ保持长期记忆通过调节GluA2——(GluR2) subunit-mediated贩卖突触的杏仁核(34]。随后,这些分子激活的关键转录因子循环AMP-response元素结合蛋白(分子)以及Egr-1 [37]。转录因子包括分子的磷酸化激活核转录相关基因,从而增加蛋白质合成(37]。这些plasticity-related蛋白运输到特定的突触针对势差,需要稳定的LTP和长期记忆。

杏仁核,突触前和突触后机制提出了LTP的表达;在LTP主要是表达postsynaptically thalamic-amygdala突触,而在cortical-amygdala突触,营地/ PKA所需信号是突触前表达机制(11]。此外,据报道,一氧化氮的生产,逆行信使,有助于thalamic-amygdala LTP的表达(38]。有趣的是,最近的发现表明丘脑LTP的感应抑制突触前LTP共存的突触;这种机制被激活介导的突触前大麻素1型(CB1)受体的内源性大麻类(eCB)在应对发布的激活mGluR1 [23]。分子机制LTP外侧杏仁核在图所示2。

5。人类杏仁核恐惧记忆的影像数据

恐惧记忆的神经关联的人类大脑通过神经成像研究越来越被确定。一些人类观测提供了证据表明杏仁核在恐惧的参与学习(7,39- - - - - -42]。例如,最近的一项研究结合功能性磁共振成像(fMRI)暗示恐惧条件反射研究大脑活动相关的收购(41),观察到任务配对视觉线索与前臂短暂的电击诱发相应的杏仁核内活动。同样,功能磁共振成像观察也发现杏仁核内活动上下文恐惧条件反射,在学科学习,厌恶的一个特定的上下文预测结果(39- - - - - -41]。最近,一项功能磁共振成像研究发现,可预测的威胁引起的瞬态和持续的杏仁核内活动和ACC (43]。相应地,杏仁核损伤患者的观察也表明这种结构的一个关键的角色在恐惧中学习。在一个案例中,患者完成双边杏仁核损伤被发现有严重的赤字在收购听觉或视觉暗示恐惧条件反射(44]。有趣的是,这个病人还呈现出一种无法检测到可怕的情感表达,表明损伤的能力评估忍受与线索。

6。ACC的恐惧记忆的证据:动物和人类的成像研究

虽然杏仁核一直被认为是人类大脑的情感中心(45),ACC强劲fear-processing网络成为一个关键的组成部分。ACC是参与疼痛的处理、情感和threat-related刺激(4]。人类从ACC神经元电生理记录都表明活动有害刺激反应(46),和一些人工观察强调一个必要的角色ACC的疼痛影响(47]。害怕学习期间,杏仁核和ACC被激活,杏仁核内活动可能预示着危险而ACC建立必要的神经活动保持关注的威胁(48]。事实上在恐惧条件反射范式,引入一个视觉提示和冲击之间的时间间隔49)、ACC活动已经发现减少之间的线索和休克演示。这可能代表一个“巧合检测”机制,即ACC活动期间在视觉提示和冲击信号,这两个确实是相关的。

动物研究也发现了ACC作为关键领域参与恐惧记忆的采集和存储。例如,pCREB在ACC的表达显著增加了听觉恐惧条件反射(26]。一致,c -”丛书ACC的mRNA表达增加50%跟踪恐惧条件反射(50]。注入excitotoxin (NMDA)到ACC产生减少冷冻trace-fear-conditioned老鼠(50]。此外,阻塞GLUN2B活动ACC的药理或小干扰RNA可能损害的早期记忆上下文恐惧51]。此外,实验表明,电刺激的ACC诱导恐惧记忆3]。这些结果表明,ACC是参与收购恐惧记忆。

ACC远程恐惧记忆的贡献已经被评估使用上下文恐惧条件反射。弗兰克兰等人发现,远程(36天后调节)的回忆而不是最近上下文恐惧记忆(1天之后调节)的表达升高Zif268和c -”丛书在ACC和利多卡因注入到ACC中断远程恐惧记忆(52]。远程恐惧记忆的形成是伴随着ACC神经结构变化(53]。这些数据表明,ACC也有远程恐惧记忆的存储的关键作用。

7所示。在ACC突触可塑性

LTP的突触机制阐明在ACC片。我们在这里描述的分子机制诱导和表达的LTP层V层II / III ACC的突触。类似于扁桃体,ACC的LTP感应也需要Ca的突触后标高^{2 +},这主要是由NMDA受体或L-VDCCs。Ca的绑定^{2 +}钙调蛋白(CaM)导致calcium-stimulated信号通路的激活。突变体的钙结合网站的氨基端凸轮完全废除LTP的感应和ACC(有限公司54]。反过来,Ca^{2 +}/ CaM的活动可以刺激腺苷酸环化酶(ACs),它可以转化为ATP营地。在超过十个单元的ACs在中枢神经系统,AC1和AC8是两个交流积极回应Ca的亚型^{2 +}/ CaM (55]。实验利用基因和药理方法表明,AC1至关重要的感应ACC (LTP的56,57]。增加阵营PKA的调节亚基结合,从而导致催化亚基的PKA的释放。PKA可以激活MAPK [58分别]或分子。随后,激活MAPK可能有多个目标包括分子需要长期ACC神经元突触变化。Ca^{2 +}/ CaM也可以激活不同形式的凸轮激酶;其中,CAMKIV CREB-dependent转录激活(杰出的能力59]。CAMKIV在LTP的角色已经被使用CAMKIVKO小鼠或超表达的基因。发现ACC LTP是减少或废除的删除CAMKIV基因(26),而过度CAMKIV增强LTP在转基因小鼠60]。最近的一项研究表明,CAMKIV-CREB通路参与translation-dependent早期突触ACC (61年]。

从extrasynaptic网站GluA1亚基的突触传递是突触可塑性的关键机制(62年]。在ACC, LTP被废除的GluA1 KO小鼠(63年]。加载GluA1亚基c端肽模拟(Pep1-TGL)记录电极屏蔽的感应扣带LTP (64年]。因此,糖基的GluA1和PDZ域之间的交互所需的蛋白质是LTP ACC的感应。此外,浴应用phtx - 433五分钟后成对训练减少突触(64年]。因此,我们的数据表明,Ca^{2 +}透水GluA2-lacking受体有助于LTP的表达。PKM之间的联系ζ和维护长期记忆已经证明(65年]。PKMζ是一个关键分子的球员在后期阶段的维护LTP的ACC (66年]。阻塞PKM的活动ζ邮政编码(ζ-pseudosubstrate抑制肽)擦除晚期LTPθ破裂引起的刺激下现场录音(66年]。虽然没有直接证据显示亚型的AMPA受体参与了PKM的交互ζ在ACC,我们的结果从神经性疼痛老鼠发现,阻断PKM的活动ζ减少的表达GluA1在突触66年),这表明PKM之间有一个紧密的联系ζACC和GluA1 AMPA亚基。因此,可能是11ζ参与互动的GluA1扣带LTP的表达。ACC的LTP分子机制模型图所示3。

8。解剖ACC和杏仁核之间的联系

ACC和杏仁核之间的解剖关系已报告之前(67年]。ACC神经元直接投射到杏仁核,它已被证实在猴子68年),猫(69年,兔子70年),和老鼠71年]。杏仁核神经元的ACC的地形模式被使用解剖跟踪技术澄清,包括辣根过氧化物酶(合)或快速蓝色(神奇动物)注射在大鼠基底外侧杏仁核。大部分的逆行标记神经元层中发现II, III和V在侧ACC的一部分71年]。然而,大多数标记神经元在侧ACC层V / VI,与分散的神经元分布在浅层次(67年]。后,与此同时,麦胚凝集素(WGA)合或注入菜豆vulgaris-leucoagglutinin (PHA-L) ACC, anterograde-labeled纤维观察两边的杏仁复杂,但限于内侧基底外侧的一部分,basomedial,外侧核(67年,70年];没有观察到的标记纤维在杏仁核的中央核70年]。杏仁核神经元投射猴子(ACC也被观察到72年),猫(73年),和老鼠74年]。注射后合或荧光示踪剂ACC,标记神经元主要是在内侧杏仁核的基底外侧核的一部分,尽管basomedial,侧,或基底配件部分也报道获得retrograde-labeled细胞(74年]。除了直接链接,间接连接(ACC-thalamus-amygdala)占ACC和杏仁核之间的一个非常重要的电路,同时解剖和功能之间的连接内侧丘脑和ACC和内侧丘脑和杏仁核之间连接已经观察到(75年]。

9。ACC和杏仁核在恐惧之间的网络学习和疼痛

最近的证据表明,之间的功能连接ACC和杏仁核在恐惧中扮演至关重要的角色学习和情感处理包括疼痛。之前发现病变的基底外侧杏仁核封锁的记忆效应posttraining intra-ACC注入的毒蕈碱的胆碱能受体激动剂oxotremorine(含氧的)76年]。他们还发现,相反,ACC病变阻塞的影响posttraining含氧的注入到基底外侧杏仁核(76年]。这些发现表明,ACC和基底外侧杏仁核相互作用使posttraining注入增强记忆力。也证明了ACC建立中发挥着关键作用的有效性和实力amygdala-dependent听觉恐惧条件反射,excitotoxic病变和瞬态失活老鼠ACC的选择性造成赤字的收购或表达amygdala-dependent恐惧学习(77年]。

在自由移动的老鼠,它已经表明,同步ACC和外侧杏仁核的活动是必要的学习观察恐惧,ACC神经活动在增强和同步与外侧杏仁核在观察恐惧[θ的频率8]。这些结果表明,ACC和外侧杏仁核之间的同步活动所必需的识别和社交恐惧的表情。重要的是,他们表明外侧杏仁核是至关重要的收购和检索观察恐惧,而ACC有调节作用的产生恐惧的感觉和情感维度进行交互。

一项研究使用跟踪实验表明,基底ACC和杏仁核之间的预测是glutamatergic [77年]。此外,最近的一项研究使用一个optogenetic ACC-lateral杏仁核通路中的技术表明,突触可塑性似乎更少的严格控制下GABA (78年]。因此,很可能活动期间ACC的情感事件中发挥着关键作用调节amygdala-dependent害怕学习。

人们普遍认为ACC和杏仁核参与疼痛调制和对疼痛的情绪反应(4,79年]。以前的报告使用formalin-induced条件回避(F-CPA)和电电击条件的地方避免(S-CPA)表明,杏仁体介导的痛苦,忍受与负面情绪(80年]。最近的研究发现,显微注射的邮政ACC可能自发缓解疼痛66年]。因此,ACC中起关键作用的表达负面情绪(疼痛反应80年]。然而,ACC和杏仁核之间的网络是如何导致疼痛的情绪反应?最近,据报道,导致多动症的基底外侧杏仁核神经元中扮演重要的角色不仅emotional-affective方面的痛苦,也导致决策赤字通过amygdala-prefrontal皮层电路(81年]。因此,强烈建议认知障碍是由amygdala-driven前额皮层失活。进一步的研究是必要了解ACC-amygdala通路导致疼痛反应的行为。

10。未来的发展方向

取得了显著进展阐明的分子和细胞机制的恐惧在杏仁核和ACC学习和记忆。然而,我们对这些机制的理解不是远未完成。因此,进一步的研究使用综合方法包括神经生物学,神经生理学和neuropharmacological方法扩展我们对这些机制的理解是必要的。因为恐惧条件反射的研究是至关重要的大脑回路参与情感障碍(82年潜在恐惧条件反射),分子可以治疗这些疾病的治疗靶点。

它仍然是悬而未决的ACC和杏仁核之间的神经网络如何被激活在担心收购和/或灭绝。为了解决这个问题,等先进技术在活的有机体内multi-electrophysiological方法将是有益的。如果multi-electrophysiological记录方法同时应用于ACC和杏仁核在恐惧收购和/或灭绝,ACC和杏仁核之间的功能连通性可以阐明。未来的研究显然是需要了解神经递质和神经调质影响功能连通性ACC和杏仁核在恐惧之间的学习。

确认

这项工作是由EJLB-CIHR支持迈克尔•史密斯在神经科学和心理健康椅加拿大研究主席,和CIHR操作格兰特·m·卓h .丰田章男,X.-Y。李的贡献同样这项工作。

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