恐慌症:涉及的PAG吗?

文摘

数据与人类的研究表明,中脑异常结构,包括中脑导水管周围灰质(PAG),可能参与了神经生物学的恐慌症(PD)。PAG的电刺激在神经外科患者诱发恐慌症状和药物的影响是有效的治疗PD的模拟公众演讲焦虑是在协议与数据模型从PD动物模型。结构神经成像研究表明增加灰质体积中脑、脑桥PD患者。也有证据表明低羟色胺转运体和受体结合,并增加中脑的PD患者的代谢。然而,这些中脑异常不能被认为是特定的结果,因为神经影像数据表明,PD患者在其他脑结构异常处理恐惧和焦虑。

1。介绍

恐慌症(PD)是一种常见的和失能精神障碍表现为自发的恐慌症的复发,紧随其后的是一个持久的担忧有额外的攻击,担心这次袭击的影响及其后果,并显著改变行为与袭击有关。恐慌症的特点是作为一个离散时间的极度恐惧或不适,在这几个症状,如心悸、剧烈跳动的心脏,或加速心率;出汗;颤抖或震动;感觉呼吸急促或窒息;窒息的感觉;胸部疼痛或不适;恶心或腹部不适;感觉头晕,不稳定,头昏眼花,或微弱;现实感丧失或人格解体; fear of losing control or going crazy; fear of dying; paresthesias; chills or hot flushes, develop abruptly and reach a peak within 10 minutes. The symptoms are not related to substance abuse or general medical condition and are associated with a significant impairment of global functioning. Around 2/3 of patients with PD will also develop agoraphobia, which is defined as an anxiety about being in places or situations from which escape might be difficult, or embarrassing; or in which help may not be available in the event of an unexpected or situationally predisposed panic attack. Agoraphobic fears typically involve characteristic clusters of situations that include being outside the home alone, being in a crowd or standing in a line, being on a bridge, and traveling in a bus, train, or automobile [1]。

一些大脑结构组织防御反应和代表恐惧和焦虑的神经基质与PD的功能神经解剖学。那些是前额叶区域,杏仁核,海马,海马旁区,下丘脑,丘脑,周围灰质(PAG)(最近的一个评论;参见[2])。关于后者,动物研究表明PAG的电和化学刺激引起紧急防御反应,如冷冻、战斗或飞行。相同的反应发生在动物附近的一个清晰和所面临的威胁,例如,一个捕食者(3]。因此,PAG已经涉及近端威胁的防御反应,和药物,增加血清素激活的功能是有效治疗PD能够减少行为通常观察到的刺激PAG(了4])。尽管其他神经递质,如缩胆囊素(5和谷氨酸6),似乎也调节恐惧/ panic-related防守行为,本文的主要焦点将在5 -羟色胺(5 -)因为这是主要的神经递质影响药物临床用于治疗帕金森病。

尽管证据支持的介入神经基础防御反应在正常和病态恐惧和焦虑主要和临床前研究,获得的数据与人类研究也支持这一概念,结构和功能在中脑结构异常,如PAG,可能参与了帕金森病的神经生物学。一些评论(例如,2])一起带来了动物研究结果表明PAG的角色在恐惧反应和近端威胁防御行为,但数据来自研究人类尚未完全探索。因此,本文的重点是人类研究的结果,包括健康的志愿者和PD患者,提供证据,PAG参与帕金森病的病理生理学。

2。有症状的同源性

中脑的参与结构的关键证据PD来自经济恐慌症状的感应电刺激PAG的神经外科病人。引起病人PAG报告的提交给刺激的感觉恐怖或即将死亡,渴望逃离,心悸,呼吸停止或换气过度7- - - - - -9]。PAG效果之间有着惊人的相似之处的电刺激在神经外科患者报告上面的症状发生在恐慌症导致巴西精神病学家让蒂尔Valentil表明PAG参与恐慌症的神经生物学。评论在大鼠的行为变化由于背PAG的刺激,让蒂尔说,“我认为(这种动物)模型是非常有用的理解病理生理学的恐慌症,尤其是“自发的”攻击。(记住)恐慌症是一种非常原始的行为中央格雷的同构的有效性(PAG)缺乏有组织的反应氨基丁酸酸(-)拮抗剂和电刺激的适应不良的飞行行为全面恐慌似乎高”(10]。进一步,现象学恐慌症之间的相似之处和PAG的电刺激的影响在人类和动物已经系统地探讨(11,12),主要结果总结表1。

虽然自发恐慌症的症状之间的相似性和PAG电刺激的影响经常被当作表面有效性标准暗示PD的PAG,信息从觉醒获得患者的主观和躯体反应由刺激引发PAG最近文献中是罕见的。一个例外是由绿色et al。13),使用深度脑部刺激,结果类似报道Nashold et al。7),四十年前。脑深部电刺激的过程,电极将永久植入大脑的特定区域。皮肤下的电极通过电线连接发电机允许连续电刺激特定的大脑区域。在这项研究中,患者PAG内植入电极来控制神经性疼痛。已经观察到更多的背电极PAG增加收缩压和舒张动脉血压,没有发生什么电极放置在PAG更罕见。此外,两个背电极报道患者恶心、出汗、焦虑,症状通常观察到在自发的恐慌症。尽管这个问题尚未完全建立,有证据指向一个PD和高血压之间的联系。在这方面,它已经被提出,两种情况下会共享一个脑干结构调节自主神经系统的功能障碍,抑制5 - [14]。

3所示。实验在人类焦虑

旨在安抚看似矛盾的结果来源于动物实验的作用5 -在焦虑,已经建议5 -预测的中缝背核(DRN)促进抑制性回避边缘前脑结构,主要杏仁核和额叶皮质,而抑制逃脱背PAG [12]。这样的安排可能适应价值,因为它允许战斗或逃跑行为的抑制在威胁的情况下只是潜在的或远程。

最近,洛瑞et al。15]表明,皮质和边缘结构的5 -预测来自一组神经元位于一个特定的尾DRN的一部分,对压力刺激特别敏感。这些神经元的喙的预测似乎构成mesocorticolimbic 5调节防御系统。基于抗抑郁药和抗焦虑药物的药理功效之间的相关性在焦虑障碍和焦虑的实验模型获得的结果在人类(下面讨论),这进一步表明广泛性焦虑障碍(广泛性焦虑症)抑制性回避和相关的焦虑,而PD相关会逃避反应和天生的恐惧16]。的示意图表示假设的双重角色,在焦虑和国防表示在图51。

这个理论模型已经系统地测试使用两个实验过程产生在人类焦虑:模拟演讲(SPS)和皮肤电导(CSCR)测试(审查;参见[17])。重要的是要注意,这个实验的方法是不同于用于药理挑战,旨在引发恐慌袭击脆弱的个体。在这种情况下,最常用的是乳酸钠的注入和吸入。挑战引发恐慌在大约60 - 80%的恐慌的病人,比0到20%的健康对照组。这似乎是一个非常具体的反应,因为这些挑战不会引起恐慌恐惧或强迫性的病人。此外,药理研究证明,抗抑郁药物治疗降低了病人乳酸和/或脆弱的恐慌(18]。乳酸的影响以及之间的相似之处导致假设挑战都有一个共同的作用机制,导致intraneuronal血碳酸过多症所刺激的大脑区域在窒息。这样窒息报警系统将会异常的敏感性提高PD患者(19]。

基本上,SPS的制备和性能测试包括在videocamera前的一次演讲中,与参与者看到他/她自己的形象在电视屏幕上。主观的和生理的焦虑是采取措施之前,期间和之后的演讲。SPS诱导的情绪状态应该是种特异的恐惧,因为恐惧一般人群[来说是非常普遍的20.),发生在健康的人,不管他们的人格特质与焦虑或多或少的反应压力(21]。药理研究表明,药物,促进5功能降低,而药物损害5功能增加说话的恐惧(17]。另一方面,CSCR测试是基于经典条件作用理论,包括10演示的中性色调(习惯化阶段),紧随其后的是一个中性色调搭配一个响亮的白噪声(收购阶段),10表示的中性色调(灭绝阶段)。过程中,皮肤电导的采取措施。药物能够增加5 -倾向于促进调节(17]。

几个5 -药物在这些测试化验。例如,单一剂量的chlomipramine [22和奈法唑酮23)管理健康志愿者增加了恐惧引发了SPS,和这种效应相关的临床观察到恶化的开始用抗抑郁药物治疗(24- - - - - -26]。虽然一些动物研究表明增加皮质细胞外水平5后急性抗抑郁药物管理局(27- - - - - -29日),其他显示更大的增加细胞外5 -中缝核的大脑皮层(30.]。如果是这样,单一剂量的抗抑郁药物将优先增加浓度的5 -羟色胺神经元的细胞体附近,从而激活somatodendritic 5₁受体,减少神经元活动(31日),因此,导致减少释放5 -突触间隙。因此,单一剂量的抗抑郁药的fear-enhancing效应SPS可能由于缺乏5 -抑制大脑系统,产生恐慌,可能是局部的背PAG [4,32]。

与假设一致的双重角色5 -在恐惧和焦虑,ritanserin, 5 -受体拮抗剂,表明SPS和CSCR测试相反的效果,延长引起的恐惧SPS和减少的皮肤电导响应(33]。这些结果与临床结果与报道ritanserin,显示改善的迦得34),但往往会加重PD (35,36]。相反的方向,5 -释放者d-fenfluramine被证明能减少SPS-induced恐惧[37)和改善PD (38,39]。相比之下,d-fenfluramine倾向于增加的皮肤电导的振幅响应,表明一个anxiogenic-like效应(37]。

因此人类与实验性诱导恐惧和焦虑这些药理结果与假设一致5 -提高焦虑,可以评估CSCR测试,而抑制恐惧,可由SPS测试评估。前的效果将与5的作用前脑结构,后者对背PAG的行动。它已经证明了长期使用药物,增加5 -羟色胺在突触间隙的可用性是有效治疗PD的(40),它提出了减少恐慌症的发生与使用抗抑郁药的抑制作用可能是由于增强5 -羟色胺在PAG [4]。

4所示。恐慌焦虑的病人和实验模型

重要的是要注意,SPS不是作为一个模型,恐慌症,预计不会在易感个体引发恐慌。可能的实验模型和精神疾病之间的联系是基于公共演讲的基本原理将参与的过程所涉及的神经基质与生俱来的恐惧,这将是在PD异常。

因此,如果预测来自药理研究与人类测试上面所讨论的是正确的,这将是预期的诊断PD患者和健康志愿者会执行不同的SPS,但不是在CSCR测试,考虑到前会让大脑的神经生物学机制与PD,但后者不会。

旨在测试这一假说,我们提交的恐慌患者免费治疗焦虑的两种模型(41]。正如预测的那样,控制和恐慌病人CSCR显示类似的反应。相比之下,SPS测试期间,病人恐慌了主观的焦虑水平高于健康志愿者从开始到实验结束会话,但少回应说的挑战。恐慌的主观反应病人的SPS测试熊相似之处甲麦角林的影响,非选择性5-HT-receptor拦截器,给健康的志愿者。甲麦角林提高了主观演讲前后的焦虑,但不是在准备或演讲的表现42]。这些结果是同意的建议5 -函数导致的损伤减少PAG的抑制可能出现的神经生物学PD (16]。

使用一个类似的协议(43,44),新恐慌症状组患者和健康对照组报SPS测试。此外,第三个实验小组由恐慌后患者成为nonsymptomatic长期药物治疗与抗抑郁药物补充道。目的是验证是否健康受试者和PD患者之间的差异,如果复制,仍将是经济复苏后,因此相关脆弱性特征,或者减少,因此在临床相关条件(状态)。

我们可以看到在图2与前,在协议研究中,药物免费恐慌症状患者更主观的焦虑比控制在实验期间,尽管过程中引入的变化最小化预期寿命的差异,熟悉可能提高或减少最初的焦虑,分别。更长期的习惯减少焦虑组,但应对SPS的挑战是较小的有症状的患者比正常对照组。此外,nonsymptomatic病人站控制(下图)和恐慌症状患者之间(上图)对主观焦虑,用视觉模拟情绪量表(VAMS)和身体症状,通过测量身体症状量表的总分(BSS)。因此,这些措施似乎相关的大小PD的临床表现,而不是一个脆弱性特征,因为他们受药物治疗的影响。

本研究也显示出显著减少唾液皮质醇的水平从最初实验的预备调查阶段会议,与习惯化预期焦虑诱导的实验设置。此外,一个积极的主观焦虑和唾液皮质醇水平之间的相关性被发现在对照组实验的初始阶段。相比之下,唾液皮质醇没有增加在60分钟的演讲结束后,无论是病人,或控制,尽管在演讲焦虑的水平测量制备和性能至少高达那些实验开始的会议。因此,SPS任务似乎并不增加皮质醇分泌。同意这些结果,都自发的恐慌症(45)和背PAG的电刺激大鼠(46激活肾上腺轴。

最后的话可能异常处理PD的天生的恐惧来自我们的实验室进行的一项研究与社交焦虑障碍患者(SAD)提交SPS测试(MC Freitas,桑托斯球场,F奥索里奥,老Loureiro,厘米Del-Ben AW Zuardi, FG Graeff,雅Crippa,未发表的结果)。悲伤和PD是不同的焦虑障碍,但是他们保留一些相似之处,如反应与抗抑郁药治疗,作用于5 -函数。然而,与健康对照组相比,悲伤的病人显示更大的增强的恐惧引发的SPS, PD患者有什么不同的结果。出于这个原因,我们可以推测,SPS引起的较低的恐惧反应可能是特定于PD涉及的大脑结构和相关功能异常的过程中与生俱来的恐惧。

5。神经影像数据

正如前面所讨论的,从临床前研究的证据表明,神经基质参与哺乳动物物种的防守对环境威胁的反应可能与帕金森病的病理生理学。主要的大脑结构可能参与PD包括前额叶皮层的神经生物学,前扣带回皮层、丘脑下部、杏仁核、海马、中脑,包括周围灰质(2]。

结构神经影像学研究,使用磁共振成像(MRI),表明大脑解剖异常,尤其是在颞叶,更经常看到在恐慌的病人比在控制(47- - - - - -49]。定量评价特定的大脑结构也展示了PD患者和健康志愿者之间的差异,表现为颞叶体积的减少,杏仁核,海马(趋势)PD患者相比,控制(50- - - - - -52]。

分布形态测量学(VBM)是一个更复杂的结构神经成像的方法,提供了一个自动化的方法分割成灰质,白质,脑脊液(CSF)隔间,并允许在地区差异的调查卷沿整个大脑(53]。使用VBM技术,Protopopescu et al。54]显示增加灰质体积的中脑和延髓脑桥脑干的恐慌患者与健康对照组相比。意义阈值较低,他们也增加了腹侧海马和前额皮质区域减少卷在PD。

在最近发表的一项研究[55),我们还发现相对增加灰质体积中脑、脑桥(左)在恐慌的病人。在图中可以看到3,额外的发现包括增加灰质体积的左脑岛和左颞上回和一个相对正确的前扣带皮层灰质减少。前脑岛有着密切联系的杏仁核,腹内侧前额叶皮层,前扣带皮质、下丘脑、中脑导水管周围灰质和物质,被认为是一个网络的一部分,调节的识别和响应,厌恶或威胁刺激(56),已被建议作为一个关键结构参与焦虑障碍的神经生物学57]。特别是,中脑的灰质体积的增加是在协议与中脑导水管周围灰质的命题问题将涉及的病理生理学PD在抗抑郁药物的应急行动2,4,16]。

功能神经影像学研究也有助于更深入地理解帕金森病的神经基质。在一个开创性的工作,使用正电子发射断层扫描(PET), Reiman et al。58海马旁回)发现异常,异常的特征不对称(左比右)区域脑血流量(rCBF),观察到,在休息,恐慌乳酸患者容易受到挑战。进一步功能研究也表明新陈代谢或血流量的改变海马,海马旁的恐慌患者(59- - - - - -65年),这似乎是最一致的发现与功能性神经成像研究PD。其他领域与帕金森病的病理功能研究前额叶皮层(59,60,65年),前扣带回(62年,65年),颞皮层(61年,62年),杏仁核(63年,64年),下丘脑(62年)、丘脑(63年,64年]。

考虑到PAG是一个小的大脑结构,检测其代谢的障碍不是简单,由于神经影像技术本身的局限性。即便如此,一些研究报道异常患者中脑的恐慌。

之前被提交给五肽胃泌素挑战,恐慌的病人,与健康的志愿者相比,显示海马旁回的血流量增加,左海马,右颞叶,眶额叶皮层、前扣带皮层,丘脑、下丘脑、中脑,“可能”PAG [62年]。有趣的是,两国岛叶、额下回、右侧杏仁核显示异常的代谢在相反的方向,减少血流量,抑制表明什么前脑结构超过过去的原始结构的函数,如PAG,病人会受损的恐慌。

在同一个方向,酒井法子et al。63年,64年]发现更高层次的葡萄糖吸收在中脑,尾脑桥和延髓构成恐慌患者比控制。他们也显示增加新陈代谢在双边杏仁核,海马和丘脑。在进一步的研究中,同一组(65年]表明降低葡萄糖的吸收正确的海马体,左前扣带,左小脑脑桥和增加葡萄糖的吸收在双边内侧前额叶皮层在恐慌患者认知行为疗法干预后显示临床改善。这些变化在脑代谢与抗抑郁药物治疗和认知行为疗法尚未发现在以往的研究60,66年]。更有趣的是这个评论是证明他们之间的相关性的葡萄糖利用率的变化百分比中脑“PAG”和那些恐慌的数量在四周期间在每次扫描之前,显示了PAG代谢之间的直接关系和恐慌症的发生。

正如上面所讨论的,5 -羟色胺在很大程度上与恐慌症的病理生理学和神经影像学研究的一些证据表明改变5 - PD患者的系统。d-fenfluramine静脉管理,导致神经元5 -羟色胺的释放,引起了血流量的减少左后parietal-superior恐慌患者颞叶皮层(66年]。较低的体积分布的选择性5 -羟色胺受体放射性配体类型被描述在前扣带,后扣带,中缝nonmedicated恐慌的病人相对于对照组(67年]。大大降低了羟色胺转运体(5 - htt基因)绑定在中脑,恐慌症状患者的颞叶、丘脑免费药物也被报道(68年]。然而,相比目前的症状,患者恐慌患者在缓解期和免费的药物有正常5 - htt基因绑定属性在中脑和颞区域,但仍显示丘脑明显降低5 - htt基因绑定。考虑所有病人的(当前和缓解)恐慌症状的严重程度之间显著负相关性和中脑,颞叶,但不是丘脑5 - htt基因绑定,也被证明(68年]。

这些异常的绑定5 -受体和转运体在中脑区域与假设一致恐慌症的发生会引起自发激活的战或逃反应组织的PAG和抑制5 - [16]。

虽然很少有研究应用功能性磁共振成像(fMRI)恐慌病人到目前为止,大多数人确认改变大脑区域参与neurocircuitary PD。范式的心理意象的中立,温和,和高焦虑情况,恐慌的病人显示额皮层神经元的激活增加,海马体,前和后扣带,扩展双边眼窝前额皮质,在焦虑的阻塞比中性(69年]。恐慌也表明病人明显高于左后扣带回的激活,中间不对称(右额叶皮层和更明显左)在海马旁地区在回答threat-related刺激,相比健康志愿者(70年]。患者与健康对照组相比,恐慌激活了显著降低了可怕的脸扣带皮层和杏仁核,双边(71年]。

为我们所知,这些功能磁共振成像研究已经报道在中脑功能改变。这不仅可以是由于技术本身的限制,不允许变化的分析fMRI信号在一个如此狭小的地域也可以假设潜在的相关研究中,哪个驱动器的选择模式的心理激活并确定感兴趣的区域,寻找可能的改变。例如,根据神经生物学的综合视图迪肯在Graeff提出的焦虑和恐惧16)一个合适的模式引起足够haemodinamic中脑区域的反应将是人类天生的恐惧的过程有关。

在这方面,一个非常有趣的工作与健康的志愿者进行了一些讨论。Mobbs et al。72年)对大脑活动的影响评估虚拟捕食者的距离。在这种模式中,参与者可以控制虚拟运动的猎物(表示为一个点)在一个迷宫呈现在屏幕上,使用一个键盘,旨在避免虚拟捕食者(用一个三角形表示)与追逐的能力,捕捉,造成疼痛。在捕食者抓住了猎物的情况下,由一个或两个级别的痛苦三电击管理参与者的一根手指。当捕食者猎物,haemodinamic反应观察在前额叶皮层和外侧杏仁核更明显,尤其是当预期的冲击强度很低。相比之下,当捕食者接近,haemodinamic反应转移到中央杏仁核和PAG,达到最大的激活当疼痛预期的最高水平。更有趣的是,有一个积极的相关性PAG激活和报告的主观程度的恐惧和逃避的信心下降。这些结果给大力支持中脑导水管周围灰质的角色在近端防御,甚至恐慌,早提出(2,14]。

6。结论

根据来自动物研究结果,实验数据模型的焦虑,药理挑战,进行神经影像学研究PD患者和健康志愿者的参与的PAG PD的神经生物学。然而,这些中脑异常不能被认为是特定的结果,因为神经影像数据也表明,PD患者其他大脑结构的变化,参与监管的恐惧和焦虑。更综合疗法,它是合理的假设PAG的障碍可能是全球功能障碍,影响网络的一部分相关的大脑结构,甚至其他障碍的结果,如低5 -功能、损伤抑制传出通路的喙的大脑区域,或两者兼而有之。进一步研究调解生物脆弱,环境影响,主要连接在不同的大脑结构有一个清晰的假说驱动的方法是必要的。

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版权

版权©2009年克里斯蒂娜•玛尔塔Del-Ben和Frederico Guilherme Graeff。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。