长期抑郁突触的突触后信号调节感应内嗅皮层

文摘

内嗅皮层接收一个大型投影的梨状皮层,和突触可塑性通路可能影响嗅觉处理。体外全细胞记录已经被使用来研究突触后信号机制,调解长期突触抑郁(有限公司)的感应层二世内嗅皮层细胞。诱导,对脉冲,利用30-millisecond间隔,在1赫兹15分钟。有限公司被诱导的NMDA受体拮抗剂APV和钙螯合剂BAPTA,一致要求钙流入通过NMDA受体。诱导有限公司吸收FK506时被包含在细胞内阻止磷酸酶钙调磷酸酶的解决方案。冈田酸,激活蛋白磷酸酶1和2块,还阻止有限公司激活的蛋白质磷酸酶后钙流入因此导致感应层二世内嗅皮层的有限公司。

1。介绍

长期突触的调解机制诱导(LTP) [1,2)、抑郁(有限公司)3- - - - - -5]研究集中在海马体中,但是还不知道这种信号机制LTP和内嗅皮层有限公司。因为内嗅皮层接收高度加工的输入从感觉和联合皮层和海马区域还提供了大部分的感觉输入(6,7),持久的突触的强度变化的输入内嗅皮层可能会改变的方式多通道皮质输入集成,调节特定模式的传播力量海马结构内的感官输入,并有助于记忆功能(8- - - - - -11]。确定有效的刺激参数和调节突触可塑性的细胞内信号内嗅皮层应该允许洞察的基本机制,导致海马旁的认知功能。

皮质的长期电位化输入的表层内嗅皮层被描述体内(11- - - - - -14和体外15,16]。刺激模式需要诱导LTP往往更强烈的内嗅皮层的海马体(12,14),我们也发现,感应的有限公司内嗅皮层需要强烈的低频刺激(17,18]。在海马体,传统1 Hz刺激列车在片从幼年动物最有效(19,20.成人片(),但通常是无效的21- - - - - -23([]和完整的动物31日,32],参见[33])。同样,1 Hz刺激诱发内嗅有限公司片从年幼的动物28,29日)但不是有效的体内(17从年老的动物)或片18]。重复使用成对的脉冲刺激由一个短的25 - 50-millisecond分开间隔可以更有效地诱导有限公司在CA1 ([24- - - - - -26),但看到27])和内嗅皮层17,18,33,34]。CA1, NMDA receptor-dependent有限公司由这种刺激模式,但这也取决于激活当地的抑制机制的脉冲对(30.,31日]。内嗅皮层,然而,重复使用10毫秒间隔paired-pulse刺激,唤起最大paired-pulse抑制不诱导有限公司有限公司是诱导当唤起最大paired-pulse 30-millisecond间隔使用便利化(17]。公司还可以增强GABA的时候_一个减少传输与荷包牡丹碱(18]。这进一步表明,有限公司内嗅皮层不需要激活当地的抑制机理,而是需要长时间的刺激模式,强大到足以克服当地的抑制,导致NMDA受体激活。强大的本土内嗅皮层的抑制(8,35]可能因此限制活动依赖性突触修改。这个想法一致的发现相同的配对刺激协议在内嗅皮层海马LTP感应导致有限公司(28]。

信号机制,协调公司内嗅皮层分享一些浅层次的相似性在海马NMDA receptor-dependent有限公司。长期抑郁的第二表面的一层一层输入依赖于NMDA受体激活体内和体外(17,18,28,33),但不需要激活组I / II metabotropic谷氨酸受体([18,28],[36,37])。在海马体,温和和长期大量钙通过NMDA受体激活钙调蛋白导致有限公司通过激活的蛋白质磷酸酶钙调磷酸酶(PP2b)。增加钙调磷酸酶的活性蛋白磷酸酶1通过减少抑制剂1的活动,这可能会导致快速减少AMPA-mediated反应(2,38,39]。海马有限公司表示部分是通过降低电导引起的AMPA受体GluR1亚基的脱磷酸化PP1 [2,4),但仔细研究表明calcineurin-dependent有限公司深一层一层输入第二年轻的内嗅皮层神经元不是与AMPA电导下降相关,而是涉及到内化的AMPA受体及其proteosome-mediated退化(28]。

在目前的研究中,突触后早期信号机制,调解有限公司第二层我输入层神经元内嗅皮层内侧的调查使用完整的细胞兴奋性突触后电位的录音。长期抑郁使用长期paired-pulse诱导刺激模式,以前发现有效的诱导NMDA-receptor-dependent有限公司(18]。药理学药剂应用于沐浴中或细胞内的解决方案被用来评估有限公司的依赖calcium-dependent信号机制包括磷酸酶钙调磷酸酶和PP1 / PP2a。

2。实验程序

2.1。片和全细胞记录

从男性Long-Evans老鼠实验进行片(4到8周大)。动物与氟烷麻醉,大脑迅速移除和冷却(4^°C)在含氧人工脑脊液(ACSF)。ACSF包括(124毫米)氯化钠,氯化钾,1.25不₂阿宝₄2 MgSO₄2 CaCl₂26 NaHCO₃,10个葡萄糖和饱和O为95%₂-5%的公司₂。所有的化学品都来自σ(圣路易斯,密苏里州,美国),除非另有指示。水平切片(300m)被削减vibratome (WPI Vibroslice NVSL,萨拉索塔,佛罗里达州,美国),被允许恢复录音前至少一个小时。片保持在记录室与含氧ACSF 2.0毫升/分钟的速度和温度从22日到24日^°C被用来减少代谢需求片(18,28]。神经元被认为与一个正直的显微镜(徕卡DML-FS,位于德国)配备一个40 x客观、微分干涉对比光学,红外摄像机(Cohu 4990系列,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国)。

得到了全细胞电流钳记录使用补丁吸量管从硼硅玻璃(1.0毫米OD, 4 - 7 M使用水平拉出器(萨特Instr)。,P-97, Novato, Calif, USA) and filled with a solution containing (in mM) 140 K-gluconate, 5 NaCl, 2 MgCl₂0.5,10玫瑰,EGTA 2 ATP-tris 0.4 GTP-tris与KOH (pH值调整到7.25)。紧海豹(> 1 G)之间的吸管和soma内侧内嗅皮层细胞层二世在电压钳位,获得并使用吸入全细胞得到配置。突触反应诱发与双极刺激电极由两个细钨电极(1米;弗雷德里克·哈& Co .,鲍登,我,我美国)放置在层内侧内嗅皮层,0.4到0.8毫米吻侧记录电极。恒流脉冲(0.1毫秒,60 - 250)是使用脉冲发生器(WPI架A300型模型)和刺激隔离器(WPI, A360)。对突触的反应活化和细胞内的电流注入了放大器(轴突Instr Axopatch 200 b。,Sunnyvale, Calif, USA), filtered (10 kHz low-pass), displayed on a digital oscilloscope (Gould 1602), and digitized at 20 kHz (Axon Instr., Digidata 1322A) for storage on computer hard disc using the software package Clampex 8.2 (Axon Instr.). Series and input resistances were monitored regularly using −100 pA pulses. Recordings were accepted if the series resistance was <35 M,如果输入电阻和静止膜电位稳定。

2.2。有限公司感应和药理学

全细胞电流钳EPSPs的录音监控有限公司前10分钟和30分钟后由交付test-pulses感应每20秒。强度调整唤起EPSPs大约3到4 mV的振幅,和细胞举行5 mV低于阈值在必要时防止峰值响应EPSPs的发生。刺激参数有限公司感应是基于那些以前体内和体外17,18]。有限公司的感应测试使用成对的刺激脉冲(30-millisecond脉冲间隔的时间间隔)在1赫兹的频率为7.5或15分钟(18]。控制细胞收到test-pulses整个记录时间和没有收到调节刺激。

信号的感应机制调解有限公司进行了测试使用股票解决方案的药物储存冷冻和稀释当天使用。NMDA谷氨酸受体被常数浴应用50M DL-2-amino-5-phosphonovalerate (APV)。钙螯合剂1,以叔(2-aminophenoxy) -ethane-N, N, N^′N^′-tetraacetic酸(BAPTA 10毫米)包含在记录电极方案阻止细胞内钙的增加。阻止激活calmodulin-dependent蛋白磷酸酶钙调磷酸酶(PP2b)片pre-exposed到250米环孢菌素A(多伦多研究化学品公司,纽约北部,安大略省,加拿大)[1.5到3小时39]。在其他的实验中,吸收FK506 (50米)包含在记录电极解决阻碍钙调磷酸酶(39,40]。在其他的实验中,冈田酸(0.1或1.0米)包含在记录解决方案阻止激活蛋白磷酸酶1和2的40,41]。控制录音没有paired-pulse刺激被用来验证记录的稳定细胞内充满了吸收FK506和1.0冈田酸。

2.3。数据分析

第二层神经元的突触反应和电生理特性进行了分析使用程序Clampfit 8.2(轴突Instr)。数据标准化的意思是基线反应绘制表示为均值±SEM。EPSP振幅的变化评估使用混合设计方差分析和Neuman-Keuls测试基线期间的平均反应相比,5分钟后调节刺激,在最后5分钟的录音。

第二层神经元被归类为假定的星状或nonstellate基于神经元电生理特征所描述的阿隆索和Klink42]。星状神经元表现为低频阈下膜电位振荡的存在,一个去极化后电位峰值后,和著名的内向整流超极化电流脉冲。锥体和星状神经元层II可以显示内向整流凹陷反应(43]。这里,神经元记录显然是在第二层中,通常靠近层边界的我,这些神经元的比例并没有显示出明显的凹陷和被归类为锥体神经元。输入电阻决定从100年峰值电压响应−pA电流脉冲(500 -毫秒时间),和整流比被表达高峰量化输入电阻的比例稳定电阻的电流脉冲。

3所示。结果

稳定记录得到来自57个假定的星状神经元和21个假定的nonstellate细胞。输入电阻峰值在星状和锥体神经元相似(星状,95±6米;锥体,96±10 M),但有一个更大的凹陷电压响应超极化电流注入在星状细胞(整流比星状细胞与在锥体细胞)。基线的振幅突触反应诱发层我刺激在星状(类似mV)和锥体细胞(mV)和萧条(great depression)的数量也是类似的记录条件显著有限公司获得了(在14个星状和%% 6锥体细胞)。

3.1。有限公司感应

来确定一个相对短暂有限公司感应协议可以用来诱导有限公司在全细胞记录,第一个测试试图诱导有限公司使用paired-pulse交付1 Hz 7.5分钟()可诱导温和有限公司煤气流场势的接口记录室(18]。Paired-pulse 7.5分钟没有刺激诱发抑郁症EPSPs相对于控制细胞(%的基线后30分钟;)。我们以前观察到强场势的有限公司接口记录室15分钟和7.5分钟后paired-pulse刺激(18),和长时间paired-pulse刺激15分钟也可靠地诱导的全细胞EPSPs有限公司(,图1)。EPSP振幅降低%的基线水平调节刺激后5分钟,并保持在%的基线水平的最后30分钟随访期间()。反应控制细胞稳定(),仍在%的基线水平的最后记录时期(数字1(b₂),1(c))。

3.2。门冬氨酸受体和突触后钙

NMDA受体拮抗剂mk - 801块体内感应内嗅皮层的有限公司(17)和NMDA受体阻滞剂APV可以阻止公司的场电位和EPSPs内嗅皮层片(18,28,33]。因此我们检测有限公司的门冬氨酸receptor-dependence EPSPs在当前制备使用常数浴应用APV (50米)。感应有限公司的15分钟的paired-pulse刺激被APV (,图2(a))。有倾向的反应是强后立即条件反射刺激,但这个变量效应并不显著,反应接近基线水平的最后记录时期(%的基线;)。

突触后钙的作用有限公司感应测试通过记录从细胞中钙螯合剂BAPTA(10毫米)包含在记录电极的解决方案(10毫米,,图2(b))。细胞充满BAPTA长期持续比控制细胞动作电位(与毫秒测量底部;)符合减少calcium-dependent钾电导。有限公司被诱导的细胞含有BAPTA。有显著增加的振幅EPSPs后立即(paired-pulse刺激%的基线;;n - k,),但在10分钟内响应恢复到基线水平上% 30分钟后的基线水平(n - k,,图2(b))。因此需要增加突触后钙有限公司的感应层二世内嗅皮层的神经元。

3.3。蛋白磷酸酶

calmodulin-dependent蛋白磷酸酶的作用钙调磷酸酶(PP2b)有限公司第二层神经元进行了测试使用接种到250米环孢菌素A在沐浴中(39),或由包括50M吸收FK506 postsynaptically记录电极的解决方案。在细胞pre-exposed环孢菌素A, paired-pulse刺激之后,经济萧条EPSP振幅达到%的基线水平(图后30分钟3(a))。虽然抑郁症环孢菌素组无统计学意义(大萧条),也没有获得明显低于观察控制ACSF ()。结果因此模糊对钙调磷酸酶的作用有限公司测试的参与钙调磷酸酶更明确,避免潜在的突触前影响,钙调磷酸酶抑制剂吸收FK506包含额外的记录电极解决方案组的细胞(40]。反应在细胞中充满了吸收FK506后立即显示出显著的增强作用paired-pulse刺激(),但是没有持久的变化响应振幅相比,控制细胞充满吸收FK506没有收到条件刺激()。反应增加到%的基线水平paired-pulse刺激后,(;n - k,),但回到%的基线水平(图后30分钟3(b))。

检查平均反应表明,有一个初始增加反应在基线期细胞中充满了吸收FK506,记录和比较的反应在第一和最后一分钟的基线期显示增加显著()。有趣的是,干扰钙调磷酸酶函数会导致增强基底在嗅皮质神经元突触传递。这种增长不太可能影响措施条件有限的细胞,然而,由于控制反应显示只有一个短暂的增加之后,保持稳定的反应。

蛋白磷酸酶1被认为有助于抑制海马EPSPs在有限公司的去磷酸化GluR1 AMPA受体亚基。PP1的参与公司的内嗅皮层因此测试记录电极包括冈田酸的解决方案。在早期的实验中,低浓度的0.1M冈田酸(41没有阻止有限公司感应,是抑郁的反应%的基线水平的最后记录时期(;n - k,)。然而,冈田酸的浓度增加到1.0米(40)阻塞有限公司有一个变量的感应和减少无意义的响应(后立即条件反射刺激%的基线)和反应也近30分钟后基线水平(%基线30;;图4)。激活PP1因此可能导致机制内嗅皮层的有限公司。

4所示。讨论

当前纸用长时间重复paired-pulse刺激诱导有限公司第二层我输入层神经元内嗅皮层内侧,突触后早期信号调解有限公司决定在这些细胞。符合之前的观察,观察到的有限公司获得了在两个推定地发现星状(28和锥体44)细胞。有限公司被感应的NMDA谷氨酸受体拮抗剂APV,和钙螯合剂BAPTA,表明钙流入通过NMDA受体需要有限公司有限公司的感应也被吸收FK506钙调磷酸酶抑制剂,并由冈田酸激活蛋白磷酸酶1和2块。钙调磷酸酶的公司需要深层输入层二星状细胞(28],calcineurin-dependent激活PP1导致海马NMDA receptor-dependent有限公司AMPA的反应(2,4]。

的依赖有限公司内嗅皮层的激活NMDA受体的一致的发现体内和切片。已经观察到的刺激协议包括1 Hz火车后,配对的突触前和突触后去极化刺激在0.33赫兹(28[],重复paired-pulse刺激18,33],spike-timing-dependent感应有限公司(44]。长期抑郁被包括钙螯合剂BAPTA记录电极的解决方案(图2)[28),这是符合钙流入通过NMDA受体作为一个关键诱因嗅有限公司Metabotropic谷氨酸受体激活和释放细胞内的钙可以促进有限公司存储在海马体(2,36,37,45),但不需要metabotropic谷氨酸受体的激活嗅有限公司(18,28]。通过电压门控钙通道有助于钙流入spike-timing-dependent有限公司内嗅皮层,然而。与扩大细胞动作电位,导致更大的钙瞬变显示更大的NMDA receptor-dependent spike-timing-dependent LTD层ii iii细胞(44]。通过电压门控钙流入渠道也介导双向spike-timing-dependent抑制性突触的可塑性内嗅皮层(46]。长期抑郁在第5和6层神经元的一种形式,表示presynaptically通过降低发射机释放,也是压敏电阻器的依赖激活钙通道(33]。因此信号由电压门控钙通道在调节中扮演许多角色内嗅皮层突触可塑性。

的贡献calmodulin-dependent蛋白质磷酸酶钙调磷酸酶在孵化有限公司测试片在环孢菌素或记录电极包括吸收FK506的解决方案。环孢菌素似乎造成局部块有限公司和响应减少基线的82.4%比58.6%未经处理的细胞(比较数据1(c)和3(一)),但这些公司的规模效应并没有统计上的不同。我们获得了更多的与吸收FK506结论性的结果,然而,有限公司是完全被包括在记录电极吸收FK506的解决方案。包括吸收FK506在沐浴中被用来阻止calcineurin-dependent抑郁影响内嗅皮层(28),而在兴奋性47和抑制48)突触的CA1区。这里,吸收FK506加载到记录电极的解决方案以避免可能引起的突触前效果的药物,并确保吸收FK506可以作用于钙调磷酸酶(39,40,49,50]。有限公司的块吸收FK506表明是依赖钙调磷酸酶,这仅仅表明,环孢菌素导致部分块钙调磷酸酶活性。

钙调磷酸酶被认为调解有限公司部分脱去磷酸抑制剂1的表达,从而增加PP1[的活动2,4,39]。PP1 / PP2a抑制剂冈田酸块CA1地区有限公司(38,40),和我们这里的感应有限公司内嗅皮层被包括冈田酸在录音中电极的解决方案。这是第一次报告的公司内嗅皮层依赖PP1 / PP2a。蛋白磷酸酶可以通过多种机制调节突触功能(51),包括脱磷酸作用ser - 845残留的AMPA GluR1亚基,和公司内嗅皮层可能表示部分通过这种机制。此外,邓的工作和雷28]发现嗅有限公司与减少突触后AMPA受体的数量,没有AMPA受体电导的变化,表明这种影响是依赖蛋白酶体降解AMPA受体通过ubiquitinization内化。在海马体,因此,嗅有限公司可以通过机制涉及走私AMPA受体的表达52]。

长期萧条是诱导采用强paired-pulse重复刺激这以前使用诱导有限公司在体内内嗅皮层和切片([17,18],参见[33,34])。有限公司是诱导后15分钟,但不是7.5分钟paired-pulse刺激;这符合要求延长calcium-dependent信号机制的激活,也符合的可能性NMDA receptor-dependent化生的变化引起的早期训练可以促进有限公司发生的刺激后在15分钟的火车时间53]。我们之前发现1 Hz的刺激是无效的从Long-Evans老鼠体内,在片17,18),但深层输入星状神经切片从2到3星期Sprague-Dawley老鼠表达NMDA receptor-dependent有限公司15分钟1 Hz的刺激后,之后或低频刺激与突触后去极化(28]。因此,可能存在发育、病毒亲缘或pathway-specific影响因素的能力1 Hz刺激激活这些信号机制。

内嗅皮层是嵌入在颞叶通过一个广泛的一系列解剖关系(7)和行为有关,各种感官和认知功能(例如,9,10])。持久的突触可塑性因此内嗅皮层可能为多种功能取决于所涉及的突触通路。突触的突触抑郁影响通常认为补在记忆的形成(45,54- - - - - -56],抑郁的影响可能导致短期或长期记忆处理。然而,内嗅皮层的层状结构,与表层调节皮层海马结构的输入,表明长期抑郁的突触传递层II可能导致长期的显著减少特定元素或皮质的模式输入,因此可能导致持久的多通道输入的变化由海马结构进行处理。同样,内嗅皮层的总电阻感应的公司可以保持相对稳定的信息处理和集成多通道内侧内嗅皮层内感官输入。

确认

本研究资助c·a·查普曼从加拿大自然科学和工程研究委员会和加拿大创新基金会,以及博士后奖学金”栏目从Fyssen基金会(法国)。c.a查普曼是一个成员的行为神经生物学研究中心资助的昏聩倒说是在魁北克健康。

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