在灭绝的角色内嗅皮层:衰老的影响

文摘

大脑内嗅皮层可能是该地区的神经原纤维缠结和淀粉样斑块首先检测到晚年有或没有轻度认知障碍,且非常尤其在阿尔茨海默氏症。它在记忆形成中扮演着重要角色,检索和灭绝,作为电路的一部分,包括海马、杏仁核、大脑皮层和几个地区,尤其是前额叶皮层。病变或生化障碍内嗅皮层阻碍灭绝。Microinfusion实验表明,谷氨酸NMDA受体,钙和calmodulin-dependent蛋白激酶二世和内嗅皮层参与蛋白质合成和所需的灭绝。老化也阻碍了灭绝;可能是其作用可能部分由内嗅皮层。

1。介绍

灭绝以来被认为是CR的减弱,它会被人遗忘的表达1]。然而,真正的忘记是实际消失的记忆。相反,相反,熄灭反应恢复通常随着时间的推移(即2];此外,培训后,他们迅速恢复3- - - - - -5]。这通常是采取表明消失的记忆不会消失,但只是少了可用于检索(Milad, 2006)。因此,最被广泛接受的观点是,灭绝只是一个形式的学习,CS的分离前无条件刺激(美国),才会重新关联新的美国由正是在缺乏美国前(2]。换句话说,一个新的CS-no我们协会成立,取代前者CS-US协会(2,6),和一个新的条件反应(CR)的发展,通常省略以前学到的反应。盖尔et al。(2004)实际上产生的证据表明,基底外侧杏仁核存储对于老鼠的恐惧记忆一生。

然而,一些最近的证据提出了另一种可能性,灭绝可能涉及的实际擦除记忆痕迹。灭绝可以更强烈增加时,足底电击老鼠暴露在没有我们的抑制性回避条件作用的范例。在这些条件下,自发的复苏可能不会(容易),和重新装配的原始回避反应需要再次基因表达和蛋白质合成在海马体(6),如果它是一个新的反应(7]。非常重要的是,两个不同的组(8,9)发现,如果条件惊吓(一种轻微的条件性恐惧)熄灭后10到60分钟或更少的原始训练,没有自然痊愈;相反,如果灭绝24或72小时后进行培训,有快速恢复最初的反应。毛等人也发现intra-amygdala D-cycloserine政府不仅增强的灭绝,但同时,此外,逆转GluR1增加由最初的训练造成的。迈尔斯等人的发现和毛泽东等人可能是重要的治疗目的。有寻找药物或治疗方法,可以有效地消除可怕的记忆。大多数研究结果都是负面的。然而,一些报告显示,两种治疗方法,肾上腺素的拮抗剂,心得安(见[10]),气体麻醉sevofluorane [11)可以产生选择性失忆时情感记忆如果管理编码,但通常不迟。预备考试管理阻滞剂内嗅皮层、海马、杏仁核和前扣带皮层阻碍检索(Barros et al ., 2000)。检索往往会引发重新整合的学习反应(12]。Postretrieval普萘洛尔进一步阻碍了人类创伤记忆的回忆(13]。这一发现的潜在作用是显而易见的。说,许多形式的学习从而不能轻易CRs资格也可以熄灭,这实际上是为什么广泛应用于习得性恐惧的心理治疗。最初主张恐惧症的治疗由弗洛伊德在1920年代,但他给了另一个名字(习惯),这是一个不同形式的学习(3,14)(见下文)。灭绝已经给出其他名字当用于心理治疗(15),如暴露疗法(16)或洪水17,18]。但是它包含在所有情况下的巴甫洛夫(3],Konorski [4],Rescorla [2)称为灭绝(19,20.]。

2。灭绝是不习惯

有异同灭绝和习惯。正如巴甫洛夫所定义的(3)和成百上千的其他人在他(4,14,21),习惯是逐渐减少的自然,不相联系的回应刺激或刺激的星座;响应的新奇。“当我们坐在高速公路经常很快来忽略过往汽车的声音”(21]。也是如此的探索新环境(14),闻到同样的气味很长一段时间,等等。响应新奇或一套新颖的刺激或刺激是非常类似的跨物种和刺激,和包括激励和运动的眼睛,耳朵,头,或身体对刺激的来源;它被称为“定向”(22)或“它是什么?“反射(3]。响应的海马分子关联最近只研究了一个新奇的刺激。它涉及不同的蛋白激酶的激活在海马体(23- - - - - -25],磷酸化的本构转录因子分子(营反应元件结合蛋白)26,27]。这一系列事件背后新颖性的影响长期记忆的形成,作为一个行为的过程的一部分标签(28]。像灭绝,习惯化结果的重复刺激;但一个新奇的刺激,而不是一个被用来形成一个以前协会(3]。但是,与灭绝(2,6),习惯被广泛视为非结合。也不像灭绝,习惯必须分化从疲劳。巴甫洛夫(3)被认为是习惯化和灭绝作为“内部抑制”的形式,而不是刺激引起干扰,最终可能dishabituation,他和他的追随者们视为“外部抑制”的例子。“抑制”的主要两种形式之间的区别是,而“内部”类型导致降低唤醒水平,甚至最终入睡,外部引起性欲的增强或抑制警觉性(3,4]。Dishabituation最近一直被视为另一种形式的学习(29日],[分开30.)或与敏化(31日]。

3所示。灭绝不忘记

真正的忘记是学到的实际擦除信息。它可能依赖于突触的萎缩和最终消失停用,像埃克尔斯(1955)所描述的那样。的确,我们忘记人的脸一次或两次,然后再也没有见过的,除非他们是高度激发或情感重要(32,33]。记忆被认为是形成并存储在突触后卡哈尔(34](见[33,35])。相比之下,熄灭反应、知识或行为是我们的演讲后立即恢复即使与线索(无关36]。再学习后灭绝通常比原来更快学习(5]。此外,它可能发生,即使美国提出断章取义;没有配对的CS,甚至在外面的培训机构(即。电击,所谓的“提醒”,(37])。正如上面说的,有可能继续正式消失的记忆通过一个灭绝的过程(6,8,9),看到;(19]。进一步间接证据表明了林et al。(2003 a, b)报道,杏仁核,磷酸酶钙调磷酸酶可能削弱记忆痕迹最初由磷脂酰肌醇3-kinase介导的磷酸化,从而生成灭绝。此外,最近的研究结果表明灭绝逆转conditioning-induced AMPA受体表达增强的表面单元synaptsomes准备从外侧杏仁核(38]。然而,在所有的实验表明,灭绝可能涉及跟踪擦除有足够的证据来超越一个正式的擦除的示范,并不是真正的无可争议的擦除的痕迹。中可能有一个片段或隐藏或强烈抑制(压抑)组件的记忆痕迹被认为是失去了大脑的某个地方,它可能出现意外后很长一段时间被认为是遗忘。你必须记住,使用最广泛的形式的心理治疗正是基于这个前提(见[39])。

4所示。大脑回路在灭绝

几个功能磁共振成像研究表明前额叶区域的激活,尤其是腹内侧前额叶皮层(vmPFC)与血流量减少一起在基底外侧杏仁核(BLA) [40- - - - - -42)和/或海马体(Milad et al ., 2006);(43),在条件性恐惧反应的灭绝。重要的是,数据符合先前的证据为侧前额叶皮层([至关重要的作用44- - - - - -47],但也看到[48,49]),BLA[的重要角色50,51和海马体在检索和灭绝52,53]。电路连接侧前额叶皮层和杏仁核(40)和海马体(Sotres-Bayon et al ., 2007), (42在灭绝。单独为每个角色这两个通路灭绝所设想的科克兰和怪癖54]。电路连接侧前额叶皮层和背外侧PFC与海马体最近也被描述为记忆的巩固(55];vmPFC-hippocampus链接已经被视为必要的整合和重新整合(41]。在不止一个方面,灭绝的生理学学习noninhibitory相似,或“常规”形式的学习;即“原始”的采集和存储任务后被扑灭56]。这当然同意现在被广泛接受的概念,灭绝只是一个形式的学习(2]。局部脑microinfusion研究表明,根据任务,海马体(36,52),BLA (50,51),侧前额叶皮层(在条件性味觉厌恶),和岛叶皮质56参与,是必要的,灭绝。所涉及的分子事件序列的这些地区包括谷氨酸n -甲基- d(门冬氨酸)受体蛋白激酶A,和蛋白质合成在各领域的研究(Vianna et al ., 2004),钙和calmodulin-dependent蛋白激酶2 (CaMKII)在某些52,57),细胞外信号调节激酶(erk)在其他51]。总的来说,这些分子要求类似于记忆的巩固原来的任务(33灭绝),进一步强调了一点,确实是学习的一种形式。在所有情况下,分子的发现灭绝是由受体拮抗剂的使用(AP5), CaMKII的抑制剂(KN62或KN93), PKA抑制剂(Rp-cAMPs KT5720或其他人),ERK1/2抑制剂,基因表达和蛋白质合成抑制剂或抑制剂。门冬氨酸受体的情况下,部分变构兴奋剂D-cycloserine也被研究过(见下文)。即使所有的大脑区域参与灭绝已发现在一个或其他任务使用信号通路和涉及蛋白质合成(见上图),基因表达的信号蛋白激酶级联肯定是不同任务和大脑区域(57- - - - - -59]。例如,听觉的erk参与灭绝恐惧条件反射在杏仁核(60和上下文的灭绝恐惧条件反射59和海马体的抑制性回避52)而不是内嗅皮层(57]。条件性味觉厌恶的灭绝有不同的分子要求脑岛(56]和杏仁核(Bahar et al ., 2003),和两个不同的报道在杏仁核,海马,嗅皮质、内侧前额叶皮层在其他任务(见上图)。

5。在学习和内嗅皮层:作用在灭绝

一些早期的研究使用局部脑损伤或刺激技术(61年- - - - - -64年和最近的一个药理研究57)指出,内嗅皮层的关键作用(EC)在灭绝,厌恶的主要任务。病灶内嗅皮层的抑制不仅各种形式的灭绝的老鼠也某些形式的习惯(65年,66年]。事实上,最好的和最有说服力的证据来源的基本角色内嗅皮层的灭绝,事实上在所有形式的学习,从分析人类病理学:著名的遗忘患者莫莱森(67年,68年)的人类与轻度认知障碍和/或早期阿尔茨海默氏症([69年),见下文)。一些研究欧共体病变的动物并没有产生任何结果在灭绝70年- - - - - -72年]。但是其中的一些消极的研究也未能发现EC病变在获取和保留的影响70年和简单的歧视72年),不同意绝大多数论文EC的角色在学习(见上图,57,69年,73年引用)。在一些负面结果的嗅皮质病变,这些都是不完整的或包含其它领域。损伤和刺激技术,流行20多年前经常给artifactual结果归因于扩散到邻近的生理上不相关的领域(74年]。在许多情况下,这些结果没有被证实更有选择性和限制成像,组织或神经化学结果过去十年左右的时间。毫无疑问,内嗅皮层必须任何电路的重要组成部分,包括侧前额叶皮层,BLA,海马体,尤其是一个将前者与后者两个,像建议已经灭绝54)(见上图)。首先,大量的传入和传出联系侧前额叶皮层和海马和杏仁核继电器内嗅皮层(75年]。第二,内嗅皮层的传入和传出继电器BLA和海马连接与其他地区的其他大脑皮层,所有这些都连接到内嗅皮层(76年]。范Hoesen [76年)事实上表示,“很明显,内嗅皮层接收潜在的很大一部分感觉输出由前脑结构,这包括内感受器的和感受外界刺激的信息。在结构方面,它可以辩称,内嗅皮层会参与或接收消化的几乎所有的神经反应和许多或排列组合的结果。第三,内嗅皮层可能扮演一个主动学习的角色,而不是仅仅是一个继电器在灭绝,microneuropharmacological研究表明。第四,也许很重要的是,内侧EC神经元显示位置发射性质有所不同,但有关,海马位置细胞(77年,78年]。重要的是,短期记忆持久是3或4小时处理主要由内嗅皮层(23,24,33),没有灭绝(Cammarota et al ., 2006)。短期记忆的认知过程而长期记忆正在慢慢组合(Izquierdo et al ., 1978), (33]。通过函数的性质,它不应该灭绝(Izquierdo et al ., 1978), (53),事实上它不离开可辨认的痕迹(生化反应23,33]。

6。作用的分子基础的内嗅皮层灭绝

抑制性回避的分子基础33和其他形式的学习58详细研究了近年来。在灭绝的情况下,研究了腹内侧前额叶皮层(vmPFC),基底外侧杏仁核(BLA),海马的CA1区,岛叶皮质(条件性味觉厌恶),和内嗅皮层。大脑的区域,灭绝的生物基础研究在大多数任务是侧前额叶皮层(见上图)。这个区域连接到BLA和海马体为了调节灭绝,这连接是通过内嗅皮层(75年,76年]。研究了背侧海马与灭绝很广泛,但几乎只在一个审判降压抑制性回避(36),(Vianna et al ., 2004),6,52,79年]。这是整合的分子基础的任务是最著名的33]。灭绝的这种形式的学习确实是容易的有害影响谷氨酸NMDA受体阻滞剂,2-amino-5-phosphono pentanoate (AP5), CaMKII抑制剂,KN93,蛋白质合成抑制剂,茴香霉素,注入到内嗅皮层的第一系列检索会话(57]。门冬氨酸受体,CaMKII和蛋白质合成至关重要的形成新的记忆,当然,对于巩固这个任务在海马体(33]。因此,损伤和内嗅皮层microinfusion实验支持角色灭绝;从解剖学知识是可预测的76年]。

7所示。衰老和灭绝

人们普遍认为衰老是伴随着认知能力下降在实验室的动物和人类。行为和分子方面的这种下降已经被广泛的研究在过去的20年(见[80年])。最近的研究明确表明下降的能力扑灭在老年大鼠(81年- - - - - -84年]。也许第一次系统地研究这个实验动物Schneider-Rivas教授和他的团队。灭绝的下降在老老鼠与大脑5 -羟色胺的变化和5-hydroxy-indole乙酸在大脑皮层,海马、丘脑、和中缝背核兼容的5 -羟色胺假说预测抑郁,以及与其他大脑神经化学相关([82年],参见[84年,85年])。其他人已经报道的异常强迫灭绝老老鼠提交删除在水迷宫([越狱平台83年,86年- - - - - -88年],参见[89年])。在老年大鼠,这个过程很快导致静止,作者所称为“绝望”的行为与“习得性无助”范式,通过类比,他们认为抑郁症的一个模型(87年,88年]。静止是伴随着焦虑的症状,并通过大量的神经递质变化在纹状体和海马(86年,88年]。引发的静止迫使灭绝可以减少老年大鼠慢性desimipramine,但实际上增强了慢性氟西汀,然而[87年]。在水迷宫实验,迫使物种灭绝的动物发现自己突然没有定期逃跑,他们已经学会了实现,这无疑是痛苦的,应该引起绝望。迫使灭绝可能发生的损失的年龄,这一直被认为是抑郁发作的诱因。当老化的人失去朋友或家人,或者被迫退休,或发现已经失去了感觉,精神或身体力量,(s)他自动遭受强迫灭绝一个富有的和各种各样的反应。线索有:对象、图片、追忆,气味,声音元素的丢失;但反应是阻止发生因为元素本身是一去不复返了。这通常发生疼痛,经常与绝望;并可能被视为一种非适应的灭绝。这张照片可以是非常痛苦的,从而导致创伤后应激的方法(16,20.]。灭绝的赤字在老化报告的大多数作者可能产生严重的后果,比如倾向执行危险的行为,因此受到真正恐惧的情况下(Izquierdo et al ., 2004), ([90年],[47])。

8。衰老和内嗅皮层

也许年龄更快的大脑区域内嗅皮层。正常衰老已经知道多年来伴随着神经元和突触数量的减少大脑皮层的许多地区,特别是内嗅皮层和海马。最早出现在阿尔茨海默氏症通常被认为是典型的病变是内嗅皮层([69年),冻结et al ., 1991年,[91年,92年])。然而,相当比例的正常年龄人病变典型的阿尔茨海默病如神经原纤维缠结和神经炎的斑块也见过(定形et al ., 1991), (93年- - - - - -96年),在一起,当然,与电脑断层摄影术或其他成像变化暗示某种程度的脑萎缩(91年,96年,97年]。问题一直被问及年龄相关的轻度认知障碍常见病变等更多的比在正常的年龄,和/或其中一种特殊的浓度在海马和内嗅皮层(96年,98年]。最近的研究表明,这两个问题的答案是积极的(99年,One hundred.]。年前建议早期海马萎缩,尤其是内嗅皮层可以早期阿尔茨海默病(91年,92年]。这与病变的高发病率视为典型的阿尔茨海默氏症内嗅皮层和海马,依次重要性的疾病(69年),(定形et al ., 1991)。最近的观察更加谨慎(One hundred.,101年),建议结合使用成像技术+脑脊液的生物标记物(101年)更有可能产生一个适当的监测诊断临床前阿尔茨海默氏症的病变的发生和成像的变化正常,痴呆老人重叠可能超过最初认为[96年,101年]。然而,许多研究表明,大脑皮层损失老年病人的海马和内嗅皮层预测轻度认知障碍(102年]。这比预测更一致的轻度认知障碍的最终转换成成熟的老年痴呆症症状(103年]。海马和内嗅的离解记忆功能一直在困难和充满了陷阱一样有这样密切两者之间的互连(75年)和病变的动物结构造成非常大的和完整的记忆损失(见[73年])。据称有一个成功的尝试分离海马和内嗅皮层的贡献在老年人记忆功能的不同方面;即有意识的回忆和familiarity-based判断(104年];但这应辅以观察其他形式的记忆。可以肯定的是,老龄化带来的变化不仅被描述内嗅皮层和海马,但也在其他的大脑区域参与学习和灭绝。在非常谨慎的一项研究中,伯曼et al。105年)报道,前额叶皮层萎缩(特别是轨道地区)在老年患者认知障碍和痴呆,更强烈的和是一个更好的预测后者在6年时间内比内侧颞叶萎缩。基底大鼠杏仁核(树突树的肥大性被视为独立的年龄(20-24-month老)动物与3-5-month相比老动物(Rubinow et al ., 2007)。这如何肥大与前额叶皮层中描述的萎缩和根据内侧颞叶在老化的哺乳动物,包括人类,很难说。

9。结论

《认知内嗅皮层中发挥着关键作用。和过程,它有助于信息,其余的皮层,尤其是前额叶区域,发送给它为了是传送到海马和杏仁核,作为收购的一部分,检索,或灭绝的多种形式的学习。此外,内嗅皮层海马产生的也处理信息并将其发送给大脑皮层,互联海马体和其主要监管核复杂,杏仁核。因此,内嗅皮层是至关重要的是参与学习的各个方面。它的作用在灭绝最好在厌恶学习的任务。内嗅皮层的一方面和灭绝与老化遭受严重损失。变化在人类患有轻度认知障碍更明显,在阿尔茨海默病更糟,嗅的损失在早期诊断。灭绝的障碍在老年可能与部分内嗅皮层损伤。

确认

工作支持由巴西国家研究委员会(CNPq)老化研究l . r . m . Bevilaqua m . Cammarota, i Izquierdo。l . r . m . Bevilaqua m . Cammarota和i Izquierdo CNPq研究员。j·h·梅迪纳是一个斗篷访问研究员项目Pos-graduacao em Ciencias书,PUCRS。

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神经可塑性

内嗅皮层神经元可塑性

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