多发性硬化症国际

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研究文章|开放获取

体积2021年| 文章的ID8813498| https://doi.org/10.1155/2021/8813498

没有鞘内利妥昔单抗的早期影响进展型多发性硬化症(EFFRITE临床试验)

以便巴南 ,¹ 西尔维法拉利,² 亨利Courtade,³ 保罗的钱,⁴ 波林Desblache,⁴ 布鲁诺巴罗佐,¹ 和Stephane Debeugny ⁵

学术编辑器: 安东尼奥Bertolotto

收到了 2020年9月25日

修改后的 2021年2月22日

接受 2021年2月27日

发表 2021年3月09

文摘

背景。多发性硬化(MS)的进步阶段的特征是炎症的一个鞘内(IT)划分,包括b细胞脑膜毛囊内,和抵制所有可用的免疫抑制治疗。一种新的治疗模式可能被注入目标这个炎症免疫抑制药物中枢神经系统内的隔间。方法。我们设计了一个单中心、非盲、随机控制,第二阶段研究旨在评估它的安全性和有效性利妥昔单抗在进步的女士(EFFRITE试验;临床试验注册NCT02545959)。患者随机分为三个武器(1:1:1):对照组,它利妥昔单抗(20毫克)集团和静脉+(4 +)组。主要的结果是CSF炎症生物标记物水平的变化(骨桥蛋白)。二级结果的CSF水平的变化的生物标记轴突丧失(神经丝轻链)和临床和MRI变化。结果。十个病人包括(2:4:4)。没有不良事件发生。OPN水平保持稳定CSF在每个时间点,而NFL稍微降低(-8.7%)在21天( )。保持稳定和leptomeningeal增强临床参数保持不变。结论。临床结果和炎症生物标记没有大幅修改注入利妥昔单抗后,可能由于其有限的CSF的效率。毒品问题对未来的研究进行了讨论。

1。介绍

所有可用的治疗多发性硬化(MS)的目标疾病的复发阶段,但没有治疗可以阻止二次进步(SP)阶段,这是发展的障碍与此疾病相关的主要原因。进步的阶段与持续的轻度炎症相关的中枢神经系统(CNS),区分背后的血脑屏障(BBB)和涉及几个流程包括持久寡克隆乐队和autoreactive t细胞和b细胞发生亲和成熟体细胞hypermutations(审查(1- - - - - -3])。广泛的单纯髓鞘脱失是观察皮质与异位淋巴滤泡,紧密结合第三淋巴器官(TLO) [4]。尽管一些结构可以观察到后期gadolinium-enhanced天赋MRI序列(5],它被描述为leptomeningeal增强病变(LME),更多的微小结构传播的软脑膜MRI依然看不到。美罗华可能目标的多数CD20 + b细胞成套tlo。美罗华的血液注入允许最小的扩散在中枢神经系统内通过BBB (CSF:血清比1:260),在脑脊液和峰值浓度仍然非常低(了6])。鞘内(IT)注入利妥昔单抗在中枢神经系统克服了扩散的问题,成功地和安全地用于治疗脑膜和脑b细胞淋巴瘤(7]。

药物靶向CD20 +淋巴细胞是高度有效的预防复发女士但不阻止SP女士障碍。研究的理论基础是目标区分中枢神经系统炎症,尤其是CD20 +淋巴细胞脑膜tlo的SP MS患者注射利妥昔单抗。自利妥昔单抗从中枢神经系统迅速清除由于高水平的CSF营业额,我们我们的探索性研究关注短期生物和临床效果。不幸的是,我们得到了负面结果最近观察到(8- - - - - -11]。

2。研究设计

2.1。病人和程序

一单中心、非盲、随机控制,第二阶段研究称为EFFRITE (Effet du利妥昔单抗囊内的在9月进步)设计了它的安全性和有效性评价利妥昔单抗在进步女士地区伦理委员会批准的机构研究委员会。所有的病人给他们书面知情同意。短暂,关键合格标准主要或次要进步(PP或SP) 2年以上女士没有临床和放射复发,eds≥6.0,缺乏免疫抑制在过去6个月,可行性和宽容的MRI和腰椎穿刺(补充表中详细的标准1)。

2.2。样本大小

病人被随机分配(1:1:1)分为三个武器:控制(Ctrl)集团,它利妥昔单抗(IT)组和静脉+(4 +)组。为了避免失去机会,病人随机控制手臂被允许rerandomize活动完成后武器研究。

美罗华注入脑脊液清除血液流动在几天内,也可能耗尽extra-CNS b细胞,但小剂量利妥昔单抗的系统性效应(20毫克)当时未知的研究设计。因此,我们计划提供一半的第四利妥昔单抗治疗的患者,以确保完全消耗血液b细胞和防止早期再进入中枢神经系统。这种探索性研究计划招收12例。

2.3。治疗和随访协议

美罗华是20毫克剂量(等渗溶液稀释至10毫升)和375毫克/米²静脉给予一次。美罗华是轻轻注入1分钟后在严格的无菌减少血液的抽样(10毫升)腰椎穿刺(LP)得到温柔的用5毫升注射器抽吸。病人仰卧是(15°)一小时最大化腰椎脑脊液扩散到大脑。所有的病人包括控制收到了预处理药物(对乙酰氨基酚1000毫克,dexchlorpheniramine 5毫克,甲基强的松龙120毫克(四)防止过敏的临床表现和细胞因子释放综合征。四世利妥昔单抗是开始一个小时后,注入。

CSF整除(2毫升)是用于生物化学和细胞计数,另一个是搁置和离心机,上层被冻结(-80°C),直到生物标记测试。骨桥蛋白(OPN)和神经丝轻链(NFL)测量使用ELISA试剂盒(RD系统,稀释1:100;IBL,稀释1:2)。临床检查和血液抽样计划在0天,第四天,21天,6个月和12。脑脊液样本在每个访问月6(图1(一))。

(一)

(b)

(c)

2.4。结果评估

CSF的主要目标是OPN的进化,这是一种中枢神经系统炎症的标志。二次结果脑脊液NFL的进化水平,这是一种神经退化的标志。其他端点安全、临床益处,免疫球蛋白合成(台籍干部、免疫球蛋白g指数、免疫球蛋白_疯狂的)和辐射变化。

临床端点扩大残疾状态得分(eds)、定时25英尺(T25FW)走,象征数字形式的测试(SDMT)、九洞桩测试(NHPT),修改后的疲劳影响规模(小额信贷机构),模拟的疲劳量表(AFS)和临床检查。最大分数(300秒)被分配到流产NHPT化验。主观印象的病人记录。临床评分通过选取调查人员(MB, BB)。

脑核磁共振扫描(3 T-magnet, Phillips)进行治疗之前/ LP天0,6月,12月。核磁共振成像协议包括常规序列(天赋),体积T1序列( ,翻转8°角,1.2毫米片,没有差距,平面分辨率1毫米², )收购前后注钆,晚了(≥20分钟)增强对比度3 d-flair序列。

2.5。统计分析

数据作为[min-max]或中位数。Mann-Whitney-Wilcoxon (MWW) rank-sum测试和克鲁斯卡尔-沃利斯(千瓦)测试的等级被用来比较生物价值观两到三组,分别。为了避免偏见由于对照组的有限大小,我们分析了基线的变化生物价值由两种不同的方法。每个时间点的差异值的分布与平均基底值相比了MWW测试(两组)和千瓦的测试(三组之间)。在第二种方法避免对照组和合用治疗组,在每个时间点的分布值与基线值使用魏克森讯号等级测试(WSR)。

临床数据被记录为改善(+ 1),稳定的(0),或恶化(1)通过与基线值比较,根据基线超过预定义的否决有意义的变化:在eds≥0.5点;≥20% T25FW NHPT;在SDMT≥10%,小额信贷机构,AFS。结果相比,联合治疗组与对照组的费舍尔双边测试(FBT)和随时间变化从基线集中治疗组与z检验比例。情景应用程序包是用于统计分析,数据绘制与GraphPad棱镜8.0.0 OsX (GraphPad圣地亚哥http://www.graphpad.com)。

3所示。结果

3.1。研究人群

包含的所有筛选病人,他们都完成了后续。数据来自10包体(控制:2、4:4,IV +: 4)(表1)。由于包含从其他早期的研究困难和消极结果,招生打断虽然只有两个控制患者包括在内。最初都是随机对照组,但随后被rerandomized活跃的手臂。平均年龄在包含62年(49 - 68),2是PP-MS, SP-MS 6。eds在基线中值为6.5 (6来8]。女士的平均持续时间是20年(6 - 42)。第一个病人是在2015年11月,最后收集的数据发生在2019年5月。

3.2。血液b细胞耗竭

基底意味着CD19 + b细胞淋巴细胞计数是正常的在每组(198 - 223 /毫米³)和利妥昔单抗灌注诱导戏剧性的b细胞耗竭第四天,其次是微分复苏组(图1)。实现完整的b细胞耗竭后第四天高剂量利妥昔单抗(IV +集团)。持续6个月(4 /毫米³(约)),但复苏仍不完整的在12月(46 /毫米³[7 - 138])。低剂量的利妥昔单抗在IT小组,实现完整的b细胞耗竭在3 4例(集团意味着4 /毫米³[0至17])在第四天,但复苏开始只要21天(24 /毫米³58][0)和发展一年多(128 /毫米不完整的值³(43 - 248))。

3.3。脑脊液的变化

平均脑脊液体积采样10毫升(7到12毫升)。细胞计数、蛋白质含量和血糖在正常范围,和红色的细胞计数仍低(< 5红细胞/毫升)。降低最小Q_铝青铜观察(BBB通透性)联合治疗组在第四天( ,-18.3%; )在21天(-8.8%; ),如预期后注入类固醇。在所有情况下免疫球蛋白g指数和时常保持稳定。免疫球蛋白_疯狂的略增加联合治疗组在第四天(10.9 g / L, + 46%; ),建议直接但很短暂限制BBB通透性的结果。然而,价值6天21日和月仍接近基线。无统计差异观察治疗与对照组之间的问_铝青铜和免疫球蛋白_疯狂的值。

CSF中值无显著差异水平的NFL和OPN观察三组之间(千瓦)或使用合用治疗组(MWW)。CSF水平的NFL和OPN的变化随着时间的控制和集中没有差异(MWW)或nonpooled(千瓦)治疗组。不幸的是,基底CSF OPN水平( vs。 )和NFL ( vs。 )控制低于在治疗病人,所以最终组比较是不可能的。此外,对照组undersampled。

为了避免这种偏见,我们分析了变化随着时间的推移,社会团体内部的比较联合治疗组在每个时间点与基线(WSR)。在每个点OPN水平保持稳定。NFL水平稳定在第四天( )在21天,略有下降(-8.7%; )在180天( ),虽然并没有显著下降。

3.4。临床结果

所有的患者在随访期间复发。eds保持不变。疲劳评分(小额信贷机构和AFS)和SDMT基本保持稳定。移动已经失去了在3例基线(第四:2,+:1),所以他们不接受T25FW。没有改进池中观察到的结果积极活跃的团体。严重的手部运动限制在3例观察,和化验流产在11考试(4.5%)。中位数时间执行每组9 hpt保持不变。结果保持不变,即使数据局部麻痹的手臂被丢弃。没有区别在临床观察分数之间的控制和治疗患者(FBT)。考虑联合治疗患者,观察趋势改进(z检验)在第四天(变化对改进:68%; )和21天(66.7%; ),但是在之后的时间点已经消失了。

3.5。不良事件

它注射利妥昔单抗和仰卧耐受性良好,没有不良事件观察与注入。所有LP程序可以执行,除了一个经过多次尝试失败(M6在IV +集团)。

3.6。MRI变化

在后续成像病变负载保持不变,没有任何新的白质病变或增强T1w序列。至少一个LME观察5基线治疗患者的MRI(图1 (c))。没有新的LME基线病变的出现和增强强度保持稳定在随访(天180年和360年)。

4所示。讨论

4.1。讨论的结果

进步女士因为没有治疗,药物穿过BBB安全目标持续慢性炎症是热切期待。美罗华最初是一种很有前途的候选人有三个原因:对extra-CNS炎症的功效,它被排除在中枢神经系统后,BBB血液注射预防行动在中枢神经系统,其安全性,已经证明了它在中枢神经系统淋巴瘤中使用。我们的研究和其他确认它注射利妥昔单抗的安全性是一个候选人在MS患者使用。我们观察到的副作用(头痛、背痛、痛苦的臀部的感觉异常,和发冷)经典观察与注射高剂量,因为他们可能是肿瘤溶解综合症有关的背景下高损伤负载在淋巴瘤但不是女士,他们预防系统的预处理(了6])。

治疗停止进步的积极作用很难通过临床检查捕获女士。事实上,已经观察到,没有有意义的变化是观察临床参数。病理生理学的疲劳,这是女士的临床障碍的主要原因之一,了解甚少,但可能会涉及到与高水平的CSF沐浴中枢神经系统细胞因子。因为这项研究的目标之一是强烈降低中枢神经系统和CSF炎症,我们预期对疲劳检测早期瞬态的影响。不幸的是,我们没有观察到任何这样的效果。在后续所有临床参数保持稳定,没有捕获任何有益的效果,正如前面观察到与其他治疗(12]。这些令人失望的结果符合那些先前观察到的。虽然SDMT分数是最低限度提高在一项研究中9),没有观察到任何其他参数变化(8- - - - - -11]。

我们专注于早期的改变可能引起它注入基于已知的药代动力学数据。不像blood-infused利妥昔单抗,CSF的药物清除在几天内(10,13,14),因此长期的b细胞减少血液的活动是预防脑脊液的隔间。即使鞘内注射利妥昔单抗是非常有效的,耗尽所有的概率中枢神经系统b细胞单个注射后会很低。因此我们认为最大的效果是达到腰椎后在第一天输液,但是,它将很快减弱由于中枢神经系统的重新舱从血源性或幸免CNS-resident b细胞。我们因此采样CSF早期(4天),后来为了捕捉任何瞬态效应的药物,但没有明显的早期变化证明。

理想情况下,目标会抑制中枢神经系统炎症基础进步女士因为进步女士正在慢慢退化,脑脊液生物标志物能够预测后期进化和药物影响的早期征兆。调查持续的炎症,我们专注于OPN,这是一个多效性的敏感的中枢神经系统炎症生物标记合成了大多数免疫细胞和参与th17 t细胞的分化。OPN水平在MS患者的CSF高于健康对照组或其他炎症性疾病(15- - - - - -19)和敏感药物的效果在进步(女士20.]。然而,不幸的是,没有重大变化观察脑脊液OPN在任何时间点。

退行性变化的概要文件被CSF NFL水平评估,预测的10年期的结果,反映中枢神经系统的速度萎缩,和可能是一个未来的预测生物标志物的结果(21]。他们总是高女士在进步或不受控制的病人,当他们减少drug-responding病人。在先前的研究中,没有戏剧性的变化在NFL水平在我们的病人。与最初的高期望相反,没有任何明确的影响生物脑脊液参数获得任何它利妥昔单抗试验(8- - - - - -11)(表2),尽管低剂量利妥昔单抗出乎意料地有效地消耗血液b细胞。

至少部分病理生理学的进步是由于皮质女士和脑膜的炎症(TLO) [3,22]。这个过程在一定程度上间接被MRI, late-acquired gadolinium-enhanced天赋序列显示出leptomeningeal增强(lm)的焦点,而单纯皮质病变太微弱,有意义的解释。尽管TLO主要由CD20 + b细胞,我们和其他人未能观察到任何变化方面的LME治疗后(11]。它利妥昔单抗阻力可能是由于几个原因:b细胞定位和LME脱节,未能达到这些结构,或b细胞耐利妥昔单抗嵌套在生存领域。未来的研究在动物模型有助于探索这些假设。

TLO之间的空间关系和单纯病变可能是更复杂的比最初认为当地的旁观者毒性作用。这些微小结构的命运尚不可知,但只有其中的一些倾向于随着时间的推移消失(5)(未发表的观察),可能模糊空间lm和单纯损伤之间的关系。研究利用7 T-MRI成像未能关联LME与单纯局灶性病变,但复制已知关联lm和皮层变薄23),这表明lm可能构成或成为一个外地的过程的一部分。然而,非常高的空间分辨率得到7 T-MRI单纯损伤扩展的信息不如病理检查,和LME数仍主要由7 T-MRI低估。例如,lm观察到80%的SP-MS和lm的平均数量使用7 T-MRI [23),而病理检查显示平均的 TLO /大脑块,每4厘米或发病率高达18%²大脑区域。模型在实验性自身免疫性脑脊髓炎,仔细检查整个大脑显示60 TLO每鼠(24,25]。因此,尽管它是吸引人的选择病人接受药物的基础上LME(+)标准,lm的存在似乎不足也可能选择标准。

尽管试验美罗华没能证明任何实质性影响临床、生物、核磁共振的结果,都有失败的原因的线索可以帮助设计未来的研究。非常低剂量的利妥昔单抗(1到25毫克)注入脑脊液(但迅速清除血液)能够完全耗尽b细胞从血液8,10,11,26]。这种强烈的影响中枢神经系统以外的低剂量利妥昔单抗舱表明它剂量足以耗尽b细胞的中枢神经系统间和证实药物CSF效率所需的条件,达到在中枢神经系统淋巴瘤,不是可伸缩的MS患者。尽管CSF b细胞耗尽后,利妥昔单抗,他们仍可检测和玫瑰在几周内,可见血液b细胞计数的变化发生之前(8,11,26]。这些结果复制后和心室注入,表明分散CSF美罗华的不足可能不是主要的限制因素。

可溶性CD21 (sCD21)表征,这是一个标志的b细胞池,降低血清中美罗华灌注后与系统性b细胞耗竭,而CSF sCD21较少涉及(8,11]。这些结果支持b细胞耗竭主要限于CSF-floating细胞,但保留CNS-resident b细胞,这可能的一个非常可能的后果美罗华有限扩散进入脑组织。

4.2。研究的局限性

本研究也有一些局限性。首先,由于过程的安全性尚未评估这第二阶段试验启动时,我们计划包括数量有限的病人。然而,我们无法包括所有预期的病人由于侵袭性的过程,因为其他治疗方法被提供在别处。第二,有一个包含偏向严重,老年患者。缺乏临床和放射活动在研究期间并不被认为是一个限制,因为这项研究的主要目标是致力于脑脊液生物标记。第三,当我们探索生物测试关注高度敏感标记的炎症和神经退行性变的,我们不能排除,瞬态生物效应可能已经错过了,它可能已经被其他标记显示。调查仅限于主要的生物标记物可以在我们中心和CSF b细胞计数是不可用。我们不能排除方法与改进的敏感性测试OPN和NFL(例如,SIMOA方法)可能允许检测微小的差异引起的治疗。最后,药物由腰椎穿刺,所以我们不能确定他们扩散均匀到更高的水平,尽管扩散被认为是最优的。此外,最近表明,利妥昔单抗活动出乎意料和CSF浴显著下降,在与效应器的不可用。 Concentrations of CD56^昏暗的nk细胞,参与ADCC, CSF(< 0.1%)远远低于血液中(27- - - - - -29日]。补充的CSF的浓度小于1%的血清浓度(30.,31日),而其水平增加中枢神经系统淋巴瘤和多种中枢神经系统疾病(13]。因此,利妥昔单抗是降低减少脑脊液b细胞比血清(-80%比-98%)和间接生物标志物的变化CSF b细胞活动(sCD21,高飞球的一击)保持适度10,11,29日]。

最后,这项工作和其他中枢神经系统未能有效目标b细胞(8- - - - - -11),和替代策略应该设想减少leptomeningeal炎症。作为一个例子,布鲁顿的酪氨酸激酶(对)杀人案抑制剂,目标b细胞和骨髓细胞的激活和能够穿过BBB,演示了一个效果在小鼠模型(32]。复发缓和女士的第二阶段试验口服evobrutinib显示减少复发率(33),未来的研究可以检查的影响,对抑制杀人案leptomeningeal炎症在进步的女士。

5。结论

虽然生物或临床治疗后获得的微小变化,其基本原理仍有根据的方法虽然应该完全重新设计。促使美罗华的选择的关键因素是其普遍安全的用于治疗淋巴瘤,没有反映的事实,类似条件的效率可以达到在MS患者。由于b细胞差它利妥昔单抗的目标,没有影响的生物标记神经退化并不排除将来它b细胞是有价值的目标,但必须注意选择合适的药物,活跃在脑脊液。

数据可用性

原始数据可以从通讯作者在获得合理的请求。

附加分

高光。炎症在鞘内舱的特点是进步女士鞘内注射药物通过血脑屏障克服排斥。鞘内利妥昔单抗是安全的,但未能改变脑脊液生物标记。美罗华是没有有效的CSF,所以其他药物应该优先。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

BM和DS设计研究;BM和BB进行了研究;FS是制药支持和药物制剂;CH生物的支持;国会议员和DP MRI支持;BM、BB和DS解释数据;BM起草和修订后的手稿;BB, DS, BM、FS、CH、议员和DP修订后的手稿。我们感谢Laure弗兰桑德拉Hau-Lestouquet, Christelle Marciano在管理数据和病人对他们的帮助。我们特别感谢病人和他们的照顾者。 We are indebted to Dr Isabelle Pellegrin (Bordeaux University) who assayed CSF biomarkers, and to Ray Cooke for copyediting.

确认

这项研究是由法国卫生部的资助(EFFRITE PHRCI 2014 14 - 062, EudraCT 2014-005493-11)和已经登记在clinicaltrials.gov (NCT02545959)。

补充材料

补充表1:纳入和排除标准。补充表2:配偶2010流程图。(补充材料)

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