Anti-Myelin少突细胞糖蛋白和人类白细胞抗原标记在儿科和青少年多发性硬化症:诊断,临床表型和治疗反应

文摘

早发性(儿童和青少年)多发性硬化症(MS)是一种行之有效的脱髓鞘疾病,约占3 - 5%的女士。因此,识别潜在的生物标记物,可以反映出致病机制、疾病病程和预后和治疗反应的患者是至关重要的。髓少突细胞糖蛋白(MOG)一直被视为一个假定的脱髓鞘疾病患者的自身抗原和自体抗原目标近三十年。然而,最近的研究表明,MOG代表不同的抗体的临床实体体液居多,临床表型的发病的年龄密切相关,疾病的特定模式,和对治疗的反应。此外,主要组织相容性复合体(MHC)——被认为是将基因负担的“黄金标准”成人女士自1970年代初女士也在早发性成为主要的遗传位点,特别是关于人类白细胞抗原(HLA)等位基因DRB1⁎1501和DRB1⁎0401。最近的研究调查了潜在的HLA之间的交互,MOG,和环境因素,证明女士早发性特征是遗传、免疫遗传的,免疫学,家族性特征的相关性。在这篇文章中,我们回顾最近的证据关于HLA-genotyping和MOG antibodies-the两个最重要的候选生物标志物早发性质谱及其潜在应用MS的诊断和治疗。

1。介绍

多发性硬化(MS)是一种慢性自身免疫性脱髓鞘和神经退行性疾病的中枢神经系统(CNS),代表神经系统残疾的最常见的原因在年轻的成年人。几十年来,疾病的儿童和青少年形式构成了一个有争议的实体经常逃过诊断。目前,早发性(儿童和青少年)女士是一种行之有效的脱髓鞘疾病,约占3 - 5%的情况下(女士1- - - - - -3]。

不同机制的髓鞘脱失,神经衰弱、神经胶质过多症和remyelination收敛以各种方式为每个病人创造一个独特的临床结果女士因此,识别潜在的生物标记物,可以反映出致病机制、疾病病程和预后和治疗反应是至关重要的。然而,没有研究到目前为止已经确定了绝对的代理人(女士4]。在这篇文章中,我们回顾最近的证据关于人类白细胞抗原(HLA)基因分型和髓少突细胞糖蛋白(MOG) antibodies-the两个最重要的候选生物标志物早发性质谱及其潜在应用MS的诊断和治疗。

2。主要内容

2.1。MOG Antibody-Related障碍:显性频谱、预后和治疗

尽管MOG由不到0.05%的中枢神经系统髓鞘蛋白,它是局部髓鞘的最外层表面,成为一个优秀的抗体目标(5]。人类抗体(Abs) MOG展览致病性自身抗体的特点:他们认识到MOG在其正确的构象,他们大多是补修复同形像IgG1,激活Ab-dependent细胞的细胞毒性,尽管他们确切的致病作用还有待进一步澄清(5- - - - - -7]。

MOG抗体是不断发现的一系列收购脱髓鞘综合症(广告)在成人和儿童。MOG抗体存在于多达三分之一的儿童广告,尤其是在病人经历了急性脱髓鞘集前10年的时代。此外,先前的研究已经证明MOG抗体之间的联系和非ms诊断8- - - - - -11]。

而年长的报道提供了有争议的证据,最近的研究表明,儿童MOG抗体可以表现为单相或多相疾病(高达50%的情况下),主要取决于他们的年龄9- - - - - -14]。先前的研究已经表明,单相疾病患者课程更多的是年轻的男性。此外,在大多数情况下(50%)、单相形式的疾病表现为急性播散性脑脊髓炎(ADEM),特别是在岁以下的患者5年(9,12,15,16]。其他单相亚型包括单相neuromyelitis视谱疾病(NMOSDs)伴有视神经炎和/或横向脊髓炎(9,12,17,18),以及临床孤立综合征(视神经炎(上),横向脊髓炎(TM),小脑炎,和脑干疾病),现在青春期后,不授予进一步MS-like发作的危险因素,如积极寡克隆乐队(时常)或MS-like病变MRI (9,10,12,16]。有趣的是,在单相亚型患者anti-MOG浓度往往是短暂的,未被发现的水平在几个月后急性发作(9,12,19]。相比之下,尤其是年长的女性患者和持续的MOG滴度高,不同多相亚型已确定,包括多相播散性脑脊髓炎(MDEM);亚当之后复发的(ADEM-ON);NMOSD;和复发,steroid-responsive [9,12,20.- - - - - -27]。最近,MOG Abs已发现在NMDAR脑炎的情况下,进一步扩大疾病的表型光谱(28,29日]。

只有一个非常小的比例的儿童和成人与女士现在MOG抗体血清阳性,可能代表不同的表型可能受益于不同的治疗策略。这是按照活检发现MOG抗体患者急性脱髓鞘,这揭示了与脱髓鞘病变模式类似于女士模式II和补体的激活9,30.- - - - - -33]。此外,海等人建议截止高于预期(例如,≥1280)可以用来增加非ms疾病过程的特异性和促进MOG化验结果的解释9]。

绝大多数的最近的研究表明,持续high-titer MOG Abs、但不是他们唯一出席,与高风险的复发,临床复发之间的串行测试期间和可以合理安全的治疗决策,当试图预测MOG抗体阳性患者的临床过程(9,11,12,34]。一般来说,单相疾病患者往往表现出更有利的结果(即。,resolution of clinical and imaging abnormalities), which does not seem to be the case in patients with relapsing disease, who tend to exhibit a high relapse rate and progressive impairments [9,12,34,35]。

Paraclinical测试也被关联到一个不同的概要文件MOG抗体相关疾病患者。脑脊液(CSF)分析MOG抗体阳性儿童强制检测脑脊液细胞增多和往常一样没有台籍干部(90%的病例),而双积极性MOG和anti-aquaporin 4 NMOSD表型患者(AQP4)是罕见的,通常没有统计上显著不同于健康对照组(8,9,12,36]。临床表型之间的核磁共振结果也不同。在年轻患者ADEM-like表示,核磁共振的发现通常划定和广泛的病变特点是糟糕,有时髓广泛参与包括圆锥。这种病变表现出没有postcontrast增强,容易解决。在老年患者中,MRI结果可以与NMOSD对齐,这与广泛参与视神经和periependymal地区广泛以及纵向横向脊髓炎(LETM)。在这种患者,病变偶尔吻侧延伸到髓质,通常圆锥,虽然正常MRI结果是常见的在纯复发患者(12,16,37]。少数MOG抗体血清反应阳性的儿童被诊断为复发缓和女士倾向于表现出典型的MS-like模式与划定室和弯曲juxtacortical病变涉及U-fiber病变,道森指型病变,和短横脊髓炎(38]。

在急性期,其次是静脉注射类固醇治疗每个操作系统逐渐减少,静脉注射免疫球蛋白治疗,和血浆置换周期似乎与良好的响应性(12,24,37,39]。然而,最有效的治疗复发疾病仍有待澄清。MOG抗体相关疾病的孩子通常没有受益于疾病修饰治疗常用的女士,在罕见的情况下,他们被雇佣,这也导致急剧恶化的症状选择情况下(40- - - - - -43]。B-cell-directed干预(如血浆置换和利妥昔单抗),取得了积极成效,以及某些免疫抑制药物(如,霉酚酸、硫唑嘌呤)[12,44- - - - - -46]。在他们最近的研究的102名儿童,Hacohen等人报道,静脉注射免疫球蛋白维持治疗是唯一干预显著改善复发率和功能结果,扩大其著名的免疫调节效应可能存在剂量依赖的相关性的方式(34]。

2.2。在儿科女士HLA等位基因

连杆的研究在不同的人群一直证明了MHC及其代表的基因多态性位点(女士最密切相关47,48]。在最近的一次合作欧洲学习,DRB1协会DR2 1501(分裂)具有强烈的女士,以及DRB10301年和DRB11301年,当抗原0201年已被证明对[女士提供保护49]。

大量研究证实DRB1之间的关系15和早发性[女士50- - - - - -52),支持遗传贡献的概念基本上是类似的早发性和成人女士然而,是否HLA-DRB11501本身降低了MS发病年龄仍然是有争议的,有几项研究表明,遗传和环境上位相互作用可能扮演一个角色53- - - - - -71年]。提出了几种假说来解释这种差异。Ramagopalan等人观察到,只有母亲般地DRB1传播15促进低年龄女士发病,暗示可能父母原产地效应,而其他人则涉及相对波动中维生素D水平不同人群(72年,73年]。

2010年,一个了不起的DRB1-genotyping研究在澳大利亚成为第一个演示HLA-DRB1轨迹上位相互作用的重要性。马车的DRB11501年风险等位基因没有明显与发病年龄有关,而DRB10401等位基因与结合DRB1时减少发病年龄1501年(74年]。

在我们最近的研究在希腊人口,我们提出DRB103等位基因可能与早发性有关,但是,还需要进一步的研究来验证这一发现,因为这等位基因有关不仅与预后可能更好的女士,也有动,主要是体液免疫的实体(50]。

与HLA的研究,最近的全基因组关联研究(GWAS)提供了证据,50多个单核苷酸多态性(SNPs)更温和效应影响成人女士和女士早发性的风险,进一步均衡的遗传负担这些年龄组(75年和建议可能的临床相关性76年]。由Gianfrancesco et al .,在2017年的一项研究中,作者分析了28 non-MHC突变569例早发性尽管广泛的文献关于成人女士,女士他们得出结论假一般观察到更高的负担没有达到统计学意义的加权这些突变的遗传风险评分明显与pediatric-onset女士(77年]。

3所示。讨论

儿童和青少年女士是一个定义良好的临床实体建立诊断标准,其早期诊断和治疗可以改变年轻患者的临床结果。在很大程度上扩大的背景下治疗,基因和抗体生物标志物的鉴定可能帮助指导诊断、预测疾病过程,实现靶向治疗。MOG抗体和HLA等位基因,无论是单独或通过互动机制,已成为最有前途的两位这样的生物标志物。

MOG已被确定为一个假定的自身抗原和自体抗原目标患者髓鞘脱失近三十年。然而,直到最近,细胞化验(cba)和大规模研究显示它的作用在童年和青春期的髓鞘脱失(23]。早期的研究调查MOG自身免疫的框架内具体的脱髓鞘综合症,包括ADEM和儿科女士,虽然ADEM情况下结果是一致的,通常在CIS患者和矛盾的结果转换为女士有一定的联系,特别是在引入cba(之前18,78年- - - - - -90年]。最近的证据表明,MOG抗体可能与临床相关实体不同于女士和AQP4-positive NMOSD [91年- - - - - -96年]。这个新的实体,体液居多的概要,特点是一系列临床表型发病的年龄密切相关,用他们自己的课程,对治疗的反应,和预后,扩大微分为疑似脱髓鞘疾病患者的诊断检查。因此,Hacohen等人提出了一个诊断复发儿童广告的算法,确定五个类别的复发DS (MS, anti-AQP4-positive NMOSD, MOG抗体相关疾病,和antibody-negative RDS)并突出anti-MOG测试的重要性在女士的鉴别诊断97年]。此外,扩展临床和放射诊断标准的谱MOG相关疾病最近提出,虽然他们可以调整的基础上不断发展的知识在这个领域,他们可以提供巨大的帮助在日常临床实践(98年- - - - - -101年]。

相比之下,自发现和1970年代早期疾病的关联研究,所代表的MHC及其多态性将遗传负担的“黄金标准”成人女士最近的研究进一步建立HLA-DRB1的角色1501年的儿童和青少年,而HLA-DRB1的角色0401年,HLA-DRB103仍有待澄清。此外,HLA基因型可能与MOG和环境因素相互作用,特别是病毒,这或许可以解释部分疾病相关的临床MOG抗体的多样性。特别是,HLA-DRB10401,这似乎与发病年龄年轻与HLA-DRB1通过上位相互作用1501年,似乎也与高亲和力结合MOG抗原表位家族MS患者和无症状的亲戚。这些发现表明,体液免疫反应对MOG部分的控制下某些HLA二类等位基因(102年- - - - - -107年]。这可能有助于指导治疗,观察随着HLA-DRB1∗0401等位基因与一个更大的风险相关联的发展中β干扰素(干扰素中和抗体 ),与贫困成人治疗结果(108年]。此外,在最近的突破性研究中,莫兰迪等人调查潜在的MOG之间的交互,HLA, eb病毒(EBV),其中每个已知发挥致病的作用,他们的发现表明,EBV感染B细胞改变MOG处理,促进其cross-presentation autoaggressive细胞毒性CD8 + T细胞在一个MHC-restricted方式,强调遗传和生物因素之间的相互作用(女士109年]。

充分的证据支持这样的看法,即女士受到遗传的影响,免疫遗传的,免疫和家族性特征的相关性。表1(12,50- - - - - -71年,74年,98年- - - - - -101年,110年- - - - - -117年]总结了现有数据对HLA等位基因的分布和MRI发现五脱髓鞘症状:临床上明确的女士,AQP4-positive NMOSD, MOG抗体相关疾病,和antibody-negative亚当。显示在表中,有一个明显的儿科和青少年缺乏信息HLA基因分型广告,尽管主要结果表明明确的遗传多样性。我们坚信,大HLA-genotyping研究对早发性脱髓鞘疾病是必要的。这样的研究应该进行各民族为了澄清,复制和扩展现有的证据。

4所示。结论

HLA等位基因和MOG抗体已成为两大生物标志物儿科和青少年女士和相关的脱髓鞘疾病。这些假定的生物标志物展览一个单独的相关性与MS发病机理,临床课程,和治疗反应,表明这些因素交互影响表型女士和结果,一个假设进一步得到最近的证据支持。因此,进一步大规模研究HLA和MOG抗体需要验证和扩展我们的知识早发性,并确定适当的生物标志物的不同临床表型。

缩写

女士:	多发性硬化症
MHC:	主要组织相容性复合体
HLA:	人类白细胞抗原
MOG:	髓鞘少突细胞糖蛋白
AQP4:	Aquaporin-4
前言:	抗体
CSF:	脑脊髓液
台籍干部:	寡克隆条带
广告:	获得性脱髓鞘综合症
亚当:	急性播散性脑脊髓炎
MDEM:	多相播散性脑脊髓炎
ADEM-ON:	亚当之后,视神经炎
:	视神经炎
TM:	横向脊髓炎
动:	视Neuromyelitis
NMOSD:	动谱疾病
GWAS:	全基因组关联研究
单核苷酸多态性:	单核苷酸多态性
cba:	基于单元的化验
干扰素- :	干扰素β
中枢神经系统:	中枢神经系统。

的利益冲突

作者声明没有冲突的有趣的关于这篇文章的出版。

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