细胞因子治疗干扰素反应的生物标记物β在复发缓和多发性硬化

文摘

背景。医学患者表现出显著的异质性在应对疾病修改治疗。考虑到需要早期治疗起始和多样性可用的选项,预测标记表明好或差对治疗的反应是非常可取的。客观的。找到一个生物标志物对干扰素治疗反应β在赞成和抗炎细胞因子。材料和方法。干扰素-γ肿瘤坏死因子-α2、il - 4、il - 6、il - 10 IL-17A, TGF -β1水平测定血清和CSF 43 RR-MS患者随访平均时间5.3年。35名患者接受干扰素β治疗和被分成好的反应(GR,n= 19)和不良反应者(公关,n= 16)。其余8个病人显示一个非常有利的结果,仍未处理(noRx)。结果。GR血清IL-17A的基线水平要明显高于公关和明显高于血清水平的IL-17A,干扰素-γ肿瘤坏死因子-α,比noRx - 2。公关有显著较高的干扰素-γ比noRx血清水平。没有观察到显著差异在血清il - 6水平,il - 4、il - 10, TGF -β1或水平的细胞因子测定CSF的3组之间患者。结论。基线血清水平的IL-17A可以用作生物标记的干扰素β治疗反应。

1。介绍

多发性硬化(MS)是一种慢性,中枢神经系统脱髓鞘疾病(中枢神经系统),影响年轻人与女性优势(1]。在个体层面,女士非常异构的首次演讲中,复发的比率和严重程度,疾病进展的模式,潜在的免疫病理反应,放射性外观,和应对疾病修饰治疗(儿童)2]。在过去的20年里的初始缺乏可用,批准药物预防女士已经取代了相当数量的治疗方案。第一个与儿童批准复发缓和女士(RR-MS)预防interferons-beta(干扰素β)和醋酸glatiramer (GA),保持一线药物,其次是其他代理natalizumab、米托蒽醌,和fingolimod,分配作为二线治疗。多个儿童发展的可用性和预防性治疗的早期启动的需要呈现的预后标志物的治疗反应非常可取的。

患者接受女士与儿童可分为反应好的(疾病进展缓慢或降低复发率),部分反应,nonresponders(不影响疾病活动)3]。虽然有很多方法来评估疾病活动和治疗反应,包括临床、放射学,神经生理学,分子,治疗反应的概念主要是基于女士的临床表现,也就是说,复发和疾病进展。临床治疗反应的标准仍不确定,通常是从自然历史研究和安慰剂组的临床试验的药物(4]。

在临床试验中,干扰素β已经证明疗效RR-MS患者减少复发率,在中枢神经系统病变的形成,发展持续残疾(5- - - - - -7]。然而,干扰素β治疗不是很大比例的患者有效。在两个研究比较三种干扰素β准备工作(干扰素β1α30μg qw与干扰素β1β250年μg qod和干扰素β1α44μg tiw与干扰素β1α30μg qw)患者的比例保持在2年随访无复发36 - 51% (8,9]。活跃的百分比T2 lesion-free患者26 - 58%不等,eds无进展的患者87%到70 (8,9]。

确定个人干扰素反应的因素β仍然是难以捉摸的。提出不良预后的标志物包括正在进行的核磁共振活动治疗启动后的1 - 2年,复发和/或疾病进展或干扰素中和抗体的发展β(10- - - - - -12]。然而,这些标记要求干扰素β发起和被误认为是一段相当长的时间才能进行评估。一个理想的标记应该在治疗开始之前预测治疗反应。

女士使用细胞因子的生物标记的优点是,它们反映了潜在的免疫病理的外围(血)和/或中枢神经系统(CSF),很容易测量,最有可能影响儿童发展目标的免疫成分MS发病机理。一些研究调查是否interleukin-17 (IL-17)可以用作生物标记对干扰素的回应β,相互矛盾的结果13- - - - - -16]。关注IL-17潜在生物标志物后发现IL-17产生t细胞(Th17)发病机制的关键球员[女士17,18]。然而,远非简单的女士的免疫发病机制先天和适应性免疫系统的许多组件参与和以一种复杂的方式相互作用[19,20.]。

我们的研究的目的是扩大搜索预后的生物标记物对干扰素治疗β在赞成和抗炎细胞因子的血清和CSF RR-MS患者前瞻性随访的一段相当长的时间(平均5.3年)。

2。材料和方法

2.1。病人

患者纳入本研究是从一个女士招募中心(佩特雷大学医院神经病学诊所)。他们住院症状暗示女士接受了全面的诊断,包括大脑和脊髓MRI、腰椎穿刺脑脊液分析(包括检测寡克隆乐队(时常)和/或免疫球蛋白g指数计算),视觉诱发电位(VEP)和其他实验室测试所必需的排除其他诊断(如系统性红斑狼疮、血管炎、感染、维生素B12缺乏症,等等)。症状信息的详细的历史了,在过去,可以归因于女士,估计疾病的持续时间、伴随疾病,家族病史,进行详细的神经学检查来确定病人的残疾水平根据扩大残疾状态量表(eds) [21]。排除标准包括诊断除了女士,活跃的任何类型的感染或炎症,和当前或最近的免疫抑制或免疫调节药物治疗。总共有43例,最终被诊断为RR-MS,根据2005年的麦当劳诊断标准(22),包括在研究。noninterventional研究协议,这意味着所有处方决策的时间和类型等治疗,随访计划,并重复核磁共振成像是由病人的治疗医生。所有患者接受了为期3天的皮质类固醇治疗(1 g /甲基强的松龙,iv)在住院治疗。血液和脑脊液样本采集前皮质类固醇治疗和干扰素启动之前β治疗。

患者前瞻性跟进访问一年两次(大约每6个月),除了入学后的第一次访问,这是执行一旦进入缓解期患者基线(通常1 - 2个月后)。在每个后续访问,复发自上次访问的信息,目前的药物,和重复收集核磁共振成像的结果,神经系统检查执行的决心eds得分。最后的随访期间,患者被认为是不良反应者(PR)与儿童如果他们持续增加eds≥1分在2年时间内和/或折合成年率复发率(ARR)≥1。病人并没有满足这些标准被认为是良好的急救员(GR)。治疗反应的标准应用期间,患者干扰素β治疗(表3)。这项研究开始于2005年1月(第一个病人,第一次访问)和2013年2月结束(最后一个病人,去年访问)。

所有科目入学前给予书面知情同意。研究协议批准的佩特雷大学医院伦理(Re: 296)和科学(Re: 451)委员会作为一个通用的应用程序的一部分来收集生物神经学诊所求诊的患者样本研究体外辅助T细胞数量和细胞因子的作用的发病机理,预后,和自然的多发性硬化症。医院遵守赫尔辛基宣言涉及人体受试者的医学研究中的伦理原则。

2.2。测定细胞因子水平

患者血清和脑脊液样本和控制被收集并存储在−75°C到处理。测定血清和CSF水平的细胞因子干扰素-γ肿瘤坏死因子-α2、il - 4、il - 6、il - 10和IL-17A进行BD FACSArray生物分析仪使用仪珠阵列(CBA)试验(人类Th1 / Th2 Th17细胞因子装备,BD生物科学,圣地亚哥,美国)。血清和CSF水平的TGF -β1通过ELISA测定(研发系统Quantikine TM,明尼阿波利斯,美国)。使用CurveExpert V1.4数据进行了分析。细胞因子比值(Th1 / Th2 Th1 / Th17, Th17 / Th2 1型和2型,干扰素-γ/ il - 10, IL-17A / il - 10)也计算(表1)。

2.3。统计分析

细胞因子水平在血清和CSF,各种细胞因子比率,和病人数据比较患者组之间利用克鲁斯卡尔-沃利斯非参数统计假设检验,因为应用程序Shapiro-Wilk正常数据集的测试表明,在大多数情况下正常的假设不成立。当克鲁斯卡尔-沃利斯检验被拒绝零假设,Mann-Whitney测试与Bonferroni调整采用两两比较的组。组之间的差异被认为是重要的如果是0.05。数据分析使用GraphPad棱镜v . 5.03(美国圣地亚哥,CA)。

3所示。结果

3.1。病人随访治疗反应组和分配

表2显示了研究对象的数据,包括临床和实验参数。患者随访平均时间5.3年。八的43名患者完成了随访期间没有收到任何与儿童(noRx)。剩下的35名患者接受了治疗干扰素的至少一个β配方(干扰素β1αim, Avonex,干扰素β1αsc、Rebif,干扰素β1βsc、倍泰龙在标准剂量)。那些,根据评估治疗的医生,没有回应干扰素β切换到GA (fingolimod或natalizumab)或二线治疗。因此,3患者团体形成:1包括患者干扰素反应良好β(GR,),第二个包含贫困患者对干扰素的回应β(公关,),第三包括没有接受治疗的患者(noRx,)(表3)。

noRx明显温和的疾病的患者相比其他群体(eds的得分越低从基线到后续的结束时期,没有或很少复发),显著减少Gd-enhancing基线MRI和CSF细胞病变。的主要原因这些患者没有接受预防性治疗包括温和的疾病表现更良性的课程和患者自己的偏好。GR的病人,而公关,eds得分较低,成为早期显著,因为初始缓解()。治疗反应的主要标准,这是最终eds得分和ARR干扰素β治疗,正如所料,更高的公关患者相比,GR (和、职责)。所有其他参数,如诊断年龄、疾病持续时间、pre-IFNβ加勒比海盗、免疫球蛋白g CSF指数和细胞损伤在基线MRI,和总后续期间,两组之间没有显著差异。公关组中,女性和男性患者的数量相等,而在GR和noRx团体有一个女男比例更高,尽管差异没有达到统计学意义。干扰素的持续时间β公关组的治疗明显短(),这一发现将因为公关病人更有可能早些时候转向另一种DMT(表3)。

复发患者的比例最终noRx随访期为87.5%,对公关病人58.8% GR, 0%。同样,病人的比例免费eds进展noRx(> 1点)是100%,94.1% GR, 33.3%为公关病人(表3)。

3.2。血清和CSF细胞因子治疗反应组

GR患者明显高于血清水平相比IL-17A公关和noRx患者(和、职责)和水平明显高于血清干扰素-γ()、肿瘤坏死因子-α(),2 ((图)相比noRx病人1)。公关患者明显高于干扰素-γ比noRx病人血清水平()(图1)。没有观察到显著差异在血清il - 6水平,il - 4、il - 10、TGF -β1(图3组之间的病人1)。CSF细胞因子水平没有显著差异的3组患者中S1和S2(见表补充材料网上http://dx.doi.org/10.1155/2014/436764)。

3.3。治疗反应组血清和CSF细胞因子比率

GR患者明显高于IL-17A / il - 10 ()和Th17 / Th2比率()和Th1 / Th17比率较低()比公关患者血清细胞因子,反映IL-17A的血清水平较高(图2)。GR患者也明显高于干扰素-γ/ il - 10比值比公关患者血清细胞因子(),而Th1 / Th2和1型和2型血清细胞因子两组之间的比率并没有统计上的不同(图2)。GR患者明显高于Th1 / Th2 (),1型和2型(),IL-17A / il - 10 ()和干扰素-γ/ il - 10 ((图)血清细胞因子比noRx病人2)。血清细胞因子的差异比率公关和noRx患者之间没有统计学意义(图2)。脑脊液中细胞因子比例的差异3组之间没有统计学意义(表S3和S4)。

1型和2型细胞因子的计算比率进行有或没有包含值- 2的提名者,没有发生重大变化的结果(cf表1和表S3和S4)。

4所示。讨论

临床试验的结果表明,干扰素β准备减缓疾病恶化和减少复发率RR-MS患者平均30%5- - - - - -7,23]。贫困的原因对干扰素的回应β在病人的比例仍然模糊。有人建议,他们可能归因于中和抗体的发展(12),或者,正如它可以从最近的一项研究推断24),失败的感应新监管t细胞数量,FoxA1 +调控t细胞,是由干扰素诱导的β和在MS患者对干扰素β治疗。

在我们的研究中,我们寻找预后的生物标记物对干扰素治疗β在赞成和抗炎细胞因子的血清和CSF RR-MS患者前瞻性随访的一段相当长的时间(平均5.3年)。我们也计算各种细胞因子比率,评估的相对浓度与细胞因子,表示和计算比率,反映的资料辅助T细胞(Th1 / Th2 Th1 / Th17, Th17 / Th2干扰素-γ/ il - 10, IL-17A / il - 10),或者一个整体的免疫反应(1型和2型),因为它包括细胞因子的表达,并不局限于特定的细胞群(25,26]。1型和2型比率计算有无浓度,因为2 - 2的值是一个多效性的细胞因子,在人类中,由天真的Th细胞分泌激活时,刺激增殖和效应功能,细胞毒性t细胞、b细胞、NK细胞,促进activation-induced细胞死亡,但它也抑制Th17细胞分化和是一个重要的生长因子的调控t细胞(27,28]。

血清IL-17A杰出GR从公关的主要细胞因子或noRx病人,并证实了这种差异Th1 / Th17细胞因子比率,IL-17A / il - 10, Th17 / Th2。血清干扰素-γ是唯一从noRx患者细胞因子,杰出公关病人,否则,面对促炎细胞因子的最低水平。我们没有发现显著差异在血清中抗炎细胞因子的水平或水平的细胞因子测定CSF的GR,公关,或者noRX病人。

多项研究表明,干扰素的有利影响β至少在一定程度上,通过减少IL-17介导的(13,29日- - - - - -31日),这就可以解释患者的好评高基线IL-17A观察在我们的研究中。

Durelli et al。13)表明,RR-MS活动性疾病患者有Th17细胞百分比显著高于不活跃的疾病患者,干扰素β减少Th17细胞,但不是Th1细胞。干扰素的作用β归因于增加表达干扰素-αR1对Th17细胞引起更强的干扰素β端依赖STAT1磷酸化,从而导致细胞凋亡(13]。Ramgolam et al。31日)表明,干扰素β会使il - 1β和IL-23p19基因表达而上调IL-12p35和IL-27p28 MS患者树突状细胞,导致Th17细胞分化的抑制。他们还发现干扰素的直接影响β在t细胞,介导的抑制RORc, upregulation IL-17A, IL-23R基因表达的il - 10基因表达(31日]。

另一方面,Axtell et al。14发现一个子集的nonresponders干扰素β水平高血清预处理IL-17F和内源性干扰素吗β,而反应者。根据作者,这可以解释的假设,这个子集患者积极Th17疾病,免疫系统试图通过上调来抵消内源性干扰素β;因此,添加外源性干扰素β不能有效14]。认为预处理高浓度的IL-17干扰素反应预后差的生物标志物β不能确认后续研究[16,32,33]。

在我们的研究期间收集的血液和脑脊液样本女士恶化(持续症状,积极病变MRI)的证据,而不是大多数相关研究(14,16,32,33]。由于细胞因子是短暂的分子和炎症免疫反应最为明显,疾病的急性期,测量细胞因子在这个阶段更准确地描述正在进行的免疫反应。一个潜在的缺陷是,细胞因子水平测量血液样本收集的MS患者在发作期间可能会影响并发全身感染,这种现象十分常见,如图所示,Buljevac et al。34]。此外,患者的随访期内是最长的在其他研究中,治疗反应,给残疾的机会获得一个更好的评估进展和长期复发率。

治疗反应是一个有争议的问题,仍然是一个有争议的问题35]。安慰剂组的临床试验对于ARR非常多样,从1.28在前面的干扰素β关键试验(5- - - - - -7)至0.39最近laquinimod或BG-12临床试验36,37]。

自然历史的研究,之前执行与儿童的出现,提供了一个清晰的长期病程的复发率和进展。此类研究表明平均ARR约0.5,这是更高的纵向,前瞻性评估被认为是(4]。治疗反应的应用标准设置在我们的研究中(≥1和持续增加的ARR eds≥1的2年表示不良反应)GR和公关的病人提供了一个明确的区别。在干扰素的ARR GR患者平均β0.18和进展的残疾只有0.23分的eds在随访期间(平均5.07年),而公关患者平均ARR 1.42和eds增加1.78(平均5.39年)(表3)。自我们的研究没有介入,进行了核磁共振扫描频率定义为每个治疗医师。这些MRI扫描结果被提供给我们,考虑当患者特征有复发或不是因为他们之前的访问。

良性的女士是另一个有争议的问题,许多定义和标准,最常见的是一个eds≤3经过10年的疾病持续时间(4,38]。该小组没有治疗的患者(noRx)我们的研究符合这个定义,因为他们总意味着疾病持续时间(从出现症状到随访期间)超过10年,平均eds研究的最后得分是1.12。在随访期间他们也几乎没有复发(只有一个病人复发,无残余赤字,意味着ARR 0.03)(表3)。这组患者血清促炎细胞因子和几乎所有的最低水平相应的细胞因子比例(表S1-S4),和钆增强病变的MRI和CSF中炎症细胞。

新时期RR-MS多个可用的治疗方案的一个可靠的、容易测量的生物治疗反应显然是必要的。在我们的研究中我们寻找生物标记物预测干扰素β之间的一种良性疾病,血清和CSF pro -和抗炎细胞因子。我们的结果表明,(我)基线血清IL-17A水平区分GR和公关的病人,(ii)血清干扰素-γ水平区分公关noRx患者和(iii) noRx病人(以最小的残疾和良性的课程)也表现出最小的炎症。GR患者的细胞因子概况与公关/ noRx患者歧视后者组那些应该排除与干扰素治疗β。当然,我们的研究结果需要在一个更大的患者群验证及其他儿童。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是希腊总秘书处研究和技术支持的“合作”格兰特09 syn - 21 - 69(共和党竞争力&创业EPANΙΙ)不死Mouzaki和无条件授予创世纪制药S.A. Nikolaos Dimisianos。

补充材料

引用

1. a Compston a科尔斯,“多发性硬化症”,《柳叶刀》,卷372,不。9648年,第1517 - 1502页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. r·可•福尔兰正“无的定义:生物标记,”神经系统科学补充2卷。29日,S214-S215, 2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. g . Comi应答器的定义:介绍,“神经系统科学补充2卷。29日,S209-S210, 2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. h . Tremlett y赵、p . Rieckmann和m·哈钦森”新观点在多发性硬化症的自然历史,”神经学,卷74,不。24日,第2015 - 2004页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. 棱镜(预防复发和残疾的干扰素β-1a皮下注射在多发性硬化症)研究小组,“随机双盲安慰剂对照研究干扰素beta-1a复发/汇款多发性硬化症,”《柳叶刀》,卷352,不。9139年,第1504 - 1498页,1998年。视图:谷歌学术搜索
6. p . Duquette m·吉拉德l . Despault et al .,“干扰素beta-1b复发缓和多发性硬化的有效。我:临床结果的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。IFNB多发性硬化症研究小组”,神经学,43卷,不。4我,655 - 661年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. l·d·雅各布斯d l . Cookfair r . a . Rudick et al .,“肌内干扰素beta-1a复发多发性硬化疾病进展,”神经病学年鉴,39卷,不。3、285 - 294年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. l . Durelli大肠凡尔登,p .巴贝罗et al .,“变得干扰素beta-1b与每周干扰素beta-1a多发性硬化症:2年的前瞻性随机多中心研究的结果(INCOMIN)”《柳叶刀》,卷359,不。9316年,第1460 - 1453页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. h .一步d s Goodin g·弗朗西斯et al .,“随机、干扰素的比较研究β1 MS的治疗方案:审判的证据。”神经学卷,59号10日,1496 - 1506年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. j .里约热内卢j·卡斯蒂略,a·罗维拉”措施在治疗的第一年预测响应干扰素β在女士,”多发性硬化杂志,15卷,不。7,848 - 853年,2009页。视图:谷歌学术搜索
11. l . Prosperini诉Gallo, n . Petsas g .博列洛和c . Pozzilli”为期一年的核磁共振扫描预测干扰素β在多发性硬化的临床反应,”欧洲神经病学杂志,16卷,不。11日,第1209 - 1202页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. s . Malucchi a·萨拉f . Gilli et al .,“中和抗体减少的疗效$\beta$干扰素在治疗多发性硬化症”,神经学,卷62,不。11日,第2037 - 2031页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. l . Durelli l .孔蒂m . Clerico et al .,“辅助17细胞在多发性硬化和扩张是由干扰素抑制-β”,神经病学年鉴,卷65,不。5,499 - 509年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. r·c·Axtell b·a·德容k .小旅店et al .,“T辅助1型和17细胞确定干扰素的疗效Β在多发性硬化症和实验脑脊髓炎自然医学,16卷,不。4、406 - 412年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. r . Balasa z Bajko, a . Huţanu“血清IL-17A复发缓和多发性硬化患者接受干扰素-β”,多发性硬化症,19卷,不。7,885 - 890年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. s e·布什内尔z赵,c . c .史泰宾斯et al .,“血清IL-17F不预测im干扰素反应不佳β1在复发缓和女士。”神经学,卷79,不。6,531 - 537年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. j . s . Tzartos m·a . Friese m . j .起重机et al .,“在中枢神经system-infiltrating Interleukin-17生产T细胞和神经胶质细胞在多发性硬化症与活动性疾病相关,”美国病理学杂志》上,卷172,不。1,第155 - 146页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. d . Matusevicius p . Kivisakk他et al .,“Interleukin-17 mRNA表达在血液和脑脊液单核细胞在多发性硬化增强,”多发性硬化症,5卷,不。2、101 - 104年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. Kasper和j·l·h·鞋匠,“多发性硬化症免疫学:健康的免疫系统和免疫系统,女士”神经学补充1卷。74年,S2-S8, 2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. h . Lassmann w·勃拉克,c . Lucchinetti“异质性的多发性硬化发病机制:对诊断和治疗,”分子医学的趋势,7卷,不。3、115 - 121年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. j . f . Kurtzke”评级神经损伤在多发性硬化症:扩大残疾状态量表(eds)、“神经学,33卷,不。11日,第1452 - 1444页,1983年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. c·h·波尔曼,s . c . Reingold g . Edan et al .,“多发性硬化诊断标准:2005年修订的“麦当劳标准”,“神经病学年鉴,卷。58岁的没有。6,840 - 846年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. “干扰素beta-1b治疗多发性硬化症:随机对照试验的最终结果,“神经学,45卷,不。7,1277 - 1285年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. r . y . Liu, m . Comabella et al .,“FoxA1指导小说的血统和免疫抑制特性和调节性T细胞群在实验性自身免疫性脑脊髓炎,女士”自然医学,20卷,第282 - 272页,2014年。视图:谷歌学术搜索
25. f . p . Panitsas m . Theodoropoulou a Kouraklis et al .,“成人慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)的表现1型极化免疫反应,”血,卷103,不。7,2645 - 2647年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. 即Gutcher b·比彻,“APC-derived自身免疫性炎症的细胞因子和T细胞分化,“临床研究杂志,卷117,不。5,1119 - 1127年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. 问:汉:阿訇,e·m·布拉德肖d·a·哈d . a . Lauffenburger和j·c·爱,“多重的人类T细胞反应的结果从顺序释放细胞因子,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷109,不。5,1607 - 1612年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. w·廖,j·林和w·j·伦纳德,“家族细胞因子- 2:新见解的复杂角色- 2作为辅助T细胞分化的广泛的监管机构,”当前舆论免疫学,23卷,不。5,598 - 604年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. m . Kvarnstrom j . Ydrefors c . Ekerfelt m . Vrethem和j . Ernerudh纵向干扰素-β多发性硬化的影响:微分il - 10和IL-17A的监管,对干扰素-虽然没有持续的影响$\gamma$,il - 4或IL-13”,神经科学杂志》上,卷325,不。1 - 2、79 - 85年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. 张x, j .金y . Tang d·斯皮尔d . Sujkowska干扰素-和s Markovic-Plese。$\beta$1抑制Th17-polarizing细胞因子的分泌在人类树突细胞通过TLR7老年病”免疫学杂志,卷182,不。6,3928 - 3936年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. v . s . Ramgolam y沙,j .金张x,和美国Markovic-Plese干扰素-β抑制人类Th17细胞分化。”免疫学杂志,卷183,不。8,5418 - 5427年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. m . f .法典,j .里约热内卢z卡斯特罗,a·桑切斯x好吃,和m . Comabella“细胞免疫反应与β干扰素治疗多发性硬化患者,”临床和实验免疫学,卷171,不。3、243 - 246年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. h·哈,l·斯坦曼d s Goodin et al .,“白介素17 f水平和干扰素β响应多发性硬化症患者,”JAMA神经学,卷70,不。8,1017 - 1021年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. d . Buljevac h . z Flach w·c·j·跳et al .,“前瞻性研究在感染和多发性硬化症之间的关系恶化,”大脑,卷125,不。5,952 - 960年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. e . c . Klawiter a . h .交叉,r·t·奈史密斯”目前多发性硬化疗法的功效:新老33% ? 66%”神经学,卷73,不。12日,第990 - 984页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. g . Comi d·杰弗瑞·l·卡波斯et al .,“安慰剂对照试验口服laquinimod多发性硬化症。”《新英格兰医学杂志》上,卷366,不。11日,第1009 - 1000页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. r·j·福克斯·d·h·米勒,j·t·菲利普斯et al .,“安慰剂对照3期研究口服BG-12或glatiramer多发性硬化症,”《新英格兰医学杂志》上,卷367,不。12日,第1097 - 1087页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. l . Costelloe a·汤普森c·沃尔什n . Tubridy m·哈钦森,”长期指定多发性硬化症的临床相关性标准良性经过10年的疾病,”《神经学、神经外科、精神病学,卷79,不。11日,第1248 - 1245页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2014 Nikolaos Dimisianos et al。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。