文摘
冠状动脉疾病(CAD)是一种引起的动脉粥样硬化斑块形成的冠状动脉血液和氧气供应到心脏。基质金属蛋白酶(MMP)是一个家庭的zinc-dependent肽链内切酶,参与动脉粥样硬化的不同阶段中演示在体外和在活的有机体内研究。MMP-2与稳定和不稳定动脉粥样硬化斑块的形成。当前审查旨在确定的角色MMP-2 CAD患者动脉粥样硬化的发展。文献检索是通过四个在线数据库,仅从2018年到2023年2月发表的研究都包括在内。偏见的风险评估使用Newcastle-Ottawa规模。共10622篇文章最初确定的,只有8个研究满足选择标准都包含在本文中。结果表明,MMP-2水平和活动是不稳定的CAD患者高于那些稳定的CAD和健康受试者。有显著MMP-2水平与MMP-14水平和心血管疾病之间的联系,这是一个pro-MMP-2活化剂。此外,两个MMP-2基因的单核苷酸多态性(rs243865和rs243866)与动脉粥样硬化的发展显著相关。总之,MMP-2在动脉粥样硬化的发展中扮演着关键角色CAD患者并为计算机辅助治疗可能是一个潜在的目标。
1。介绍
冠状动脉疾病(CAD)是最常见的类型的心脏病斑块的形成参与冠状动脉的腔。斑块是一个累积的脂肪物质压缩导致心脏病发作的血管腔,阻碍血液流向心脏1,2]。CAD是一种最高的心血管疾病(心血管病)估计2019年患病率(53%)与其他心血管病(3]。在全球范围内,据估计,2020年有2.441亿人生活在CAD (4]。国家在亚洲中部和南部的患病率和死亡率最高CAD (4]。
CAD的生物学根源是动脉粥样硬化。动脉粥样硬化开始渗透和胆固醇在动脉壁沉积,血管平滑肌细胞的迁移(VSMCs)内膜,和纤维矩阵和斑块的发展5]。随着时间的推移,这种斑块生长和损害心肌血流量,随后引起心绞痛(6]。有两种类型的斑块,即稳定的和不稳定的斑块。稳定斑块与一个稳定的CAD或慢性冠脉综合征(CCS)通常呈现与心绞痛缓解的休息。CCS是进一步分为两种类型;冠状动脉阻塞性冠状动脉缺血和影像学(INOCA)。阻塞性冠状动脉出现堵塞,大于或等于容器直径的50%,而INOCA表明缺血堵塞不到50%。
与此同时,一个不稳定的斑块容易破裂,引起血栓形成的发生。血小板血栓形成导致几乎完全或完全闭塞动脉腔。这种情况被称为不稳定CAD或急性冠脉综合征(ACS) (7]。与st段抬高心肌梗死肝素),non-ST-elevation (NSTEMI)、不稳定性心绞痛(UA)和心肌梗死冠状动脉影像学(MINOCA)都是ACS的例子8]。大多数ACS患者可能经历的症状,比如胸骨下的胸痛、气短、出汗、恶心、和头晕9,10]。约60% -65%的心肌梗死病例在斑块破裂造成的年轻人11]。
一组蛋白水解酶被称为基质金属蛋白酶(MMPs)参与动脉粥样硬化发展的不同阶段中演示在体外和在活的有机体内研究[12- - - - - -18]。基质金属蛋白酶是一个家族的zinc-dependent endoproteases由内皮细胞分泌,VSMCs,成纤维细胞,成骨细胞,巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞19]。基质金属蛋白酶是由28个成员的分类是基于他们的结构和组织结构域(20.]。每个MMP包含至少三个同源蛋白质域;信号肽、前肽和催化领域。信号肽领域指导基质金属蛋白酶分泌通路,而前肽域删除当基质金属蛋白酶激活。锌结合地区位于催化领域,这为基质金属蛋白酶作为蛋白酶是至关重要的。此外,血液结合素域与组织基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)和参与底物结合(21]。由TIMP-2 MMP-2活动抑制,而MMP-9活动被TIMP-1 [22]。
之一的28个成员MMP的家庭是MMP-2。MMP-2属于白明胶酶组,gelatin-binding网站在他们的催化域(图1)。MMP-2与稳定和不稳定动脉粥样硬化斑块有关。在稳定动脉粥样硬化斑块的发展过程中,MMP-2参与VSMC积累斑块纤维帽的盾牌。MMP-2是第一个蛋白酶所负责的迁移和扩散VSMCs [23]。一项研究显示,Sluijter et al。24VSMCs), MMP-2活动增加的纤维类型动脉粥样硬化斑块,表明MMP-2稳定斑块的发展有紧密的联系。与此一致的是,MMP-2发现增强斑块稳定性通过积累VSMCs动脉粥样硬化纤维帽的载脂蛋白e基因敲除小鼠(ApoE - / -) (25]。
然而,gelatin-binding网站在MMP-2催化域MMP-2能够降解凝胶的细胞外基质(ECM)动脉粥样硬化斑块纤维帽封闭,因此促进斑块不稳定(21,26]。白明胶酶是一种重要的酶在急性心肌梗死(AMI)因为它可以降解ECM的纤维胶原蛋白27]。一项研究显示,曾庆红et al。28),ACS病人的动脉粥样硬化斑块不稳定性可以预测MMP-2的循环水平很高。最近,转化生长因子的激活/抑制的母亲反对decapentaplegic (TGF - / Smad)通路显示增加MMP-2水平与心肌梗死大鼠(29日]。与此同时,组织病理学研究表明,MMP-2主要是发现在脂肪条纹和fibroatheromas出血和钙化(30.]。自MMP-2扮演了一个至关重要的部分在动脉粥样硬化斑块的进展,本文试图系统地调查MMP-2的角色在CAD患者动脉粥样硬化的发展。
2。方法
本文是按照首选报告项目进行系统评价和荟萃分析(棱镜)指南31日]。棱镜检查表在表1和2。
2.1。搜索策略
文献检索是通过四个在线数据库(奥维德斯高帕斯,Pubmed和谷歌学术搜索),只有从2018年到2023年2月发表的研究都包括在内。用于搜索的关键词是:(CD)或(CAD)或(缺血性心脏病)或(ACS)或(冠状动脉粥样硬化)或(心肌梗塞)和(MMP)。
2.2。研究标准
文章研究了分别由两位研究者(NS和AA)集中在纳入和排除标准。入选标准包括:(1)全文原作在英语语言中,(2)在动脉粥样硬化的研究报道MMP-2 CAD,和(3)临床研究涉及成人CAD患者,男性和女性,任何种族。在排除标准:(1)不是原作,(2)在除英语之外的其他语言出版,(3)没有报告在动脉粥样硬化MMP-2 CAD的研究,(4)文章包括评论、会议摘要、社论、简报、书和图书章节,(5)在体外和在活的有机体内研究。
2.3。文章选择和数据提取
文章选择的三个阶段进行。最初,文章主要标题被排除在外。然后,通过分析摘要,文章不相关的基质金属蛋白酶和动脉粥样硬化被排除在外。在去年,在阅读完整的文章,文章没有满足包含要求被排除在外。数据提取,两位研究者独立(NS和AA)记录的名称研究的第一作者、研究设计、主题特征、参与者的年龄和性别,MMP-2测量方法,在动脉粥样硬化和MMP-2水平CAD成表。
2.4。偏见的风险评估
Newcastle-Ottawa规模(NOS),有三个领域对病例对照和队列研究是使用两个评论家(NS和AA)的风险评估的质量偏差(32]。号病例对照研究评估学习小组的选择(包括病例和控制),团体的可比性,测定接触的病例和对照组。相比之下,队列研究,NOS评估学习小组的选择(暴露和nonexposed),跨组织相似性,和评价的结果。有八个项目的每个三个领域可以星级。至少一个明星或最多两位明星被分配到每个项目。研究七到九恒星被认为是高质量的研究,而那些四到六星被认为是公平的质量研究和那些一到三颗星的低质量的研究。
3所示。结果
总共有10622篇文章获得四个在线数据库:奥维德(2894),斯高帕斯(5089),PubMed(2637),(2)和谷歌学者。文章发表在2018年和2023年2月。然后,由于复制1601篇文章被排除在外。评估后的文章的题目和摘要,8951篇文章进一步排除在外。剩下的64篇文章的完整文本达到和彻底的评估。从这些64篇文章,只有8个选择纳入本研究。56排除文章列出了各自在表排除原因3。图2显示文章选择过程。
表4总结所有最后8研究的细节。四个研究病例对照临床试验,三个研究是横断面研究和一个研究的队列研究设计。质量评估使用号显示的分数范围研究综述是4和9之间(公平地高质量)。所有受试者患者诊断为CAD。对象的年龄从18岁到79岁不等。大多数的研究测量血清[MMP-2水平33- - - - - -35),等离子体(38,40,从主题的血液基因组DNA分离39]。此外,两项研究也调查了冠状动脉粥样硬化性斑块MMP-2表达(36,37]。
一种有效的天然抗炎剂,发现姜黄素能够显著抑制CAD患者的血清MMP-2活动相比安慰剂组( )(33]。此外,赛等。34]证明MMP-2更高水平的血清AMI患者与健康受试者相比。也有明显降低AMI病人治疗后的血清MMP-2水平与贝那普利和伐与那些只接受伐( )(34]。
此外,李et al。35]显示明显高于MMP-2血清水平比稳定不稳定的CAD CAD患者和健康组。Murashov et al。37]还演示了一个更高的表达MMP-2 7.8倍的不稳定动脉粥样硬化斑块与稳定动脉粥样硬化斑块通过免疫组织化学(包含IHC)分析( )。MMP的表达主要是细胞质的泡沫状巨噬细胞在动脉粥样硬化不稳定斑块的核心和帽子36]。然而,MMP-2表达没有明显差异之间的三种类型的不稳定动脉粥样硬化斑块(degenerative-necrotic类型、脂质类型,inflammatory-erosive类型)(37]。一项由Owolabi et al。40MMP-2水平)没有发现显著差异AMI稳定CAD组之间在任何时间点。
此外,梅林et al。38)发现,等离子体MMP-2水平更高的1型糖尿病患者high-MMP-14水平。High-MMP-14水平与增加心血管疾病在这组患者(38]。卡尼et al。39发现两MMP-2基因单核苷酸多态性(snp);即rs243865和rs243866患者的动脉粥样硬化。CA、CG和TA MMP-2基因单体型明显与动脉粥样硬化(39]。
4所示。讨论
本文的目的是确定的角色MMP-2在CAD患者动脉粥样硬化的发展。MMP-2水平被发现在CAD患者高于健康人。与此同时,在CAD患者MMP-2水平更高比稳定动脉粥样硬化斑块不稳定,表明MMP-2扮演了一个角色在动脉粥样硬化斑块的漏洞和严重程度。然而,一项研究并不支持这些发现,MMP-2水平无显著差异被发现在急性心肌梗死和稳定的CAD (40]。这可能是因为本质的研究,在心导管检查MMP-2水平,这是一个过程来清除堵塞,可能扰乱MMP-2水平。MMP-2也发现高水平的MMP-14有关。MMP-14 pro-MMP-2活化剂,与心血管疾病的发病率。两个MMP-2基因的单核苷酸多态性(rs243865和rs243866)与动脉粥样硬化有关。此外,CAD患者ACE抑制剂治疗,降脂药物和抗炎化合物减少MMP-2活动和水平,表明MMP-2是有用的治疗CAD的抑制。
动脉粥样硬化是一种慢性炎性疾病,包括胆固醇的沉积,脂肪、血细胞和其他物质形成斑块内血管壁(41]。CAD的主要根本原因,动脉粥样硬化斑块的累积会导致动脉管腔的狭窄和干扰对心脏的血液供应42]。在最坏的情况,动脉粥样硬化斑块破裂,导致血栓形成和冠状动脉完全闭塞,表现为ACS (13]。
基质金属蛋白酶参与动脉粥样硬化发展的不同阶段,从损伤起始斑块破裂。VSMCs MMP-2广泛分布于内皮细胞,白细胞,血小板,动脉外膜,真皮成纤维细胞14),和对动脉粥样硬化的发展至关重要15- - - - - -18,43,44]。动脉粥样硬化始于内皮功能障碍,促进低密度脂蛋白(LDL)的渗透到内膜,成为氧化形成氧化低密度脂蛋白(oxLDL)。MMP-2促进内皮功能障碍导致蛋白水解降解的内皮一氧化氮合酶(以挪士)及其辅助因子,热休克蛋白90(一半)。这将导致减少内皮一氧化氮(NO)的生产(15]。孵化牛冠状动脉内皮细胞重组MMP-2显著降低没有释放。此外,MMP-2劈开一半分成几个片段,从而破坏以挪士活动(15]。
随后,巨噬细胞占据oxLDL内膜形成泡沫细胞。循环,激活血小板促进动脉粥样硬化形成的这一阶段。MMP-2所表达的循环血小板高CAD患者与健康人相比(16]。张等人的研究。45)发现MMP-2释放的增加从氧化应激在患急病的新生儿血小板激活。MMP-2激活血小板表达的一个重要的角色在促进单核细胞浸润到内膜成为巨噬细胞(16]。这MMP-2血小板与内皮细胞相互作用的protease-activated受体1 (PAR-1)和增加血管细胞粘附分子1 (VCAM-1)表达式。VCAM-1鼓励单核细胞粘附和通过内皮细胞到subintimal层渗透,导致动脉粥样硬化的发展(16,17]。
OxLDL还负责VSMCs到内膜的迁移。从媒体到内膜VSMCs迁移,形成纤维帽的动脉粥样硬化斑块46]。鞘磷脂/神经酰胺/ sphingosine-1-phosphate (Spm /陶瓷/ S1P)通路的信号通路参与VSMC增殖引起oxLDL [18]。通过激活这个途径,MMP-2刺激oxLDL-induced VSMCs扩散在动脉粥样硬化(18]。它还支持MMP-2基因的沉默抑制扩散oxLDL-induced VSMCs [18]。
基质金属蛋白酶也参与调节稳定动脉粥样硬化斑块不稳定斑块的进展降解ECM (47,48]。ECM的降解引起斑块纤维帽的变薄,并促进斑块变得不稳定,容易断裂49,50]。一个不稳定的动脉粥样硬化斑块负责AMI等危及生命的临床条件(51]。先前的研究表明,4-Hydroxynonenal (HNE),脂质过氧化反应增强MMP-2生产高活性产品纤维帽的VSMCs通过激活激活酪氨酸激酶/核因子kappaβ(一种蛋白激酶/ NF -ĸβ)信号通路43]。有一个MMP-2 mRNA和蛋白表达增加VSMCs HNE暴露后,表明HNE在转录水平调节MMP-2生产(43]。鉴于HNE始终存在大量的不稳定的动脉粥样硬化斑块,这是假定HNE加速斑块破裂通过加强生产MMP-2 [52]。这是由以前的研究证明高MMP-2表达和脆弱地区活动的动脉粥样硬化斑块53,54]。
此外,血管活性肽作用,血管紧张素ⅱ(ANG II)被发现提高MMP-2 mRNA表达纤维帽的VSMCs p47phox-dependent方式通过激活NADPH氧化酶(44]。VSMCs与野生型小鼠(WT)有显著提高MMP-2 mRNA表达接触ANGⅱ。相比之下,VSMCs隔绝p47phox−−/老鼠分泌少MMP-2相比VSMCs WT的老鼠。这表明ANG II-stimulated MMP-2表达依赖于p47phox NADPH-oxidase的亚基。MMP-2,除此之外,p47phox VSMCs-rich地区和ANGⅱ与动脉粥样硬化斑块,表明其功能相互作用[55]。此外,ANGⅱ促进活性氧(ROS)生产,改变了斑蛋白水解平衡促进VSMC的NADPH oxidase-dependent MMP-2的释放。这最终导致斑块不稳定(44]。相关信号通路相关MMP-2和动脉粥样硬化发展的不同阶段在图进行了总结3。
5。研究的局限性
从这个审查一些限制已确定。首先,只有一项研究关注协会MMP-2基因多态性与动脉粥样硬化的发生和CAD。因此,更多的研究MMP-2基因多态性与CAD是必要的。第二,有一个有限的数据对MMP-2信号通路,是基于人类的研究。信号通路上的数据大多是来自在体外和在活的有机体内临床前研究。因此,进一步研究MMP-2相关信号通路在未来需要用人类的样本。
6。结论
最后,本文确定了一些研究证明的作用MMP-2 CAD患者在动脉粥样硬化进展。MMP-2表达式和活动发现CAD患者高。此外,MMP-2参与动脉粥样硬化斑块的不同阶段发展,CAD的主要病理生理学基础。本文可能会增加我们的理解对基质金属蛋白酶的作用,特别是MMP-2 CAD患者动脉粥样硬化的发展,有助于在疾病早期诊断和靶向治疗的发展通过MMP-2信号通路。
信息披露
审查协议已经注册的国际平台注册系统回顾协议(注册号INPLASY202340058) [56]。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
N。和一个。概念化的贡献、方法论和原创作品准备草案;一个。在验证了;N。年代,一个。你,啊,N。年代,和一个。writing-review和编辑的贡献。所有作者已阅读及同意发布版本的手稿。
确认
作者要感谢太太Norizam Salamat医学院,马来西亚Kebangsaan大学为技术支持。我们也要感谢马来西亚Kebangsaan大学为方便研究设施。此外,本研究高等教育财政支持的马来西亚(邻蒙古)基础研究资助计划(批准号德意志联邦共和国/ 1/2021 / SKK0 / UKM / 03/1)。