文摘
大多数病人被诊断为慢性阻塞性肺疾病(COPD)与气道粘液分泌过多的标志性特征,包括咳嗽和咳痰。气道粘液作为本机的肺部免疫系统塞维陷阱颗粒物和病原体,并允许他们通过咳嗽和纤毛运输从肺。慢性粘液分泌过多(不啻)是主要因素的风险增加特定子集的COPD患者的发病率和死亡率。因此,主要是重要的在这些患者开发药物抑制粘液分泌过多。虽然有一些慢性阻塞性肺病治疗的进步,更多的工作有待完成,以便更好地理解底层机制气道粘液分泌过多,寻求更有效的治疗。本文探讨肺部粘液的结构和意义关注gel-forming黏蛋白的影响而言不啻在肺部。此外,我们总结这篇文章与药物和非药物治疗以及小说和介入过程控制而言不啻在慢性阻塞性肺病患者。
1。介绍
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一个病态的实体和异构多系统参与的特点是持续气流限制由于慢性炎症反应增强有害颗粒或气体,导致肺功能的逐步丧失,增加发病率和死亡率(1]。慢性阻塞性肺病大大降低了患者的生活质量(QOL),是全世界第三大死因2]。Underdiagnoses仍然是一个常见的问题,由于不认识肺功能测试在一些临床医生,因此其患病率预计将增加在未来几十年(3]。慢性阻塞性肺病的死亡率增加了11.6%在过去的30年,从280万年的2019到1990年的超过323万(2,4]。大约90%的慢性阻塞性肺病死亡70岁以下发生在低收入和中等收入国家(2]。根据人口调查在中国,中国有更高的患病率(8.2% - -13.7%)与全球的年龄标准化患病率为3.2%(男)/ 2.0%(女)更高的死亡率(5]。
慢性阻塞性肺病包括肺气肿和慢性支气管炎慢性粘液分泌过多(CB)的特性(不啻)。不啻是由慢性咳嗽和痰液生产的病史杯状细胞的增加,黏膜下腺体肿大,和粘液生产,导致气道阻塞(6]。不啻患者更有可能增加严重气道细菌殖民化,频繁和严重的恶化,降低肺功能,和恶化的患者相比,他们的健康状况没有而言不啻。还不知道临床特征由于而言不啻影响慢性阻塞性肺病治疗的响应,因此了解而言不啻可能有助于预测治疗反应的影响和潜在的促进新疗法的发展(7]。
2。气道粘液表达式
2.1。解剖学和生理学的粘液分泌过多
肺内的导气管包含两种类型的细胞:纤毛,分泌细胞。基于微观的外表,分泌细胞进一步划分为克拉拉细胞,杯状细胞,浆液性细胞(8]。分泌细胞释放黏液、抗菌、免疫调节和保护分子(9]。粘液由transudative液体的混合物,从表面上皮和粘膜下腺体分泌物。它主要是由水(95%)和大分子糖蛋白称为黏蛋白(2% - -3%)的更小的组件蛋白聚糖(0.1% - -0.5%),脂质(0.3% - -0.5%),蛋白质和DNA (10]。粘液的航空公司是由大的聚合物基体,寡聚,gel-forming糖蛋白,称为粘蛋白,与蛋白质数量可变的串联重复序列组成的骨干富含脯氨酸、苏氨酸、丝氨酸和cysteine-rich地区的氨基和羧基末端类似瓶刷外观(11]。黏蛋白分子量2×10之间6和40×106Da和由50% - -85%的碳水化合物(12,13]。除了生理作用在气道加湿,粘液也作为物理屏障感染和毒素,促进黏膜纤毛的运输,导致粘膜免疫的先天防御系统。
粘液主要是与健康和疾病。它具有独特的生物物理特性,包括粘弹性和自愈能力14]。常数纤毛推动跳动的粘弹性凝胶层低喉气道。由于这种机制,病原体和吸入粒子到达可以驱逐上呼吸道咳嗽或吞咽15]。这种肺的宿主防御机制被称为黏膜纤毛的清除(MCC)。在决定一个代理的能力促进清除分泌物,MCC和咳嗽的间隙需要解决(16]。
2.2。粘蛋白类型
气道支架表面涂上一种多相粘液膜组成的上层凝胶层和较低的液体溶胶层(17]。上凝胶层,也称为黏液层,包括水,黏蛋白,乳铁蛋白,以及各种肽,降低溶胶或periciliary液体层主要由水(图1)。两层像防御屏障被称为“cilia-mucus毯子”[18]。之间有一层表面活性剂黏液凝胶和periciliary溶胶层,充当润滑剂,也促进了转移的能量击败纤毛粘液(19]。
21个不同的人类黏蛋白基因分类基于蛋白质的支柱,这是由MUC基因(MUC1、MUC2 MUC3A, MUC3B, MUC4, MUC5AC、MUC5B, MUC6, MUC7, MUC8, OVGP1, MUC12, MUC13, EMCN, MUC15, MUC16, MUC17, MUC19, MUC20, MUC21,和MUC22),其中呼吸系统(表14表示1)。不同类型的黏蛋白染色体位置展示在表1(20.,21]。粘蛋白家族分为两个亚科:分泌粘蛋白和固定细胞surface-associated黏液。分泌粘蛋白包含两个nonpolymeric糖蛋白(MUC7和MUC8)和五个寡聚gel-forming黏蛋白(MUC2、MUC5AC MUC5B, MUC6,和MUC19)。剩下的三个黏蛋白oviductal糖蛋白1(原名MUC9) endomucin(也称为MUC14),和MUC22,相比11系细胞surface-associated黏蛋白(MUC1、MUC3A MUC3B, MUC4, MUC12, MUC13, MUC15, MUC16, MUC17, MUC20,和MUC21) (22,23]。
MUC5AC和MUC5B gel-forming黏蛋白,构成最大量呼吸道分泌黏蛋白,约占75%的黏蛋白,主要负责粘液的流变特性,弥补糖蛋白组件(24]。MUC5AC主要是生产健康个体的近端气道表面杯状细胞,而MUC5B是由黏膜下腺体和整个呼吸道分泌细胞表面(25]。这些黏蛋白在正常和压力条件下发布。慢性呼吸系统疾病患者有更高的MUC5AC在航空和痰和MUC5B水平。MUC5AC主要是高脚杯气道上皮细胞代谢的异常数量或质量MUC5AC可能损害呼吸道功能,导致严重的呼吸道疾病,包括慢性阻塞性肺病(26]。
2.3。COPD发病机理与粘液分泌过多有关
在正常情况下,假复层纤毛支气管上皮含有杯状的混合物,纤毛,基底细胞。暴露在香烟烟雾或病原体可能诱发杯状细胞增生,减少数量的纤毛细胞,并最终增加粘液。减少造成的气流mucus-clogged气道导致COPD的发病机制,严重影响和易性和病人的生命质量。将近50%的慢性阻塞性肺病患者而言不啻,3.5折更高的死亡风险比那些没有而言不啻[27]。
2.4。吸烟与慢性阻塞性肺病
吸烟是一个复杂的混合物的自由基和其他氧化剂,这可能会导致不平衡在氧化剂/抗氧化剂在慢性阻塞性肺病28]。吸烟会造成直接损害肺矩阵组件(如胶原蛋白和弹性蛋白。某些化学物质,包括尿酸、谷胱甘肽、维生素E、抗坏血酸盐,减少吸烟者,发现与COPD恶化的严重程度有关(29日]。吸烟导致粘液功能障碍,严重负面影响纤毛的结构和功能通过激活ErbB受体和损害囊性纤维化跨膜电导(CF)监管机构的功能。此外,吸烟的炎性活动增加粘蛋白合成和减少粘液水化和间隙30.]。吸烟包括多种致癌物质,包括颗粒物、活性化学物质,和其他有机化合物,其中丙烯醛可以强烈刺激粘蛋白生产31日]。
2.5。感染和慢性阻塞性肺病
研究表明,增加粘蛋白形成和减少腔的流体在慢性阻塞性肺病减少气道粘液间隙,从而增加呼吸道感染的风险,炎症和纤维化。慢性阻塞性肺病患者的痰从25%降至50%流感嗜血杆菌,铜绿假单胞菌,链球菌引起的肺炎,莫拉克斯氏菌属复活和其他细菌或细菌,从而引发身体产生更多的粘液(32]。除了革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌可以触发MUC2基因转录在上皮细胞(33]。增加粘液生产在COPD恶化经常联系流感嗜血杆菌。一个nontypeable流感嗜血杆菌移植MUC5AC基因通过TLR2-MyD88-dependent p38 MAPK通路(增殖蛋白激酶)(34]。疾病严重程度的感染率增加,慢性阻塞性肺病恶化与收购有关的新菌株。
2.6。肺泡细胞和慢性阻塞性肺病
肺部肺泡表面覆盖有两个不同类型的细胞,即Ⅰ型和Ⅱ型pneumocytes。前类型占肺肺泡的表面面积的95%,而后者类型仅覆盖5%的面积和相对耐损伤(35]。在typeⅠcells接受损失的情况下,typeⅡcells进行增殖,迁移,色散沿基底膜表面耗尽。这个过程导致了改革的上皮细胞,分化成typeⅠcells紧随其后。因此,可以帮助恢复肺泡上皮屏障。TypeⅡcells负责合成、存储和肺表面活性物质的分泌,它有助于减少肺泡内表面张力和促进肺泡单位的稳定,从而促进最佳的气体交换。此外,它们产生不同的细胞因子和蛋白质,有能力改变炎症和氧化应激反应,以及阻碍纤维母细胞的增殖和胶原蛋白的合成,这两个参与COPD的发展(36]。
2.7。体重和慢性阻塞性肺病
个人被诊断为慢性阻塞性肺病更容易肥胖的发展由于减少体力活动水平和长期使用糖皮质激素。之前的研究表明大约65%的慢性阻塞性肺病患者会出现体重超标或肥胖37]。而肥胖的相关性和慢性疾病的死亡率和发病率的上升已经有据可查的,研究已经确定了潜在的保护之间的联系肥胖和慢性阻塞性肺病患者。“肥胖矛盾”这一术语描述之间的负相关身体质量指数(BMI)和慢性疾病。已经观察到一个更高的体重指数可以在慢性阻塞性肺病的结果有显著的保护,而BMI较低水平可能会加速肺功能的下降。同时,超重(体重指数25 - 29.99)/肥胖(体重指数> 30)患者表现出系统性炎症显著增加,尤其是在肿瘤坏死因子-α(TNF -α)、白细胞介素- 6 (il - 6)、引发和血浆瘦素水平,以及3.3倍c反应蛋白比正常体重的病人。他们表现出更高的平均住院时间利用侵入性和非侵入式通风、医疗体系(表明更大的压力38]。
2.8。Immunometabolism细胞参与了慢性阻塞性肺病
代谢和免疫反应之间的复杂交互COPD的发病机制是一个关键因素。慢性阻塞性肺病的患者在不同阶段表现出逐渐高度系统性瘦素,一种激素与cytokine-like属性,主要是由脂肪细胞分泌的。这种激素已经证明在慢性阻塞性肺病的发展发挥重要作用提高Th1 / Th17促炎反应和高浓度阻碍T细胞的能力参与糖酵解,产生调节性T细胞。这些免疫调节通路的剥夺COPD煽动效应T细胞的过度刺激,进而升级炎症,最终导致肺功能逐渐恶化。瘦素发挥了重要作用,先天和适应性免疫的增强。它直接刺激巨噬细胞的吞噬活动,强化了生产不同的细胞因子,通常参与COPD的发病机制39]。
2.9。中性粒细胞弹性蛋白酶(不)和表皮生长因子受体(表皮生长因子受体)挑通路
痰中性粒细胞数量之间的相关性和减少肺功能显示中性粒细胞炎症和气道粘液阻塞之间的亲密关系(40]。慢性呼吸道疾病患者有大量的NE,中性粒细胞产生的一种丝氨酸蛋白酶,可最终导致粘液阻塞(41),损害纤毛,损害他们的功能,导致粘蛋白生产、分泌,和释放,在气道分泌细胞化生和增生。NE MUC5AC mRNA水平提高,改善mRNA的稳定性。最近的调查还发现,MUC5AC基因表达是通过活性氧引起的NE (ROS) (42]。此外,东北与粘蛋白合成通过表皮生长因子受体的激活和TNF -α分泌,导致表皮生长因子受体在气道上皮细胞(43]。粘液分泌过多在慢性阻塞性肺病影响炎症中性粒细胞,NE, ROS、表皮生长因子受体,中性粒细胞坏死(44]。
2.10。细胞因子诱导粘蛋白的生产
2细胞因子,特别是辅助T细胞因子il - 4、IL-9, IL-13, IL-17A,等等,已经证明是粘液生产的潜在刺激器(45,46]。研究推测,无菌αmotif-pointed domain-containing Ets转录因子(SPDEF)可能参与控制前列腺增长和癌症(47]。然而,另一项研究显示,在气道SPDEF也表示,控制气道上皮细胞的分化。IL3、STAT6 SPDEF和MUC5AC主挑途径导致上皮细胞的分化,杯状细胞(48]。IL-13激活Janus激酶1,磷酸化STAT6后绑定包含IL-4R受体α亚基。尽管MUC5AC STAT6-binding网站缺乏共识,STAT6激活SPDEF的表达增加,从而上调的基因参与粘液化生,并减少forkhead盒A2 (Foxa2)的合成,而消极调节MUC5AC [49,50]。
肿瘤坏死因子-α细胞表面受体结合,诱导气道上皮细胞表皮生长因子受体基因的表达,这与在慢性阻塞性肺病粘蛋白的合成。我κB激酶(IKK)激活受体刺激引起的。我的κ细胞内的NF - B的子单元κB是由IKK磷酸化(P)在其监管网站,允许transactivation和退化。反过来,这版本NF -κ免费NF - B二聚体和原因κB进入细胞核,激活靶基因的表达,如MUC5AC(图2)[51,52]。
2.11。免疫细胞和慢性阻塞性肺病
免疫系统的功能的结果不同的免疫细胞和细胞因子之间的相互作用。T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞是免疫细胞的重要成分。成熟的T细胞能够分化成不同的细胞亚群,包括CD3 + CD4 + cd8 T和CD3 + CD4-CD8 + T细胞亚群。许多激活的胶质细胞释放的CD4 + T细胞,而这些细胞控制其他炎症细胞的作用产生穿孔素,granzyme B, TNF -α以减少感染细胞并帮助在肺泡上皮细胞的退化和细胞凋亡。研究显示高相关性的CD8 + T细胞比例和慢性阻塞性肺病的发展。根据细胞因子产生的类型,CD4 + T细胞产生1型T辅助(Th1)或Th2细胞。肿瘤坏死因子-α干扰素-γ,- 2 Th1细胞的主要产品,而Th2细胞产生il - 4、il - 10, IL-16,刺激B淋巴细胞增长产生免疫球蛋白,IgE,体液免疫的关键因素。研究表明急性加重的慢性阻塞性肺病(AECOPD)患者IL-17水平升高,这可能鼓励中性粒细胞招募和浸润到慢性阻塞性肺病发炎领域。稳定的慢性阻塞性肺病患者相比,AECOPD展品更高层次的2,干扰素-γ、il - 4、il - 10、IL-17 IgE, Th1 / Th2和IL-17 / IgE比率较低可能由于Th2细胞(增加产量53,54]。
2.12。先天淋巴细胞和慢性阻塞性肺病
先天淋巴细胞(ilc) -ILC1、ILC2和ILC3特殊细胞出现在肺淋巴起源的稳态,是活跃的贡献者慢性肺疾病的进展。ilc薄壁组织中检测到健康个体和淋巴聚合慢性阻塞性肺病和吸烟者。慢性阻塞性肺病患者的研究表明,高水平的ILC1相关急性加重的风险,建议他们可以作为疾病进展的一个标志。ILC2s可以变成ILC1s COPD的上下文中,表明斜进1型炎症。吸烟引起的慢性阻塞性肺病的设置,在中性粒细胞招募ILC2s发挥作用。他们没有防止肺气肿,同时促进纤维化增加IL-13和IL-33水平。ILC2s也与促进Th2适应性反应在AECOPD [55]。
2.13。治疗
咳嗽和咳痰的患病率以及预期的粘液在COPD的发病机制中的作用,导致开发药物来治疗而言不啻。粘液控制的主要目的应该是旨在减少而言不啻于下呼吸道和维护正常的粘液分泌率和粘度适中的粘液,以确保有效的间隙。戒烟是一个简单但最有效的方法来减少过度粘液生产。吸入激素(ICS)支气管扩张药,祛痰剂疗法已经用于治疗粘液分泌过多,阻止或减弱气道狭窄,延缓肺功能恶化(表2)。
3所示。药物治疗
3.1。高渗盐水(HS)气溶胶
HS气溶胶引起的痰咳痰历来诊断评估以及呼吸道护理(56]。高渗溶液吸入促进水运动沿着浓度梯度在water-permeable气道上皮细胞腔的腔室。这些额外的体积水预计将减少粘液固体浓度,从而改善气道分泌物可移植性。海关也会打乱离子键和提高MCC (57]。CF的MCC率降低。研究已经证明,单一或重复HS吸入在MCC CF患者可以产生长期影响,减少恶化[58]。尽管海关对CF的有益影响,没有令人信服的证据或长期研究慢性阻塞性肺病的治疗价值的商品已被报道。
3.2。口服的东西(专家组)
口服祛痰剂和兼顾的影响服用止咳药进行了调查。在胃肠道(GI)粘膜刺激受体通过gastro-pulmonary反射。胃迷走神经刺激和顺向迷走神经活动增加的航空公司可以促进MCC (59]。CB病人的研究表明,减少分泌,兼顾粘度、弹性,粘蛋白合成、黏膜纤毛的运输,和咳嗽反射敏感性[60]。美国食品和药物管理局已批准专家组作为场外祛痰剂(59),但一些临床试验数据可以提供足够的证据来支持这个假设口服祛痰剂可以提高主观幸福感或COPD患者的肺功能。
3.3。支气管扩张剂
支气管扩张药的使用在慢性阻塞性肺病治疗中心的作用。支气管扩张剂松弛气道平滑肌,减少呼吸肌肉活动,改善通风。它会降低气道阻力和吸气肌肉弹性负载在不断工作速度运动。在外围气道,它减少了空气滞留,因此,肺容积(61年]。目前,支气管扩张剂可用三个类:β2受体激动剂、抗胆碱能和methylxanthines。这些可以单独使用,或结合,或有或没有ICS。
3.4。β2受体激动剂
他们的行为通过激活β2肾上腺素能受体,增加环腺苷酸和提供功能对立支气管收缩,能够放松气道平滑肌,减少支气管收缩。他们还有助于改善MCC在慢性阻塞性肺病,从而减少慢性阻塞性肺病急性加重(7]。它包括短效β2β受体激动剂(沙巴)和长效2受体激动剂(腊八粥)。萨巴包括舒喘宁和特布他林和已被用来作为救援药物治疗慢性阻塞性肺病的持续时间4 - 6小时。所以它的维持剂量的效果是有限的。定期和需塞巴政府改善症状和FEV1(的62年,63年]。另一方面,腊八用于稳定的慢性阻塞性肺病。它表明行动的持续时间超过12小时。氟替卡松加沙美特罗和formoterol用作每日剂量的两倍,而indacaterol olodaterol, vilanterol作为每日一次剂量(64年]。然而,β2受体激动剂能增加心率和产生窦性心动过速,地震存在剂量依赖的相关性,通过刺激Na低钾血+K+-ATPase-driven泵连接到测试2肾上腺素能受体在骨骼肌。此外,他们引起肝糖分解,提高血糖,也暂时降低动脉氧的分压,但治疗的重要性,这些变化是未知的(63年,65年]。
3.5。抗胆碱能
通过作用于毒蕈碱的受体,抗胆碱能被认为是促进粘液间隙通过增加腔的大小和减少表面和粘膜下腺体粘蛋白的分泌。毒蕈碱的受体主要存在自主神经节后交感神经元提供的效应细胞(65年,66年]。多达五个不同毒蕈碱的受体(M1- m5)已确定,其中3例(M1- m3)存在于肺。Antimuscarinic药物阻断乙酰胆碱的支气管收缩动作3受体在气道66年]。Ipratropium短效毒蕈碱的拮抗剂抑制M2抑制性神经元受体导致支气管收缩产生的迷走神经。Tiotropium,长效毒蕈碱的拮抗剂(喇嘛),有一个长期的绑定到M3从M受体与更快的分离时间2受体,延长支气管扩张剂效应的持续时间(67年,68年]。Antimuscarinic药品管理局经常导致犯规气味和口干69年]。年长的男性服用这些物质可能出现尿潴留。因此,这些药物应该谨慎对待个人前列腺肥大或膀胱出口梗阻62年]。吸入antimuscarinic药物与许多眼科相关副作用,如视力下降、眼内压增加,进步的窄角青光眼和白内障65年]。可能antimuscarinic药物和心血管发病率和死亡之间的联系已经上升到关注(70年,71年]。
3.6。Methylxanthines
Methylxanthines支气管扩张剂和抗炎剂,通过增加水通量对腔体和刺激黏液纤毛拍频提高间隙。通过增加细胞内环磷酸腺苷,他们可以增加气道管腔直径,促进纤毛运动,并激活氯离子跨膜监管者减少分泌粘液水合作用,导致气道纤毛运输。由于其治疗窗窄,药物之间的相互作用,它被认为是一个三线治疗慢性阻塞性肺病(72年]。茶碱,黄嘌呤衍生物,用于治疗慢性阻塞性肺病很长一段时间,不仅因为他们是负担得起的和广泛使用,还因为它提高FEV1和慢性阻塞性肺病患者的用力肺活量以及提高运动耐量(73年]。撤军茶碱产生显著的临床恶化严重的慢性阻塞性肺病患者,尽管与替代支气管扩张剂治疗,显示其添加实用程序(74年]。然而,建议对茶碱在治疗慢性阻塞性肺病不同国家指导方针中,最有可能是因为它是有效和容忍比吸入长效支气管扩张剂和ICS显示优越的抗炎作用75年]。由于其治疗窗窄,药理作用的趋势,茶碱下调到第二或第三行治疗,使其使用困难,特别是在老年人与医学并存病接受许多类(72年,76年]。另一个黄嘌呤衍生物,多索茶碱在结构上不同于茶碱在那个位置7黄嘌呤环包含一个二氧戊环集团(77年]。有证据表明,至少多索茶碱是一个有用的支气管扩张剂减轻气道阻塞和安全配置文件比茶碱,有利的风险受益率。这些数据暗示,它可能是一个可行的选择茶碱在慢性阻塞性肺病患者的管理78年]。
3.7。吸入激素(ICS)
糖皮质激素是一群强大的抗炎药物常用的治疗AECOPD。使用ICS可以抑制IL-13-induced杯状细胞化生,减少MUC5AC和ATP-stimulated粘液分泌,并恢复MUC5B蛋白质含量(79年]。ICS治疗用于慢性阻塞性肺病患者的一半,但其效果在临床的设置是有限的。ICS的使用是基于COPD-Asthma重叠综合症之间的关系。ICS治疗降低恶化的过程,降低呼吸道症状与很少或没有影响肺功能或死亡率。然而,ICS并不建议作为单一疗法。长期FEV1下降和死亡率有关COPD并没有报道仅靠常规使用ICS的影响(80年,81年]。随机临床试验(RCT)提供了更多的证据表明,使用ICS改变气道微生物和口腔念珠菌病的风险增加有关,肺炎、皮肤擦伤,沙哑的声音等。81年,82年]。许多研究表明,慢性阻塞性肺病患者的血液嗜酸性粒细胞计数之间的关系和ICS的影响。< 100年和300年细胞/的阈值µl应被视为估计而不是特定的截止值可以预测各种概率的治疗好处(83年]。在中度问题变成很严重的病人,而喇嘛单独或喇嘛或腊八腊八+ + ICS,腊八粥的升压吸入疗法+喇嘛+ ICS(三联疗法)记录改善肺功能恶化率和减少患者的结果(84年,85年]。
3.8。Phosphodiesterase-4 PDE4抑制剂
PDE4抑制剂是一组非甾体类抗炎药物控制咳嗽反射,防止呼吸道粘液分泌。Roflumilast、选择性PDE4抑制剂已被广泛研究了慢性阻塞性肺病的疗效和安全性。除了作为基线治疗,PDE4减少中性粒细胞和嗜酸性炎症介质在慢性阻塞性肺病患者的痰86年]。24周Roflumilast-treated患者的临床研究显示前和postbronchodilator FEV1和生命质量的显著提高以圣乔治呼吸问卷(87年]。另一个多中心个随机对照试验在严重的慢性阻塞性肺病的患者经历了频繁的恶化表明添加Roflumilast ic /腊八或ic /腊八/喇嘛可以减少住院的COPD恶化的严重程度和频率。然而,胃肠道不良事件的发生,如腹泻、体重减轻、失眠、抑郁情绪是Roflumilast治疗组(高88年,89年]。
3.9。大环内酯物抗生素
呼吸道感染在慢性阻塞性肺病的原因是多因素疾病和细菌感染慢性阻塞性肺病的几乎一半的情况下,所以经验抗生素表示90年]。大多数临床指南建议危险分层的方法在选择抗生素。除了抗菌效果,一些抗生素也有mucoactive效果。大环内酯物抗生素的特点是macrocytic内酯环,以更好的生物利用度和广泛的组织渗透与广谱抗生素效果,这使得它们有效治疗各种呼吸道感染。研究也表明,大环内酯物具有多种免疫调节消炎和抗病毒效果通过减少粘液分泌和抑制细菌的毒力91年]。大环内酯类抗生素或其他不用于预防COPD患者的长期护理。但对大多数患者,长期使用抗生素所带来的好处大于风险。然而,在选定的严重慢性阻塞性肺病患者频繁恶化(≥2 /年)、大环内酯物可能是有利的,尽管最佳的预防性药物治疗。开大环内酯物长期预防时,通常使用阿奇霉素250毫克每日或每周250 - 500毫克的三倍。虽然长期持续时间没有定义,一个12个月的课程是常用的92年,93年]。系统性回顾显示患者经历的数量≥1恶化后减少预防性抗生素的使用。因此,他们的生命质量,残被改善,严重不良事件如长QT间隔和削减耳鸣,和住院的频率是缩短90年]。相关的风险随着抗生素耐药性的发展应该考虑在决定与大环内酯物长期预防抗生素(94年]。
3.10。Ambroxol
Ambroxol是一个与黏膜纤毛的活动除了mucokinetic祛痰剂,抗氧化剂和抗炎作用。它可以导致肺泡II型表面活性剂形成的细胞,并提供一个局部麻醉效应(95年]。一些研究已经证明了其潜力提高抗生素在肺组织中的水平和减少粘液以及能力恶化的患者更严重的状态时结合抗生素(96年,97年]。使用ambroxol COPD患者可以刺激唾液间隙,减轻临床症状,改善AECOPD肺和免疫功能,从而提高患者的生命质量和缩短住院时间95年,98年]。
3.11。硫醇衍生物
硫醇衍生物等N乙酰半胱氨酸(NAC)、erdosteine carbocysteine通常被视为黏液溶解的药物,因为它们可以减少的粘度和灵活性transbronchial分泌粘液蛋白质,通过降低s债券作为一种替代细胞内谷胱甘肽水平(99年]。此外,他们具有抗氧化、抗炎和抗菌性能改善抗生素治疗(One hundred.]。一个荟萃分析的研究,比较的有效性thiol-based显示黏液溶解的药物/抗氧化制剂显著降低AECOPD的风险,和有效性erdosteine > carbocysteine > NAC (101年]。Carbocysteine可用时,可能是一个选择治疗常见的慢性阻塞性肺病急性加重患者无法使用ICS结合腊八或喇嘛。然而,并没有确凿的证据表明这些药物可以有效减少急性加重时添加到更成熟的吸入疗法(102年]。
3.12。新颖的治疗
靶向治疗病态的航空公司提高咳嗽和呼吸困难的症状,减少疾病发作的频率,可以减缓疾病的发展。但大多数目前的治疗主要是针对缓解症状;他们面对困难,依从性差的临床疗效。缺乏充分开发了治疗方法,可以改变新陈代谢抗击慢性阻塞性肺病。小说对COPD病人治疗策略是未来感兴趣的主题和正在进行的研究。
3.13。C肽相关Myristoylated Alanine-Rich激酶衬底(MARCKS)
MARCKS蛋白被发现在气道粘蛋白分泌控制起着重要的作用。这是一个至关重要的细胞内分子参与粘蛋白颗粒细胞内的迁移和胞外分泌。研究表明,MARCKS合成是用一个反义寡核苷酸抑制,减少mRNA和蛋白水平的MARCKS和粘蛋白的分泌。此外,MARCKS抑制被合成肽的抑制N终点站(芒肽)体外和体内正常的人类支气管上皮细胞和小鼠气道上皮细胞(103年,104年]。
3.14。人类肺泡维甲酸(RA)
肺泡再生血管生成的协助下,通过风湿性关节炎内源性或外源性刺激类维生素a在微血管内皮激活RA信号。包括RAR-gamma在内的几个RA受体(RAR)研究了抑制剂的肺泡损伤。受体RAR-alpha,另一方面,似乎与粘蛋白表达以及建立和维护hypersecretory表现型。这些功能可以被RAR-alpha拮抗剂如ro - 41 - 5253 (105年感兴趣的),因此这将是开发选择性RAR-alpha拮抗剂治疗呼吸系统疾病的粘液分泌过多,包括慢性阻塞性肺病(106年,107年]。
3.15。磷酸二酯酶5抑制剂(PDE5)
PDE5据报道有抗炎作用。西地那非,一个强大的PDE5抑制剂,已被证明对呼吸道有抗炎作用,杯状细胞化生,生产MUC5A cGMP信号通路(108年]。
3.16。Calcium-Activated氯离子通道1 (CLCA1)
慢性肺疾病如慢性阻塞性肺病患者有杯状细胞增生,所表达的是人类CLCA1 [109年]。人类CLCA 1抑制减少粘蛋白的表达。Nilumic酸,一个相对具体的CLCA抑制剂,可以抑制人类CLCA 1和减少粘蛋白的表达在动物和人类呼吸道粘膜(110年]。
3.17。免疫细胞疗法(ICT)
ICT作为小说的潜在治疗慢性阻塞性肺病正在调查中。ICT领域是指调节免疫系统通过免疫的利用率,减少肺部炎症细胞,包括巨噬细胞、调节性T细胞、NK细胞。这些药物的安全性和有效性已经在动物实验得到证实。研究表明行为可以极大地增强体内免疫细胞的水平,同时保持很长一段时间。然而,更多的研究是必要的,以确定他们的治疗潜力的人体临床试验在慢性阻塞性肺病54]。
3.18。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂
通过EGFR通路、NE和ROS可能导致粘液分泌过多导致恶化与FEV1下降有关的慢性阻塞性肺病(43]。选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的作用研究治疗粘液分泌过多体内(BIBX 1522) (111年,112年]。人体试验是必要的来定义角色的表皮生长因子受体抑制剂治疗粘液分泌过多。
3.19。表面活性剂
黏液凝胶之间的润滑性能的表面活性剂和periciliary溶胶层促进能量的转移粘液纤毛跳动。虽然表面活性剂的使用仍然处于试验阶段,雾化表面活性剂稳定CB患者痰纤毛运输的增加和改善肺功能(113年,114年]。
3.20。介入治疗支气管镜检查
尽管广泛的治疗,症状的CB进步随着时间的推移,它是具有挑战性的对待他们。最近研究了许多实验性支气管镜检查治疗,但需要更大规模的研究来验证这种介入治疗所带来的好处仍在临床试验的早期阶段。更重要的想法这种疗法评价揭示了令人鼓舞的结果恶化的频率(115年,116年]。支气管镜检查治疗在表3。
4所示。非药物治疗
4.1。慢性阻塞性肺病的练习
COPD患者通常有一个不成比例的代谢消耗的性能与同龄的健康人相比,包括早发性乳酸酸中毒和减少最优努力和耗氧量。病人的生命质量造成不利影响,因为他们往往是局限于他们的家园和无法从事正常的活动的日常生活。然而,从1990年代早期研究表明,慢性阻塞性肺病患者从事高强度训练显示改善骨骼肌抗氧化能力和运动性乳酸酸中毒。低强度训练是安全的对于那些有慢性阻塞性肺病和建议为个人与更先进的疾病(117年]。据美国肺脏协会,慢性阻塞性肺病患者应该从事(1)肺康复(程序教关于肺部疾病和如何锻炼和更活跃在经历更少的气短),(2)拉伸,(3)有氧运动如散步,骑马,游泳,和(4)阻力训练(118年]。
4.2。戒烟
减少吸烟的数量的主要干预措施之一,应该由病人自己以及政策制定者应实施新的战略(119年]。这是最具成本效益的方法预防COPD患者肺功能恶化(120年]。
4.3。胸部物理治疗
胸部物理治疗慢性阻塞性肺病的管理是一个重要的组成部分。为个人患有严重慢性阻塞性肺病、胸部物理治疗可以提供进一步的临床好处(121年]。多年来,已经提出了许多方法治疗慢性阻塞性肺病,包括体位引流,用力呼气技巧,协助咳嗽,振荡positive-expiratory压力设备,自发的排水、高频振荡胸壁,肺内的冲击通风,间歇正压呼吸,和临时积极呼气压力。所有这些方法旨在明确分泌物的支气管树(122年]。这些方法是否有效的问题在急性恶化或稳定疾病仍不清楚。
5。结论
慢性阻塞性肺病是世界上发病率和死亡率的主要原因,实施扩大财政和社会负担。COPD的患病率与吸烟的速度直接相关,在不同的组,虽然环境空气污染另外同样是一个相当大的风险问题。由于固体持续暴露于危险因素和人口老龄化的负担和COPD患病率会增加在未来几十年。生产过剩和杯状细胞分泌过多和减少消除粘液分泌过多原因导致恶化和生命质量下降。鉴于共识,粘液分泌过多大大有助于慢性气道疾病的病理生理学,抑制而言不啻应该治疗在未来的研究重点。传统的指南,包括药物和非药物治疗,还没有完全有效。因此,它是理想的优化最强的可能结果针对发展中有效分子以及介入程序会阻碍病理生理途径和探索策略来预防和治疗疾病恶化。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
连续波和SX导致了概念、设计和起草的手稿。所有作者的收购、审查和批准最终版本的手稿。
确认
这项工作得到了国家自然科学基金(批准号82272673)。