文摘
椎间盘变性(IDD)是一个主要因素,脖子,神经根疼痛。它与组织结构和功能的变化,包括细胞外基质(ECM)的崩溃,老化,髓核细胞凋亡,和生物力学组织损伤。最近,越来越多的研究表明炎症介质在IDD起到至关重要的作用,他们正在探索作为IDD和相关疾病的潜在的治疗目标。例如,白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)、趋化因子和inflammasomes都与IDD的病理生理学。这些炎症介质中发现高浓度在椎间盘(试管)组织和细胞,与枸杞多糖和IDD的严重程度有关。它是可行的减少促炎介质的生产和开发一种新型治疗IDD,这将是未来研究的热点。综述,描述了在IDD炎症介质的影响。
1。介绍
椎间盘变性(IDD)是一种疾病的链接相邻椎骨的光盘,光盘的结构损伤导致变性及周边地区。椎间盘(试管)是一个连接相邻椎体的纤维软骨组织的脊柱。髓核(NP)的核心是试管,富含弹性胶体化合物,包括蛋白聚糖和II型胶原蛋白(1]。IDD可以通过传统的诊断和分级t2加权磁共振图像的色彩和阀瓣的同质性,核的区别和环,阀瓣信号强度,和阀瓣高度是评分的基础(2]。IDD与椎间盘突出,脊椎病、腰椎管狭窄征,矢状面失衡的spinal-pelvic复杂,和神经系统症状,如下腰痛(LBP)、肢体麻木、肌肉力量下降(3- - - - - -5]。IDD的最常见症状是腰痛,影响中年和老年人的生活质量,同时增加家庭的经济负担和社会6,7]。尽管目前循证医学已确定IDD各种遗传的结果,外伤、炎症、生活方式,老化,和营养变量,IDD的致病过程与发展尚不清楚(8- - - - - -14]。目前,治疗方法包括非侵入性治疗等药物,多个物理模式,和多学科生物心理社会康复;介入治疗,如intradiscal射频和硬膜外注射;再生通过注射木瓜蛋白酶和亚甲蓝盘的解决方案;和手术方法,如椎间融合或人工椎间盘置换。尽管止痛治疗的进步,他们只提供临时救济和相关并发症(15]。
IDD进展由于试管微环境细胞和生物化学变化,导致进步的功能性和结构性破坏。IDD的主要病理特征包括生产促炎介质、ECM的逐步丧失,细胞衰老和细胞凋亡增加,和健康的NP细胞表型变化13,14,16,17]。许多分子生物学研究证明增加炎症介质如il - 1的表达β肿瘤坏死因子-α、il - 6、引发和IL-20退行性试管(18- - - - - -23]。增加血浆炎症介质浓度相关的程度IDD和腰痛的严重程度24]。炎性介质的发展机制将大大促进分子的翻译研究进入临床实践,为发展IDD药物提供新的路径。本文旨在讨论研究炎症介质在IDD的势函数。
2。上游和下游的监管网络
椎间盘变性是来自几个初始化因素,如遗传、机械应力,老化,创伤,和环境因素25- - - - - -29日]。这些初始化因素导致椎间盘组织形态学变化和周围结构,包括一系列的变化,如破裂的纤维环(AF)、NP突出,和软骨终板钙化(CE)。由于椎间盘是几乎完全封闭无血管的组织很少有营养的来源,细胞器退化和浪费材料的积累很难代谢发生时,和一个封闭的酸性环境逐渐发展,导致不平衡的内部和外部环境,传播炎症信号,导致大量炎症介质的释放1),包括il - 1α,il - 1β、2、il - 6、引发IL-9, il - 10, IL-17, TNF -α趋化因子,NLRP3 inflammasome,一氧化氮。这些炎症介质激活信号通路,比如NF -κB PI3-K / Akt mTOR TGF -β、JAK-STAT Wnt /β连环蛋白和MAPK通路,导致一系列的病理反应在试管内,包括一个增强的炎症反应,促进ECM降解,加速细胞衰老,细胞内ROS增加,促进细胞凋亡或pyroptosis NP细胞增殖的调控,增加血管生成和neoinnervation。最终,这加剧了IDD的发展过程。这一病理过程的示意图如图1。
3所示。炎症介质的来源
炎症介质可以被内源性椎间盘细胞和分泌外源免疫细胞(30.]。与遗传易感性相关的正常衰老过程导致试管的退化,导致ECM的改变,如数量减少的功能细胞,减少蛋白多糖含量、营养不良、脱水、矩阵分解、钙化。ECM的修改影响的典型响应试管机械负荷。试管变得容易的解理和顺向灶神经组织和血管。内部碎片和ECM的微晶核可能引起炎症反应,刺激内源性il - 1等试管细胞产生促炎介质β、il - 6和引发,进一步促进组织变性的连锁反应。此外,NP和异物被免疫系统暴露在组织,如通过解理或突起,从而招募炎症细胞如巨噬细胞、内皮细胞、B细胞和T细胞。这些炎症细胞可以分泌炎症介质。简要概述的各种细胞表达不同的细胞因子呈现在图2。
4所示。炎症介质
表1显示了与IDD相关炎症介质。
4.1。白介素(IL)
以下4.4.1。il - 1α
il - 1α是一个关键的主要炎性介质释放的单核细胞,巨噬细胞、树突细胞和内皮细胞(31日]。il - 1α和il - 1β以同样的方式,共享相同的配体及其受体绑定和信号转导途径(32]。但是,与il - 1β,il - 1α活动不依赖于inflammasome caspase-1通路(33]。几项研究已经发现,il - 1α在退行性腰椎椎间盘组织水平升高与正常腰椎椎间盘组织中il - 1α水平与IDD[的严重程度呈正相关31日,34]。以前的荟萃分析显示il - 1α(+ 889 c / T多态性与IDD在白种人发病率的增加和中国汉族人群(35,36]。il - 1α已经发现加速IDD开发通过增加细胞外基质降解酶生产和抑制细胞外基质的合成37,38]。il - 1α也可能扮演一个角色在软骨终板退变通过调节MMP-3和TIMP-339]。此外,il - 1α可能导致枸杞多糖诱导试管产生前列腺素E2和其他炎症的化学物质(40]。缓激肽的敏感性可以增强il - 1α,直接刺激神经根,从而有助于IDD-induced神经痛(41]。il - 1的合成和信号转导途径α和il - 1β如图3。总之,il - 1α在IDD的发展是至关重要的。
两个不同的基因编码il - 1α和il - 1β。蛋白质都是生产前肽前体(pro-IL-1α和pro-IL-1β)。Pro-IL-1α是一种生理活性分子与细胞内和细胞外的影响。Pro-IL-1α有一个核本地化的n端序列和存在于大量的核。Pro-IL-1α也产生myristoylation后包围的细胞因子,它在哪里最有可能从事和信息交互。次数少,前体形式可以由calpain-like蛋白酶裂解生成分泌il - 1α和一个氨基肽。Pro-IL-1α和氨基肽可以核转位后的生理活性。半胱天冬酶1劈开pro-IL-1β成il - 1β,这可能是释放可溶性,功能的蛋白质。Pro-IL1α,il - 1α,il - 1β都可以绑定到IL1R1,允许的招聘IL1RAcP coreceptor。一系列事件下游IL-1R复杂激活关键信号蛋白,如增殖激酶(物、p38和ERK1/2)和转录因子,如NF -κB (p65和p50子单元)和c-Jun (AP-1单元),该规范一些炎症和分解代谢的基因的表达。可以调制信号通过IL-1R复杂IL-1R2的抑制性影响,sIL-1R2 sIL-1RAcP, IL-1Ra。
4.1.2。il - 1β
il - 1β是一个至关重要的炎症介质,广泛的行动和活动不同的细胞,可以导致不同的炎症过程。系统,il - 1β信号生成一个急性期反应,低血压,血管舒张,和发烧;在当地,il - 1β信号会导致增加粘附分子,从而增加淋巴细胞招聘和放大炎症反应(42]。il - 1β表现已经证明在退行性显著增加试管和与腰痛的症状43- - - - - -46]。
如图4,il - 1β可能会影响IDD通过几种机制的发展。首先,il - 1β可以提高试管的炎症反应通过增加炎症介质的产生,如白介素、引发,IL-17,前列腺素E2,趋化因子,NLRP3 inflammasome [47- - - - - -50]。第二,il - 1β调节ADAMTS试管和MMP的生产,导致ECM降解[38,51- - - - - -53]。第三,senescence-associated-galactosidase的输出(SA -β加)可以增强il - 1β,这表明这种炎症介质可能加速IDD发展加速细胞衰老(54- - - - - -57]。第四,il - 1β能促进细胞凋亡和pyroptosis NP细胞通过调节NF -κB和MAPK通路,从而未能IDD的发展(50,53,58,59]。第五,表明il - 1β监管NP细胞增殖导致IDD的发展(56,60]。此外,il - 1β增加细胞内活性氧(ROS),和过多的活性氧积累会导致氧化应激和IDD的发展(61年- - - - - -63年]。最后,il - 1β可能会增加血管生成和neoinnervation试管通过增加血管内皮生长因子(VEGF)的合成,神经生长因子(神经生长因子)和脑源性神经营养因子64年,65年]。总之,il - 1β扮演一个重要的角色在IDD和可能是一个有前途的治疗目标。
4.1.3。- 2
2,发现4问,主要是由成熟的T细胞和作为T细胞和B细胞的生长因子,其经济增长起到了一定的作用。2是腰椎间盘突出症患者增加,影响人类人大增殖,细胞凋亡,并通过MAPK通路(ECM降解66年]。此外,基因变异被显示为- 2 IDD的敏感性因素,表明可能发挥作用在发展IDD - 2 (67年]。总之,在IDD - 2有一个函数,但确切的机制尚不清楚。
4.1.4。il - 4
il - 4是一个T细胞产生的细胞因子,调节各种免疫细胞的活动。il - 4主要是由免疫细胞产生的,但它的受体存在于各种细胞类型和促进细胞增殖和分化,组织再生和神经功能。这是发现在IDD患者il - 4的表达明显高于健康对照组(68年- - - - - -70年]。有趣的是,与il - 1、il - 4展品直接抗炎动作绑定p12.1 16日IL-4RA受体,阻断il - 1、TNF -诱导途径α(71年- - - - - -75年]。总之,il - 4执行IDD的抗炎作用,可用于治疗这种疾病。
4.1.5。il - 6
可以分泌il - 6是一种重要的细胞因子,T细胞,巨噬细胞,NP细胞。根据研究,椎间盘变性患者血清il - 6水平高于健康对照组(76年,77年]。它也表明,增加血清il - 6水平与圆盘degeneration-related枸杞多糖(78年,79年]。此外,il - 6水平与椎间盘变性的程度和疼痛强度(80年- - - - - -83年]。有多个il - 6参与IDD的潜在机制。il - 6的过程加速IDD增加il - 1的分解代谢的影响β和肿瘤坏死因子-α对NP细胞通过JAK / STAT信号通路(84年]。此外,il - 6促进背根神经节神经元细胞凋亡,导致感觉障碍(85年]。此外,il - 6促进NP细胞的变性通过阻断miR-10a-5p因此IL-6R信号通路,进而促使软骨细胞ferrogenesis [86年]。总之,il - 6在IDD中扮演着重要的角色,可能为未来的治疗目标。
4.1.6。引发
引发是趋化因子与不同的科学家氨基酸序列(87年]。引发表达式在IDD患者的椎间盘组织相当高,表明它可能有一个在疾病中的作用[88年- - - - - -90年]。引发可以激活脊髓小胶质细胞,促进神经炎症标记物的upregulation如il - 1β和肿瘤坏死因子-α,加重炎症反应,加重IDD的发展(91年]。引发也可以通过提高细胞外基质调节血管生成生存、增殖,通过MAPK信号通路和MMP-2生产,从而影响IDD进展(87年,92年,93年]。
4.1.7。IL-9
IL-9是一个多态细胞因子,调节Th2炎症反应(94年]。IL-9上调TNF -α和产生PGE2在NP细胞,其血浓度与椎间盘变性的程度呈正相关IDD患者(95年]。因此,IL-9可能发挥作用在IDD自身免疫性炎症过程,但确切的机制还不清楚。
4.1.8。il - 10
白细胞介素- 10”(il - 10)是一种重要的免疫系统调节器调节炎症和组织止血(96年]。il - 10单核苷酸多态性与IDD,表明il - 10基因改变可能导致椎间盘失衡和变性(97年]。IDD患者il - 10的表达是相当高的,表明这个炎症细胞因子之间的密切关系和障碍(70年,77年]。此外,在IDD动物模型,il - 10表达水平在几个脊柱组件(骨、光盘和韧带)显著调节(98年]。根据先前的研究,il - 10可能加速IDD发展加剧炎症反应(99年,One hundred.]。总而言之,il - 10在IDD的退化过程中发挥作用,可能是一个新的治疗目标。
4.1.9。IL-17A
IL-17是辅助T细胞因子主要由17子集的CD4 + T细胞和各炎性疾病起着至关重要的作用101年,102年]。它有六个成员的家庭,从IL-17A IL-17F [103年]。IL-17A,最重要的一个成员的家庭,已经相关的一系列退行性疾病(104年,105年]。它已经表明,IL-17A退行性椎间盘组织的更丰富的比正常组织(96年,106年,107年]。有多种可能的作用机制的理论。在NP细胞,IL-17A可以增加炎症标记物的生产,如白介素、cox - 2、基质金属蛋白酶、干扰素γ和肿瘤坏死因子-α(106年,108年- - - - - -110年]。IL-17A已经发现调节IDD的发展靠调制ECM代谢平衡与ADAMTS-7表达式(107年,111年,112年]。此外,IL-17A可能加快发展IDD通过阻断自噬在人类退化性NP细胞通过刺激PI3K / Akt / bcl - 2信号通路(113年,114年]。总而言之,IL-17在IDD的参与是重要的,这可能是一个重要的目标IDD治疗。
4.2。肿瘤坏死因子-α
肿瘤坏死因子-α(TNF -α),位于6 p21.33,主要是合成为一种跨膜蛋白,变成一个活跃分子处理由特定的酶,包括TNF -α转换酶(115年]。肿瘤坏死因子-α促炎细胞因子与一些病理疾病,包括感染、自身免疫性疾病、癌症、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏症、炎症性肠病(116年- - - - - -121年]。肿瘤坏死因子-α同时调节各种发育和免疫过程,包括炎症、分化,脂质代谢和细胞凋亡122年- - - - - -124年]。肿瘤坏死因子-α一直与人类免疫系统的几乎每一个组件(125年]。
研究表明,肿瘤坏死因子-α表达式是调节在退行性椎间盘组织比正常组织(126年- - - - - -129年]。肿瘤坏死因子-α水平还发现与IDD的严重程度正相关(129年- - - - - -131年]。在没有严重恶化的情况下,转基因小鼠overexpressing人类肿瘤坏死因子-α表现出早期出现自发的椎间盘突出(132年]。在猪模型中,腰椎间盘受到外生TNF -α显示退行性改变,包括环形裂缝、NP矩阵,形成血管和il - 1的表达β外环,这表明TNF -α是椎间盘变性的司机(133年]。
如图5肿瘤坏死因子-α结合两种受体:肿瘤坏死因子受体1 (TNFR1)和肿瘤坏死因子受体2型(TNFR2)。肿瘤坏死因子-α可能涉及IDD在许多方面。肿瘤坏死因子-α多项研究已经证明了触发试管通过释放许多促炎细胞因子,包括il - 1、il - 6,引发,IL-17,不,和PGE2和趋化因子,进而加剧炎症反应盘的134年- - - - - -137年]。肿瘤坏死因子-α还会增加P物质的合成、神经生长因子VEGF,所有这些都可以通过敏化引起疼痛神经系统和驱动对试管(神经与血管的发展138年,139年]。此外,肿瘤坏死因子-α主要通过NF -刺激ECM崩溃κB / MAPK信号通路(140年- - - - - -144年]。肿瘤坏死因子-α也与受体相互作用和影响物/ ERK-MAPK和NF -κB信号通路在npc IDD,移植proapoptotic蛋白质和表达下调凋亡蛋白,导致细胞凋亡(145年- - - - - -149年]。此外,肿瘤坏死因子-α已被证明导致过早衰老在npc (150年,151年]。此外,肿瘤坏死因子-α可以通过物影响NP细胞的增殖,NF -κB,切口,UPR / XBP1和p38 MAPK信号通路(152年- - - - - -156年]。
肿瘤坏死因子-α通常被发现是一个稳定的homotrimer称为mTNF -α。别说话,金属蛋白酶,可以转换mTNF -αsTNF -α。肿瘤坏死因子-α作品通过两个不同的受体,TNFR1 TNFR2。sTNF -α或mTNF -α可以绑定到跨膜TNFR1,导致释放抑制性SODD蛋白质构象的转变。绑定TNFR1招募几个因素,包括TRADD RIP1, TRAF2, cIAP 1和2,形式复杂,信号通过NF -κB或MAPK通路,并激活p65或AP1。我复杂的信号会导致炎症(通过趋化因子和细胞因子)和激活基质分解代谢的基因(基质金属蛋白酶和ADAMTSs),以及survival-promoting基因(cIAP1和2,cFLIP TRAF1, TRAF2)。此外,mTNF -α也可以激活TNFR2,导致类似的复杂和下游信号级联。在特定情况下,TNFR1 sTNF -α可能内化成复杂二世,导致procaspase 8被转换成半胱天冬酶8然后半胱天冬酶3被激活,最终导致细胞凋亡。
4.3。趋化因子
趋化因子是重要的二阶细胞因子产生的刺激和反应发挥重要作用在急性和慢性炎症134年]。基于主要的半胱氨酸残基参与二硫化物键,趋化因子已被归类为C, CC,科学家,CX3C [157年]。根据生物信息学研究中,无数的趋化因子基因可能在IDD的发展引起的炎症反应(158年]。CCL2, CCL5、CXCL6 CXCL12、CXCL20 C-X-C受体4 (CXCR4)和基质细胞衍生因子1 (SDF1)在IDD组织表达显著升高159年- - - - - -163年]。血清CCL3、CXCL12和SDF1水平也被证明与IDD的程度正相关(137年,162年,164年,165年]。趋化因子可能在IDD通过各种途径中的作用。Zhang et al。166年]发现CCL20 / CCR6途径吸引IL-17-producing细胞退化试管,IL-17涉及IDD的自身免疫过程在老鼠模型中。此外,CXCL12促进ECM解体和增强MMP的生产在人类盘终板软骨细胞(167年]。SDF1 / CXCR4在退化椎间盘会更高,被发现,它通过NF-B途径促进细胞凋亡的npc,导致IDD [168年]。此外,SDF1 / CXCR4轴,通过PI3K / AKT通路,可以调节VEC生存,迁移,管形成,血管生成在人类退化性光盘(169年- - - - - -171年]。
4.4。的NLRP3 Inflammasome
的NLRP3 inflammasome multiprotein复杂在细胞质中由一个受体,适配器,效应(172年]。NLRP3表达IDD被观察到显著高于正常椎间盘组织(173年,174年]。有进一步的证据从MRI和组织学NLRP3与IDD的发展(175年]。它已经表明,overactivation NLRP3 inflammasome导致下游il - 1的生产过剩,在IDD[的发展是至关重要的173年]。的激活NLRP3 inflammasome也可能导致细胞凋亡在NP细胞(176年,177年]。此外,丙酸菌属曼秀雷敦可以激活NLRP3 inflammasome通过TXNIP-NLRP3通路,导致pyroptosis NP细胞和IDD [178年]。总之,NLRP3 inflammasome IDD,中扮演着关键角色,还需要更多的研究来发现它的作用机理。
4.5。一氧化氮
NP细胞可以产生一氧化氮(NO),这是显示没有生产增强IDD,其合成依赖一氧化氮合酶(NOS) [131年]。肿瘤坏死因子-α,il - 1β、脂多糖和干扰素-γ被发现,促进生产(89年,179年]。一氧化氮促炎效应,及其作为血管舒张作用促进血管渗漏,抑制蛋白聚糖,诱发神经性疼痛,所有这些都有助于IDD [180年]。此外,没有被认为是ROS总科的成员由于其类似的效果与ROS,和ROS加速椎间盘变性。具体机制如图6。
ROS改变试管的ECM通过氧化改性,最终损害试管的结构。活性氧激活多种信号通路,如MAPK和NF -κB通路,从而调节自噬,细胞凋亡、衰老,和试管细胞的表型,从而加强矩阵退化和炎症和增强功能试管细胞数量的减少。最终,ROS /氧化应激促进IDD的进展。
5。治疗前景IDD针对炎症
介导的炎症反应在试管退行性级联作为潜在的治疗和预后有针对性的策略。目前,治疗的主要目标是管理退化试管和缓解症状。传统的方法包括系统性药物和手术减压/椎间盘切除术。然而,这些方法并不是旨在IDD的发病机制。在本节中,我们专注于评估和提供新型抗炎治疗IDD的更多信息,包括intradiscal注射、基因疗法、MSC-based疗法,和exosome-based疗法。
5.1。Intradiscal注射
将药物注入试管是其中一个最简单的方法来调节炎症在试管。肿瘤坏死因子-α抑制剂药物管理这样的例子(181年]。肿瘤坏死因子抑制剂,如英夫利昔单抗和Atsttrin被证明能降低炎症反应(182年,183年]。英夫利昔单抗是一种抗体对肿瘤坏死因子-α。老鼠注射英夫利昔单抗的试管缓解不适与对照组相比(184年]。Atsttrin是inflammatory-related生长因子progranulin的三部分组成。在小鼠模型中,这种蛋白质抑制TNF-initiated炎症信号直接通过绑定TNF -α受体(185年]。此外,Atsttrin抑制TNF-induced炎性细胞因子的生产,包括生产MMP-13、cox - 2,进气阀打开,IL-17,导致软骨,伴随的分解代谢的改变椎间盘高度,和NP细胞在体外培养鼠光盘183年]。
il - 1抑制剂,il - 1受体拮抗剂(IL-1Ra),与il - 1受体结合(IL-1R)和炎症信号的传输块(141年]。在IDD IL-1Ra可能有治疗作用,根据先前的研究38,186年,187年]。注射IL-1Ra退行性和nondegenerative人类试管组织减少了矩阵分解蛋白酶的生产,如II型胶原酶、白明胶酶,caseinase [38]。另一项研究揭示了通过应用polylactic-co-glycolic IL-1Ra酸的治疗效果(PLGA)微球作为运载工具。在NP细胞培养,IL-1Ra-PLGA微球减毒il - 1的趋向下降的影响β对NP细胞通过抑制生产恢复伊诺的水平时,il - 6, ADAMTS-4, MMP-13 [186年]。
cox - 2,控制产生PGE2在炎症的情况下,也是一个目标,抑制炎症在试管188年]。在椎间盘突出的大鼠模型,硬膜外注射cox - 2抑制剂导致满意的缓解疼痛的189年]。此外,IkB的抑制剂激酶b (IKKb),参与NF-kB激活,是一种新型的候选人在试管治疗炎症。Intradiscal注入IKKb下调TNF的表达α,il - 1β,il - 6在背根神经节神经元退行性光盘和神经肽(190年]。尽管有前景的结果,注射这种分子在试管可能无效由于其半衰期短,复杂的微环境退化的试管(30.]。此外,IDD的潜在风险引起的刺穿应该注意。
注入植物化学物质来自于药用植物近年来研究,因为其成本效益和生物功能。根据先前的体内和体外研究中,各种植物化学物质,包括白藜芦醇(191年),芒果苷(192年],epigallocatechin-3-gallate [177年),绿原酸(193年],celastrol [194年],isofraxidin [195年],higenamine [196年],芝麻素[197年,198年),和厚朴酚(176年),柚皮苷(199年,200年[],黄芩苷、201年],[小檗碱53),汉黄芩素(52],luteoloside [202年]。大多数的植物化学物质抑制il - 1β全身或肿瘤坏死因子-α全身炎症反应在NP细胞和细胞外基质退化。尽管满意疗效IDD已报告的植物化学物质代谢过程,器官分布和不同剂量的毒性仍需调查。
5.2。基因疗法
与本地修改某些基因的表达能力和生产相应的蛋白质、基因治疗提供了时间持续影响IDD [203年]。在1997年发表的一项研究提出基因修改位置治疗IDD [204年]。在这项研究中,一种逆转录病毒载体转导IL-1Ra到牛软骨细胞细胞发达。注射细胞overexpressing IL-1Ra显著下调MMP3 14天的退行性试管组织,减少IL-1-mediated矩阵退化和停止IDD的恶化。在一只兔子模型中,NP细胞转染TGF -β1显示增加蛋白多糖生产(205年]。根据这一发现,TGF -β1-transfected衰老NP细胞的人类也增强蛋白多糖和胶原蛋白的合成206年,207年]。
基因治疗的安全性可能限制在临床中的应用。治疗慢性IDD,高剂量暴露和长期使用可能导致肿瘤形成,这是一个至关重要的问题(208年]。改善病毒载体的可靠性设计和表达控制转基因可能允许基因治疗的安全使用。
5.3。MSC-Based疗法
近年来,许多细胞再生治疗试管开发(209年,210年]。在候选人中,msc试管潜力最好的再生,这是归因于他们的自体移植能力(211年]。msc刺激胶原蛋白II型表达式和NP细胞的凋亡过程放缓212年]。此外,试管组织存活6个月的兔子与msc的相伴213年]。然而,移植msc的数量是很重要的214年]。除了multidifferentiation能力,msc被发现的免疫调节作用[215年,216年]。msc参与炎症通过释放细胞因子,直接与退行性NP细胞(217年]。体外研究表明,与大鼠msc cocultured NP细胞抑制促炎细胞因子的表达,包括IL-3, il - 6, IL-11 IL-15, TNF -α(218年]。在一项临床试验中,腰痛明显减轻,三个月的MSC注入,和作者得出结论,MSC刺激再生的试管和免疫调节特性(219年]。在另一个2年的随访研究中,注射后脐cord-derived msc试管,枸杞多糖和腰椎功能改善和维护在后续的持续时间(220年]。虽然MSC-based疗法的好处和有前途的结果观察,机制仍未明确阐明通过动物实验,并且大多数临床研究样本量有限的病例报告。
5.4。Exosome-Based疗法
液和exosomal microrna IDD治疗近年来关注的焦点。以前的研究报告的潜在机制可以分为ECM的血管生成,衰老、代谢体内平衡,增殖,凋亡和氧化应激221年]。此外,液和exosomal microrna也扮演着重要的角色在炎症在试管的规定222年]。通过下调LRG1, BMSC-derived exosomal mir - 129 - 5 - p减毒p38 MAPK通路的激活抑制巨噬细胞极化的M1, M2表型,导致抗炎介质的释放和阻止NP细胞凋亡以及降解ECM (223年]。NLRP3 inflammasome的一员,是先天免疫的重要组成部分,参与一些促炎的过程(224年]。NLRP3可以极其发展的调节IDD [225年]。通过阻断NLRP3 / caspase-1通路,MSC-derived exosomal mir - 410逆转il - 1的表达β和地震,减少LPS-induced pyroptosis NP细胞(226年]。同样,人类脐带间充质干细胞(hucMSC)派生miR-26a-5p影响mRNA甲基转移酶(METTL14)和m6A甲基化在NP细胞,表达下调NLRP3的表达,导致抑制pyroptosis和促炎细胞因子的释放227年]。作为一种新颖的治疗,更多的研究集中于预计在IDD治疗液的作用。
6。结论
IDD是一个普遍的肌肉骨骼疾病,产生腰痛和负面影响生活质量。最近的研究显示,各种炎症介质,如il - 1β肿瘤坏死因子-α、il - 6、IL-17趋化因子,NLRP3 inflammasome,在IDD起着关键的作用。大多数研究表明,炎症介质作用的发展IDD的控制主要通过炎症反应,试管细胞增殖、衰老、凋亡,pyroptosis,自噬,ECM降解和氧化应激。针对这些炎症介质可能导致未来最佳IDD治疗。临床调查最近透露,抑制il - 1β和肿瘤坏死因子-α是一个有前途的未来治疗国际直拨电话。IDD-related炎症介质是需要更多的研究来帮助我们理解的分子病理生理学IDD,为未来提供新颖的想法IDD疗法基于炎症介质。
数据可用性
使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
Zhangfu李、杨Honghao收集文档和完成的手稿。永海Yunzhong程监督和修订后的手稿。所有作者手稿的内容阅读和批准。Zhangfu李和杨Honghao co-first本文的作者,造成同样的设计和起草的手稿。