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小分子核糖核酸的心血管疾病和炎症

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体积2023年| 文章的ID4003618| https://doi.org/10.1155/2023/4003618

lncRNA MIR503HG目标mir - 191 - 5 - p / PLCD1轴和消极的调节细胞凋亡,细胞外基质干扰,在腹主动脉瘤和炎症

你们田,¹ 新禧李,¹ 超白,¹ 振威杨,¹ Lei张,¹ 小君罗,¹ 和Wenbin张 ²

学术编辑器: Md赛义德·阿里·谢赫

收到了 2022年7月13日

修改后的 2022年11月09

接受 05年4月2023年

发表 2023年5月16日

文摘

最流行亚型的动脉瘤、腹主动脉瘤(AAA)功能细胞凋亡,细胞外基质(ECM)中断,血管平滑肌细胞和炎症反应(VSMCs)。这些非蛋白编码rna在AAA发展至关重要的因素,而调查尚未完全解释道。mir - 191 - 5 - p upregulation动脉瘤中找到。然而,它的作用在AAA尚未解决。这项研究计划的挖掘的可能和相关分子轴mir - 191 - 5 - p在AAA。在我们的研究中,发现mir - 191 - 5 - p水平高的组织从AAA患者与对照组相比。后mir - 191 - 5 - p的表达增强,细胞生存能力是压抑的,细胞凋亡增加,ECM中断和炎症反应是强化。此外,MIR503HG之间的关系,mir - 191 - 5 - p,和磷脂酶Cδ1 (VSMCs PLCD1)是通过披露机制分析。减少MIR503HG缺乏抑制mir - 191 - 5 - p针对PLCD1 PLCD1的差别导致对这些促进了AAA的发展。因此,针对MIR503HG / mir - 191 - 5 - p / PLCD1通路将提供额外的AAA级患者的治疗方法。

1。介绍

焦的腹主动脉扩张50%大于近端正常段直径或厚度超过30毫米被定义为腹主动脉瘤(AAA) (1,2]。据我们所知,AAA是危及生命的成年人由于其较高的发病率和死亡率,尤其是年长的(3- - - - - -5]。不幸的是,监管机制AAA发病机理不清楚了,因此,仍缺乏有效的治疗靶点治疗AAA。证据支持,增加血管平滑肌细胞(VSMCs)能够分泌弹性蛋白,胶原蛋白合成和AAA细胞壁的一个基本元素(6,7]。因此,探索细胞活动VSMCs可能有利于治疗AAA。

这些非蛋白编码rna转录,缺乏开放阅读框(orf),不能编码蛋白质(8,9]。长ncRNAs (lncRNAs)超过200核苷酸(nt)和小分子核糖核酸(microrna)约为22元两种亚型的ncRNAs [10- - - - - -12]。他们可以影响各种生物过程在疾病的分子mechanism-dependent方式。例如,段H19激活AAA发展(13]。白介素6 (il - 6)水平的增加人类主动脉内皮细胞NADPH氧化酶2 MALAT1[的协助下14]。miR-24限制主动脉血管炎症和小鼠腹部动脉瘤15]。microrna微rna - 712和- 205防止AAA血管紧张素ⅱ(Ang-II)注入老鼠16]。mir - 191 - 5 - p研究是提高和促进发展多发性硬化和骨肉瘤(17,18]。重要的是,据报道,mir - 191是高度表达AAA (19]。mir - 191 - 5 - p (mir - 191家族也被证明影响衰老在升主动脉瘤20.]。然而,mir - 191 - 5 - p的特定功能和相关监管机制是未知的。

lncRNA MIR503HG在几个癌症是一种新发现的抑制因子(21- - - - - -23]。在这项研究中,我们还旨在找出MIR503HG是否参与监管网络,mir - 191 - 5 - p在AAA。

,AAA级患者的组织和VSMCs收购评估基因表达式。细胞活力、细胞凋亡、细胞外基质(ECM)中断,和炎症反应进行测试分析的功能影响mir - 191 - 5 - p。此外,机理分析是为检测基因之间的关系。

2。材料和方法

2.1。病人和细胞系

43个AAA病人和控制招募收集AAA和正常主动脉组织切除和snap-frozen立即在液态氮-80°C。进行了临床分析和伦理的研究伦理委员会的批准河南省人民医院。知情同意是由所有参与者提供。主要人类主动脉VSMCs保存在rpmi - 1640 Glutamax抗生素1%解决方案(10000 U /毫升硫酸链霉素和10000 U /毫升青霉素G)和10%的边后卫。此外,hek - 293 t细胞是从Procell采购(武汉,中国)和孵化DMEM + 10%的边后卫+ 1%青霉素和链霉素。环境是保持在37°C公司为5%₂。

2.2。实时定量PCR(存在)

试剂盒试剂(美国生命科技,马里兰州)获得了从VSMCs总rna的提取。TaqMan逆转录工具包(美国应用生物系统公司,培育城市,CA)合成第一链的互补。随后qPCR竣工使用应用生物系统公司棱镜7900 ht快速实时PCR系统和SYBR-Green(应用生物系统公司)。RNA表达的方法分析了ΔΔCt [24U6或GAPDH和规范化。引物序列表中列出1。

2.3。细胞转染

转染过程符合之前的研究(25]。VSMCs融合培养,直到他们达到60 - 70%。随后,细胞(80000 - 120000)与血清DMEM 6-well文化板块受到与各种质粒转染2000 nM使用Lipofectamine试剂的浓度(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA)。mir - 191 - 5 - p模仿和miR-NC pcDNA3.1 / PLCD1 (PLCD1)和空向量由GenePharma(上海,中国)。mir - 191 - 5 - p抑制剂和miR-NC,以及特有的shRNA MIR503HG (shMIR503HG) PLCD1 (shPLCD1)和控制成分(shNC),还合成了GenePharma基因沉默。48小时后,VSMCs收获。效率是衡量存在。

2.4。CCK-8化验

在96孔板(VSMCs /)转染质粒和各自的控制。48小时后,样本孵化CCK-8设备(Beyotime生物技术研究所、上海、中国)2 h。VSMCs被监控的可行性通过测量OD值在405 nm。

2.5。EdU化验

EdU公司试验设备采购从RiboBio(广州)。转染100细胞混合μL (EdU培养基稀释剂3 h 96 -孔板,其次是与100年文化μL 1 x的阿波罗^®488在4%多聚甲醛液体30分钟。核与DAPI复染色(Beyotime)观察。

2.6。流式细胞仪细胞凋亡

VSMCs转染和收集6-well板( /),其次是double-stained膜联蛋白V /π工具包(BD生物科学,圣何塞、钙、美国)。分析了细胞凋亡的VSMCs FACSCalibur流式细胞分析仪(BD生物科学)。

2.7。TUNEL分析

转染VSMCs固定和permeabilized Triton x - 100年1%甲醛和0.2%,分别。后dUTP-end标签(美国Clontech山景,CA)和DAPI染色,VSMCs被TE200-U可视化荧光显微镜(尼康,东京,日本)。

2.8。Caspase-3活动检测

Solarbio(中国,北京)提供了caspase-3活动装备试验。蛋白质提取与反应缓冲种植4 h,外加半胱天冬酶底物在96 -好菜。环境是保持在37°C。Caspase-3活动是由一个微型板块检测到405海里读者。

2.9。免疫印迹

VSMCs在里帕裂解缓冲被加载到10% sds - page和转移到PVDF膜(美国微孔,贝德福德,MA)在80 V,治疗后5%的脱脂奶粉。主要针对Ki67抗体(1:1000),bcl - 2、Bax, Total-caspase-3, Cleaved-caspase-3, MMP2, MMP9, TIMP-1,αsma OPN, PLCD1 GAPDH,以及二次抗体结合合(1:2000),都从Abcam获得(美国Cambridge, MA)。蛋白质信号进行增强化学发光分析(ECL)试剂(美国通用电气医疗集团,密尔沃基,MI)遵循的指导方针。

2.10。ELISA试验

VSMCs转染在96孔板( /)48 h。培养基是收集和保持在-80°C。细胞因子肿瘤坏死因子-α或由人类肿瘤坏死因子il - 6水平进行评估α或il - 6 Quantikine酶联免疫试剂盒(研发系统,明尼阿波利斯,美国)。

2.11。RNA拉试验

mir - 191 - 5 - p和反义RNA (mir - 191 - 5 - p)是体外biotin-labeled获取bio - mir - 191 - 5 - p和bio - mir - 191 - 5 - p。细胞溶解产物和生物素化的rna和Bio-NC孵化。下拉中存在复杂的分析。

2.12。Dual-Luciferase记者分析

野生型(WT)或突变体(傻瓜)mir - 191 - 5 - p结合位点MIR503HG序列插入pmirGLO Dual-Luciferase向量(WI Promega,麦迪逊,美国),命名为MIR503HG-WT /无足轻重的人。VSMCs和hek - 293 t与MIR503HG-WT转染/傻瓜的mir - 191 - 5 - p模仿和miR-NC 48 h。3utr 13可能mrna在预测互动mir - 191 - 5 - p序列分别克隆到pmirGLO向量和cotransfected mir - 191 - 5 - p模仿或miR-NC VSMCs和hek - 293 t。转染后,Dual-Luciferase记者分析系统(Promega)是用于测定荧光素酶的活动。

2.13。统计分析

显示的数据至少有三个复制。双尾学生的 - - - - - -测试或方差分析,使用SPSS 19.0版(美国SPSS,芝加哥,IL)是用于统计分析。一个值小于0.05作为阈值。斯皮尔曼相关分析分析的每两个基因之间的相关性。

3所示。结果

3.1。mir - 191 - 5 - p负调控细胞凋亡,ECM降解,在AAA和炎症

mir - 191 - 5 - p是在动脉瘤升高,但其功能并不详细探讨(20.]。因此,我们首先发现mir - 191 - 5 - p的表达在临床样本。因此,mir - 191 - 5 - p在AAA组织与控制相比显著升高(图1(一))。确认参与mir - 191 - 5 - p在AAA的发展过程中,我们与VSMCs功能进行的实验。在准备,mir - 191 - 5 - p在VSMCs升高(图表达1 (b))。然后,我们发现,当mir - 191 - 5 - p是增强,细胞生存和扩散大大降低(数字1 (c)和1 (d))。此外,实验结果还表明,细胞凋亡诱导下mir - 191 - 5 - p增量(数字1 (e)- - - - - -1 (g))。随后,免疫印迹确认Ki67和bcl - 2蛋白下降,但是Total-caspase-3蛋白质并没有改变,和伯灵顿Cleaved-caspase-3蛋白质被增强,提示细胞凋亡是加速(图1 (h))。mir - 191 - 5 - p的影响高程在ECM降解分析。从免疫印迹结果,增强mir - 191 - 5 - p增强MMP2和MMP9表达蛋白表达(酶能够降解ECM蛋白质的各种组件(26)),但降低其抑制剂TIMP-1的表达水平。的蛋白质含量α收缩VSMCs的一个标志,sma表达下调。OPN的蛋白质含量,合成VSMCs的标志,是调节(图1(我))。此外,酶联免疫试剂盒检测肿瘤坏死因子的增加α和il - 6,两个促炎介质(数据1 (j)和1 (k))。综上所述,mir - 191 - 5 - p海拔可能导致细胞凋亡,促进ECM降解和炎症。

(一)

(b)

(c)

(d)

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(k)

图1

mir - 191 - 5 - p VSMCs的AAA扩大影响行为。(a)均获得AAA组织和控制组织mir - 191 - 5 - p水平的测量中存在。(b)中存在数据显示的超表达效率mir - 191 - 5 - p在VSMCs模仿。(c, d) CCK-8和EdU染色检测的可行性进行了化验下VSMCs mir - 191 - 5 - p超表达。(eg) mir - 191 - 5 - p模仿对VSMC凋亡的影响是通过流式细胞术化验,TUNEL染色,检测化验caspase-3活动。(h i)为增殖/凋亡和免疫印迹蛋白质和蛋白质参与ECM降解后mir - 191 - 5 - p模仿转染。(j, k)的血清TNF -α和il - 6量化VSMCs ELISA试剂盒。三个生物复制涉及每个实验。。

3.2。MIR503HG绑定在VSMCs mir - 191 - 5 - p

求出lncRNA针对mir - 191 - 5 - p,母星是申请的预测。四种可能lncRNAs绑定和mir - 191 - 5 - p被发现,即AC079781.5, RRN3P2 XIST, MIR503HG。我们注意到MIR503HG表现出最高的浓缩bio - mir - 191 - 5 - p组,对照组相比,bio - mir - 191 - 5 - p反义组(图2(一个))。因此,MIR503HG初步选定。此后,我们构造pmirGLO向量包含野生型和突变体mir - 191 - 5 - p在MIR503HG绑定序列,如图2 (b)。MIR503HG-WT的荧光素酶活性明显受损的增量mir - 191 - 5 - p(图2 (c))。然后,低MIR503HG表达式被发现在AAA的组织,这可能负调节mir - 191 - 5 - p表达式,以存在和斯皮尔曼相关分析(数据2 (d)和2 (e))。一致,我们发现在VSMCs, mir - 191 - 5 -(差别p表达式被MIR503HG提升对这些数字2 (f)和2 (g))。的影响在VSMCs MIR503HG也探索。因此,细胞生存和增殖时阻碍MIR503HG沉默(数字2 (h)和2(我))。此外,实验结果还验证,MIR503HG抑制增强细胞凋亡(数据2 (j)- - - - - -2(米))。ECM降解和炎症的损耗也增强MIR503HG(数字2 (n)- - - - - -2 (p))。值得注意的是,MIR503HG mir - 191 - 5 - p互动促进的扩散VSMCs阻碍细胞凋亡时,减慢ECM降解,抑制炎症。

(一)

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图2

MIR503HG擦掉VSMCs mir - 191 - 5 - p。(一)在下拉菜单的生物素化的探针被存在量化。(b, c) mir - 191 - 5 - p结合位点MIR503HG序列(野生或突变体)为荧光素酶被克隆到pmirGLO向量记者化验。(d) MIR503HG AAA组织与控制样本中表达。(e) MIR503HG和mir - 191 - 5 - p表达相关性是由斯皮尔曼相关分析。(f)存在是shMIR503HG沉默效率的完成的。(g) mir - 191 - 5 - p水平以应对MIR503HG损耗进行了分析。(h i) VSMC可行性应对shMIR503HG转染进行了测试。(j-l) VSMC shMIR503HG转染后细胞凋亡进行了分析。(m, n)增殖/凋亡蛋白的水平和蛋白质参与ECM降解后沉默MIR503HG进行评估。 (o, p) Serum levels of inflammatory cytokines in shMIR503HG-regulated VSMCs were analyzed. Three biological replicates were involved for each experiment. 和。

3.3。PLCD1是底层MIR503HG下游目标

确定下游mir - 191 - 5 - p的信使rna,从microT预测后,米兰达,miRmap, PicTar,皮塔饼,和TargetScan十三mRNA(图被选作进一步调查3(一个))。然后,我们发现PLCD1 3的荧光素酶活性UTR最克制了mir - 191 - 5 - p高程(图3 (b))。此外,PLCD1主要是推倒bio - mir - 191 - 5 - p调查但不是Bio-NC或bio - mir - 191 - 5 - p反义探测器(图3 (c))。此外,存在分析表明在AAA PLCD1水平相对较低的组织(图3 (d))。负关联PLCD1和mir - 191 - 5 - p,以及积极PLCD1和MIR503HG之间的联系,证明了通过斯皮尔曼相关分析(图3 (e))。因此,PLCD1被证实为mRNA mir - 191 - 5 - p的目标。PLCD1表达拒绝mRNA和蛋白水平mir - 191 - 5 - p高程(图3 (f))。随后,通过shPLCD1转染(图PLCD1被撞倒了3 (g))。抑制PLCD1没有细胞增殖和促进细胞凋亡,ECM降解和炎症在VSMCs(数字3 (h)- - - - - -3 (p))。总的来说,mir - 191 - 5 - p PLCD1目标,这可以增强扩散但防止细胞凋亡,ECM降解和炎症。

(一)

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(左)

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图3

mir - 191 - 5 - p在VSMCs PLCD1目标。(一)13的mrna mir - 191 - 5 - p维恩图筛选出来了。(b)荧光素酶活性的变化揭示了mir - 191的相互作用- 5 - 13 p和可能的mrna。(c) PLCD1浓缩下拉复杂的生物素化的mir - 191 - 5 - p测量。(d) PLCD1水平与对照组相比,AAA组织测量。(e)的表达之间的相关性PLCD1和mir - 191 - 5 - p或者MIR503HG进行了分析。(f, g) PLCD1水平不同转染VSMCs进行了分析。(h l)的规定PLCD1击倒VSMC可行性的评估和细胞凋亡。(m, n)增殖/凋亡蛋白的水平和蛋白质参与ECM降解PLCD1损耗进行了评估。(o, p)血清炎性细胞因子水平shPLCD1-regulated VSMCs测量。 Three biological replicates were involved for each experiment. 。

3.4。Upregulation PLCD1反击的mir - 191 - 5 - p的影响增加VSMCs的细胞活动

作证的监管功能mir - 191 - 5 - p / PLCD1 VSMCs轴,救援进行化验。PLCD1被PLCD1中也是超表达向量(图4(一))。在CCK-8和EdU化验,mir - 191 - 5 - p mimic-inhibited可行性被移植救起PLCD1(数字4 (b)和4 (c))。检查的流式细胞术、TUNEL和caspase-3活动装备,mir - 191 - 5 - p promotion-accelerated凋亡被海拔PLCD1逆转(数字4 (d)- - - - - -4 (f))。免疫印迹重申了这些结果,因为Ki67的蛋白质含量和bcl - 2时减少mir - 191 - 5 - p升高但逆转PLCD1时补充道。伯灵顿和Cleaved-caspase-3增强当mir - 191 - 5 - p中但当PLCD1调节(图中恢复过来4 (g))。至于ECM,发现mir - 191 - 5 - p增强MMP2的蛋白质含量,改善MMP9, OPN和TIMP-1的蛋白质含量和降低αsma,后来被转染中和PLCD1超表达质粒(图4 (h))。此外,炎症反应了mir - 191 - 5 - p是阻碍增加PLCD1 upregulation(数字4(我)和4 (j))。总之,mir - 191 - 5 - p通过PLCD1 VSMCs中发挥其功能。

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图4

PLCD1过度削弱mir - 191 - 5 - p mimic-mediated AAA发展。(a)的超表达效率pcDNA3.1 / PLCD1 (VSMCs PLCD1)评估。(b-f)的可行性和细胞凋亡在三组不同转染VSMCs进行了分析。(g, h)的水平扩散/ apoptosis-related ECM降解相关蛋白质和蛋白质在每组测试。(i, j)在每个样本血清炎性细胞因子水平。三个生物复制涉及每个实验。。

3.5。MIR503HG / mir - 191 - 5 - p / PLCD1通路在AAA发展发挥了重要作用

随后,MIR503HG的功能/ mir - 191 - 5 - p / PLCD1轴是验证。救援的实验之前,mir - 191 - 5 - p是沉默通过转染mir - 191 - 5 - p抑制剂(图5(一个))。经过一系列的分析,我们证实,细胞生存能力削弱了MIR503HG击倒促成了mir - 191 - 5 - p沉默或PLCD1增强(数字5 (b)和5 (c)),而细胞凋亡活性由于MIR503HG压迫受损,mir - 191 - 5 - p损耗或PLCD1增量,由流式细胞术,TUNEL和caspase-3活动工具包(数字5 (d)- - - - - -5 (f))。我们还发现,Ki67的减少和bcl - 2蛋白和伯灵顿和Cleaved-caspase-3蛋白质增加MIR503HG沉默被废除mir - 191 - 5 - p抑制剂或PLCD1(图5 (g))。此外,ECM降解和炎症受到损耗的MIR503HG抵消击倒mir - 191 - 5 - p或者PLCD1。shMIR503HG组、蛋白质水平的MMP2, MMP9, OPN和TNF -α和il - 6水平增强,TIMP-1和蛋白质水平αsma与对照组相比降低了。这些现象被cotransfection中和mir - 191 - 5 - p的抑制剂或PLCD1(数据5 (h)- - - - - -5 (j))。总之,MIR503HG负面介导细胞凋亡,ECM降解,炎症VSMCs通过mir - 191 - 5 - p / PLCD1。

(一)

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图5

MIR503HG AAA发展通过影响mir - 191 - 5 - p / PLCD1。(a)中存在评估mir - 191 - 5 - p抑制剂VSMCs效率。(b-f) VSMCs生存和凋亡能力的四个不同转染组进行了分析。(g, h)的水平扩散/ apoptosis-correlated蛋白质和在每个治疗组与ECM降解相关的蛋白质被发现。(i, j)血清中炎性细胞因子的含量在4组量化。三个生物复制涉及每个实验。。

4所示。讨论

VSMCs和炎症反应的细胞凋亡和表型转变是AAA的表示特性。更多的凋亡和合成VSMCs以及诱导炎症在AAA发展。凋亡VSMCs导致收缩细胞的大量损失,从而促进腹部主动脉壁的扩张(27]。此外,它已经表明,炎症可能分泌MMP可进一步降低ECM的组件并导致ECM中断。TIMP家族一直记录严格规范MMP的家庭成员(28]。同时,合成表型VSMCs发生由于不平衡的合成和收缩表型。αsma是收缩的生物标志物VSMCs, OPN是合成VSMCs的生物标志物。在这项研究中,所有这些因素都测试在AAA反映基因的功能。

过去的研究发掘,mir - 191 - 5 - p在动脉瘤升高,但其功能作用在AAA从未探索19,20.]。因此,我们试图明确找出mir - 191 - 5 - p的角色在AAA。本文高架mir - 191 - 5 - p的表达是AAA组织中发现的。此外,mir - 191 - 5 - p推广压抑的细胞活力,增强细胞凋亡,增强ECM VSMCs中断和炎症。这是第一次,mir - 191 - 5 - p被证明是一个贡献者AAA。从母星,我们获得了四个lncRNAs针对mir - 191 - 5 - p。MIR503HG lncRNA绑定是最可能在VSMCs mir - 191 - 5 - p,在AAA下调负监管组织,mir - 191 - 5 - p。在符合antioncogenic MIR503HG在肿瘤的作用[21- - - - - -23),在VSMCs MIR503HG的作用是证明是抑制。然后,我们继续探讨的下游因素MIR503HG / mir - 191 - 5 - p轴VSMCs目标。在维恩图获得的13个目标中,pPLCD1筛选出来的显著改善下的荧光素酶活性下降mir - 191 - 5 - p。PLCD1以前披露抑制疾病,气道平滑肌肥大,结直肠癌,乳腺癌(包含29日- - - - - -31日]。PLCD1 mir - 191 - 5的目标- p是通过机制的实验确认的。PLCD1也在VSMCs产生抑制作用。mir - 191 - 5 - p的函数/ PLCD1轴和MIR503HG / mir - 191 - 5 - p / PLCD1轴在VSMCs验证通过救援化验。

AAA发展完全,mir - 191 - 5 - p的海绵由MIR503HG减弱,因此,PLCD1表达减少,导致生存能力减弱,促进细胞凋亡,增强ECM破坏和炎症。除了MIR503HG可能是小说的AAA级患者的治疗策略。

数据可用性

研究成果用于支持的数据都包含在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

李新禧,你们田,和超白了同样co-first作家这个工作。

引用

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