文摘

客观的。探索循环IGFBP-3之间的关系,il - 6,骨矿物质密度和循环IGFBP-3的潜在的诊断作用,il - 6在绝经后妇女骨质疏松症。方法。苏州大学第一附属医院八十五位绝经后的妇女,更年期骨质疏松和诊所,招募了。45 85名女性被诊断出患有骨质疏松症。循环il - 6、甲状旁腺素1,25 (OH) 2 d3,骨钙素(OST), igf - 1, IGFBP-3,腰椎的骨密度(BMD) (LS)和股骨颈(FN)测定在40普通45女性骨质疏松性。一个简单的回归分析计算年龄之间的相关性,BMD, il - 6, IGFBP-3。开展多元逐步回归分析来确定哪些变量是独立与BMD相关。IGFBP-3的潜在作用,il - 6在绝经后骨质疏松症的诊断预测使用接受者操作特征曲线下的面积(中华民国,AUC)。结果。年龄、更年期和循环il - 6、甲状旁腺素,IGFBP-3相比,骨质疏松组明显高于正常组。骨质疏松性女性的弹道导弹防御系统的LS和FN远低于正常的女性。与年龄相关的增加被发现IGFBP-3和il - 6,而老年性减少观察LS / FN BMD。IGFBP-3和il - 6 LS和FN BMD呈负相关。逐步多元回归分析表明,IGFBP-3和il - 6在绝经后妇女BMD的强烈预报。AUC截止值(白介素IGFBP-3: 3.65: 0.205)是最好的评估诊断绝经后妇女的骨质疏松症和循环的AUC IGFBP-3和il - 6分别为0.706 (95% CI 0.594 - -0.818)和0.685 (95% CI 0.571 - -0.798),分别。结论。在绝经后妇女的横断面研究,IGFBP-3 BMD和il - 6负相关。循环IGFBP-3和il - 6可能是绝经后骨质疏松症的重要预测因子,可以帮助预测骨质疏松性骨折。

1。介绍

绝经后骨质疏松症是一种相对常见的代谢性疾病的绝经后妇女,和研究关于其发病机理仍是稀疏(1]。研究表明,雌激素缺乏是一个疾病的根本原因2]。主要临床依据诊断绝经后骨质疏松症的骨密度(BMD)腰椎和股骨近端。绝经后女性腰痛为主要临床症状。流行病学调查显示,超过10%的骨质疏松症发生在绝经后妇女,但是更少的患者骨折与疾病的进展3]。同时,绝经后骨质疏松症的慢性疼痛的临床表现不明显,有一个缺乏早期诊断的敏感指标或预测因子(4]。

然而,在过去的几年里,一些因素,尤其是IGF(胰岛素样生长因子)系统(IGF-I IGF-II, IGFBP -(胰岛素样生长因子结合蛋白-)1 ~ 6),提出了发挥至关重要的作用在绝经后妇女骨质疏松或骨质疏松症的发病机制。特别是,igf - 1和IGFBP-3发挥重要作用在调节骨代谢。IGF-I由肝脏合成生长激素分泌。其突出的作用包括刺激骨细胞增殖和抑制胶原蛋白降解,从而促进骨生长与发展(5]。IGFBP-3 IGF-I的结合蛋白,调节IGF-I的合成,延长半衰期IGF-I的骨代谢,调节维生素D的新陈代谢,并促进钙的利用率6]。根据一项研究,循环水平IGF-I和IGFBP-3显著降低老年人比年轻的人口,和低循环IGF-I IGFBP-3水平与骨质疏松症(7]。然而,其他研究人员报道,IGFBP-3 IGF-I-medicated DNA合成的有效抑制剂(8),这表明IGFBP-3可以在一定程度上抵消IGF-I的生理功能。此外,江等人证明IGFBP-3可能有助于保持骨密度在IGF-I-dependent或IGF-I-independent方式通过BMP-2通过抑制成骨细胞分化的信号通路(9]。因此,特定角色的IGFBP-3骨代谢和骨质疏松症仍然是有争议的。

,多功能细胞因子il - 6分泌激活的T细胞,B细胞、单核巨噬细胞,成纤维细胞,特定的肿瘤基质细胞和成骨细胞。虽然il - 6的含量很小,它可以在本地法案通过自分泌和旁分泌,影响骨细胞的功能。它可以促进造血干细胞的生长,从而发挥各种生物活动(10]。涉及45绝经后妇女的一项研究显示,il - 1的循环水平β、il - 6和TNF -α在绝经后妇女骨质疏松症明显高于那些没有骨质疏松症。同时,两组有显著差异在骨代谢的其他参数11]。Scheidt等人发现,在女性的骨质疏松症,循环il - 6水平与骨质流失呈正相关,绝经后第十天,尤其是在臀部(12]。这些证据表明,绝经后骨质疏松症与il - 6的分泌有关。

这个横断面研究旨在探索循环IGFBP-3之间的关系,il - 6,在绝经后妇女骨矿物质密度。此外,潜在的诊断作用循环IGFBP-3和il - 6在绝经后妇女绝经后骨质疏松症的发病机制研究。

2。材料和方法

2.1。人口

八十五年绝经后妇女参加骨密度检查的苏州大学第一附属医院,更年期骨质疏松和诊所,参与了这项研究。所有患者循环雌二醇含量小于20 pg / ml。健康和骨质疏松症的妇女被包含在我们的研究中。更年期的年龄,哺乳期间,平价,月经初潮年龄为每个参与者都被记录下来。所有参与者的月经已经超过一年。我们排除了肝或肾功能障碍患者、甲状腺疾病,影响骨代谢或系统性疾病。所有的参与者给通知书面同意。我们医院医学伦理委员会批准了这项研究。所有参与者不吃药会影响骨代谢。

2.2。BMD测量

L2-L4腰椎和股骨颈的弹道导弹防御系统(g / cm2)测量在所有绝经后妇女使用双能x线吸收仪(DXA对)系统(发现、Hologic沃尔瑟姆,妈,美国)。45岁的85名绝经后妇女骨质疏松症(DXA对T分数小于-2.5个标准差)根据世卫组织标准(13- - - - - -15]。根据体内变异系数,腰椎变异系数为1.7%,而股骨颈变异系数为2.2%。同一操作员测试所有的参与者来消除差异。为了计算身体质量指数(BMI)、体重(公斤)除以身高的平方(m2)。

2.3。生化测量

后一夜之间快速、收集血液样本,血清分离和储存在-20°C到测试。标准的自动化技术被用来执行常规血清决定。循环IGF-I水平测量使用放射免疫检定法(RIA) acid-ethanol提取后,和循环IGFBP-3水平衡量RIA如前所述[16]。循环的甲状旁腺激素水平(甲状旁腺素)、il - 6、骨钙素(OST),和1,25-dihydroxyvitamin D3(1,25 (OH)2D3)测量如前所述[13,17,18]。这些测量受到intra-assay 2 - 3%的变化和intra-assay 6 - 7%的变化,分别。

2.4。统计分析

所有变量的均值和标准差计算。本研究使用SPSS 26.0(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)统计分析。比较了正常和骨质疏松组之间使用一个独立样本 - - - - - -测试。使用皮尔逊相关系数,我们评估了年龄之间的相关性,BMD, il - 6, IGFBP-3和决定使用简单的回归分析的线性关系。为了确定哪些变量是独立与BMD相关,进行多元逐步回归分析。为了确定IGFBP-3和il - 6循环水平表明绝经后妇女的骨质疏松症,接受者操作特征(ROC)曲线,和截止水平选择。所有分析被认为是显著的 值小于0.05。

3所示。结果

3.1。基线特征

在这项研究中,85名绝经后妇女参与符合资格的标准。登记病人的人口统计数据和基线数据表1。比正常女性、年龄、年更年期期间,和循环il - 6,甲状旁腺素,IGFBP-3在骨质疏松症明显高于女性。正常的女性相比,骨质疏松性女性大大降低腰椎和股骨颈的弹道导弹防御系统。然而,BMI和循环水平无显著差异,25 (OH)2D3OST, igf - 1中观察到两组。

表1
参与者的人口统计数据和基线数据在正常组和骨质疏松症组(平均值和标准偏差)。
3.2。与年龄相关的变化

年龄的相关性与il - 6、IGFBP-3和LS / FN BMD在所有研究人口呈现在图1。与年龄相关的增加IGFBP-3被发现( ; )和il - 6 ( ; ),而与年龄相关的减少仅仅是观察腰椎BMD ( ; )。股骨颈的骨密度往往随着年龄增长而减少,但这种相关性无统计学意义( ; )。


图1
的年龄相关性IGFBP-3、il - 6和腰椎和股骨颈的骨密度的绝经后妇女。LS:腰椎;FN:股骨颈。
3.3。相关性与弹道导弹防御

相关性的LS / FN BMD与IGFBP-3和il - 6在绝经后妇女都呈现在图2。IGFBP-3 LS BMD呈负相关( ; )和FN BMD ( ; )。同样,il - 6与LS BMD也负相关( ; )和FN BMD ( ; )。


图2
相关性的LS BMD和FN BMD IGFBP-3和il - 6的绝经后妇女。LS:腰椎;FN:股骨颈。
3.4。BMD的决定因素

进行逐步多元回归分析来确定BMD的决定因素包括年龄、BMI, IGFBP-3, il - 6(表作为独立的变量2)。多元回归模型包括的变量 值是0.2或更少。多元回归分析显示,年龄( ; )和循环IGFBP-3 ( ; )和il - 6 ( ; )水平的独立预测因子LS BMD的BMD ( )。与此同时,年龄( ; )和循环IGFBP-3 ( ; )和il - 6 ( ; )水平也FN BMD的BMD的独立预测指标( )。IGFBP-3和il - 6在绝经后妇女BMD最重要的预测因子。

表2
逐步多元回归分析之间的年龄、体重指数、IGFBP-3, il - 6在考虑LS / FN BMD作为因变量。
3.5。诊断IGFBP-3和il - 6的值

ROC曲线确定的诊断价值循环IGFBP-3和il - 6水平对绝经后骨质疏松症。如表所示3循环IGFBP-3和il - 6, AUC为0.706 (95% CI 0.594 - -0.818)和0.685 (95% CI 0.571 - -0.798),分别。当循环IGFBP-3和il - 6水平为3.65μg / ml和0.205国际单位/毫升(Youden指数46.37和34.78)被作为截止值,试验的敏感性和特异性的诊断绝经后骨质疏松症的分别为89.12%和57.25%,80.25%和54.53%,分别。

表3
骨质疏松症的诊断价值IGFBP-3和il - 6 ( )。

4所示。讨论

骨质疏松症的病理特性包括骨形成减少,骨质量和密度降低,骨微观结构的破坏。主要的临床症状是脊柱畸形,弥散性骨痛和脆性骨折。目前,骨质疏松症的危险因素是相对简单的,多因素疾病。许多研究表明,吸烟、缺乏阳光,calcium-deficient饮食,一些内分泌疾病增加绝经后妇女的骨质疏松症的风险(19]。然而,没有共识循环细胞因子之间的关系,如IGFBP-3或il - 6和新骨代谢生化标志物的绝经后妇女。本研究比较了基线特征正常和绝经后妇女的骨质疏松组和发现,两组年龄在统计上有显著差异;年更年期;循环il - 6、甲状旁腺素和IGFBP-3;LS BMD;和FN BMD。在我们的研究中,一个重要的循环IGFBP-3之间的相关性也被发现,il - 6,在绝经后妇女骨矿物质密度。此外,循环IGFBP-3和il - 6水平重要的潜在诊断生物标记对绝经后妇女骨质疏松症。

il - 6的雌性激素作用于启动子和il - 1、TNF推动者间接和直接降低了生产il - 1、il - 6、TNF (20.]。绝经后骨质疏松症密切相关,细胞衰老和炎症引起的雌激素缺乏,主要表现为增强破骨细胞分化和骨吸收。细胞炎症因子可以通过免疫系统调节破骨细胞的形成,促进骨质疏松和病理性骨疾病的发生和发展。先前的研究已经发现,il - 6基因的敲除小鼠卵巢切除术后可以防止骨质疏松。il - 6拮抗剂应用到转基因小鼠il - 6表达的高度可以防止骨质疏松的发生和生长迟缓21]。据报道,il - 6可以直接提高破骨细胞活性和抑制细胞凋亡,从而延长寿命破骨细胞(22]。il - 6也可以通过激活促进监测活动和骨质流失的osteoprotegerin /受体激活核转录因子k B配体/受体激活核因子k B(功能/ RANKL /排名)系统,导致骨质疏松症(23]。在一些慢性炎症动物模型,雌激素可以抑制骨吸收和炎症,减少inflammation-mediated疼痛反应和神经炎症疾病的发生24]。我们现在与以前的研究结果是一致的。有显著增加骨质疏松组的il - 6水平与对照组相比在当前的研究中。这是负相关的年龄和LS或FN BMD。因此,绝经后骨质疏松症是显著影响il - 6。因此,探讨il - 6之间的关系,其他炎症因子,和雌激素会加深对骨质疏松症的发病机制的理解。

最丰富的IGFBP家庭(IGFBP-1 ~ 6)在血液循环,IGFBP-3主要是在肝脏和可以生产运输超过75%的IGF (25]。IGFBP-3的生理功能包括IGF运输和调节胰岛素样生长因子及其受体之间的相互作用。IGFBP-3可以调节IGF的生物利用度,增加其半衰期和改变其生物活性组织,从而发挥生理效应IGF-1-dependent或IGF-1-independent方式(26]。igf - 1是由生长激素促生长肽物质诱导的,也是最丰富的在成骨细胞生长因子。先前的研究发现IGFBP-3可以对抗的影响IGF结合IGF自由IGF的减少。因此,它具有抗增殖、抗有丝分裂的和proapoptotic生理效应(27]。我们的研究结果表明,骨质疏松组比对照组要高水平的IGFBP-3。

同时,IGFBP-3的循环水平随着年龄的增加和LS BMD和FN BMD有消极的影响。然而,先前的一些研究的结果与我们的研究结果不一致。杨等人发现IGFBP-3可以激活生长因子信号通路和发挥其抑制破骨细胞的影响28]。Govoni等人报道,IGFBP-3的表达水平显著降低绝经后骨质疏松症的恶化在女性患者29日]。IGFBP-3防护和破坏性影响骨量的维护。首先,IGFBP-3可以作用于靶细胞,包括成骨细胞,诱导细胞凋亡或程序性细胞死亡25]。第二,IGFBP-3可以抑制成骨细胞分化诱导BMP-2 [9]。此外,RNA的增加引起的IGFBP-3稳定的超表达可能与aging-induced骨质疏松症(8]。这些发现表明,IGFBP-3促进骨质疏松症不同,但具体机制需要作进一步的探讨。

根据当前的逐步多元回归分析,LS的独立预测因子和FN BMD流传IGFBP-3和il - 6,这表明循环细胞因子对预防骨质疏松和骨质疏松症至关重要。其他变量,包括年龄、更年期和甲状旁腺素,没有预测绝经后妇女的骨密度。然而,他们在正常和骨质疏松组明显不同。ROC曲线分析表明,循环IGFBP-3和il - 6水平可以确定为可靠的绝经后骨质疏松症诊断的生物标志物。

在我们的研究有几个限制。首先,我们的横断面研究只有一次观测,和我们的相关数据不能作为确凿的证据,证明因果关系的存在。第二,我们只研究中国人口在一个医院,有一个潜在的选择性偏差较大的群体。最后,样本容量并不大,这可能限制多重变量分析。因此,一个前瞻性研究或与大样本随机对照试验尺寸建议。

5。结论

绝经后妇女的横断面研究,我们发现IGFBP-3之间的负相关性,il - 6,腰椎和股骨颈的骨密度。循环IGFBP-3和il - 6水平解释28.5%至32.8%的LS / FN BMD的变化。循环测量IGFBP-3和il - 6可能是绝经后骨质疏松症的重要预测因子,可以预测骨质疏松性骨折。

数据可用性

在当前的研究中使用的数据集是可从相应的作者以合理的要求。

伦理批准

在苏州大学第一附属医院伦理委员会批准了这项研究。

从患者书面知情同意出版了。

的利益冲突

所有作者宣称他们没有利益冲突。

作者的贡献

戴Shouqian导致了研究设计,秀江史,晶晶准备手稿,俄文香港收集数据,冯徐进行数据分析,和所有作者阅读和批准了手稿。秀石,晶晶江和俄文香港贡献同样这项工作。秀石,晶晶江和俄文香港co-first作者。

确认

这项工作由自然科学基金资助的苏州大学第一附属医院勃喜培训项目(BXQN202108),中国国家自然科学基金(82202898)、苏州科技计划项目(SKY2022118和2022116),和江苏省能力提高项目通过科学、技术和教育(CXZX202231)。