文摘

免疫调节中起着至关重要的作用在人类健康和疾病。炎症性肠病(IBD)是一种慢性肠道疾病复发与全球发病率不断增加。临床治疗IBD是有限的和低效的。然而,免疫介导的炎症性肠病的发病机制尚不清楚。综述了活化肠道免疫细胞的先天和适应性免疫功能调节肠道免疫平衡,维护肠粘膜的完整性。易感基因的变化,自噬、能量代谢和其他因素以复杂的方式相互作用与免疫系统,最终导致肠道免疫失衡和IBD的发病。这些事件表明,肠道免疫失衡警报IBD发展进一步开放新的可能性的前所未有的发展为IBD免疫疗法。

1。介绍

炎症性肠病(IBD)是一种慢性,免疫介导的炎症性疾病,其特征是结构的破坏和功能的肠上皮屏障1]。炎症性肠病包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC),复发的慢性肠道炎症(2- - - - - -4]。在CD,经常透壁的炎症反应,而在加州大学,通常局限于粘膜炎症(5]。CD和加州大学演讲的一些症状,不同疾病的位置,和组织病理学特点,但是他们的表现胃肠道症状,如慢性腹痛、肠阻塞或腹泻,粘液脓、血便等症状(6,7]。炎症性肠病的并发症包括狭窄、脓肿、瘘管和colitis-associated癌症(8]。

IBD的发病率正在增加在世界范围内,包括欧洲、北美、和一些发展中国家(9,10]。炎症性肠病的患病率是男性和女性之间的平等11]。几项研究已经报道,IBD患者结直肠癌的风险增加(12,13)和extraintestinal恶性肿瘤(包括胆管癌、皮肤癌和血液恶性肿瘤)(14),这被认为是免疫抑制疗法的结果和一个潜在的炎症状态(14]。没有特定的治疗方法可用于炎症性肠病及其相关并发症。临床上,支持性治疗是主要的治疗策略1]。炎症性肠病治疗的主要目的是减少副作用严重事件的发生,控制慢性炎症,防止肠道炎症过程的重新激活(15]。

炎症性肠病的病因很复杂,预后不良,和一些治疗方法存在。因此,明确其病因和发病机制具有重要意义,以确定早期诊断标记和有效的药物靶点。越来越多的研究表明,炎症性肠病是由多种因素的相互作用,包括易感基因、免疫系统和主机微生物(2,15- - - - - -17]。其中,免疫功能紊乱是炎症性肠病的发病机制收到越来越多的关注。研究强烈表明,炎症性肠病是由干扰引起的粘膜免疫内稳态(7,18,19]。免疫系统的恶化,异常反应肠道微生物群可以触发一系列的炎症损伤肠壁的事件,导致肠粘膜屏障的破坏和加速IBD进展(20.]。然而,潜在的免疫介导的炎症性肠病的机制尚未系统地,全面澄清。

在这里,我们审查的影响免疫失衡在IBD免疫调节的角度,试图提供新的见解IBD的发病机理和免疫治疗的新网站。在这次审查中,我们提供了一个框架来理解先天免疫系统的变化,适应性免疫系统,自噬,基因,能量代谢,免疫介导的炎症性肠病和其他因素,以及目前可用的研究这些因素的异常如何触发免疫失衡,这可能是潜在的发病机制的实验动物结肠炎和IBD患者。与此同时,我们已经总结了免疫细胞的生理和病理生理功能在小肠和讨论了一些免疫网站可以作为潜在的治疗靶点IBD(图1;表1)。


图1
先天免疫系统的因素,适应性免疫系统,基因改变,受损的自噬,能量代谢的不平衡(如脂质代谢、葡萄糖代谢和氨基酸代谢),和电解质紊乱在复杂的互动方式,最终导致肠道免疫失衡,引发炎症性肠病的发病。红色字体表示upregulation,蓝色字体。差别表明对这些缩写:ilc,先天淋巴细胞;NKT自然杀伤T;IEC,肠道上皮细胞;MIP3,巨噬细胞炎症蛋白3;NOD2 nucleotide-binding和寡聚化域2;Phox2b, paired-like同源框2 b;Atg16l1, autophagy-related 16-like 1;XIAP,抑制细胞凋亡; NPC1, Niemann–Pick disease type C1; MTMR3, myotubularin-related protein 3; IRGM, immunity-related GTPase M; GPR65, G-protein coupled receptor 65; PUFAs, polyunsaturated fatty acids; PPARγ、过氧物酶体proliferator-activated受体γ;SCFAs,短链脂肪酸;G6PC3, glucose-6-phosphatase催化亚基3;DPP-4 dipeptidyl肽酶4;GLP-1, glucagon-like肽1;AhR,芳基碳氢化合物的受体。
表1
生理功能的免疫细胞在肠道炎症性肠病(IBD)的病理生理功能。

2。先天免疫

2.1。巨噬细胞
2.1.1。肠巨噬细胞的生理作用

在肠道内稳态,肠巨噬细胞产生各种细胞因子(il - 10、il - 6和间接宾语)和可溶性介质(前列腺素E2 (PGE2),骨形成蛋白2 (BMP2)和WNT配体)参与上皮细胞祖细胞的增殖,肠道神经生理学、和内皮生理21- - - - - -26]。组织巨噬细胞是由血液中的单核细胞(21]。过去的研究显示,人类拥有两个子集的单核细胞CD14基于细胞表面的蛋白质+ +CD16−和CD14+CD16+(27]。单核细胞在小鼠分为CX子集3CR1intLy6C嗨和残雪3CR1嗨Ly6C罗(28]。

2.1.2。巨噬细胞在小鼠结肠炎模型特点和IBD患者

过去的研究报道,Ly6C嗨单核细胞可以分化成残雪3CR1intLy6C嗨细胞,激活toll样受体(TLR)和nucleotide-binding和寡聚化域2 (NOD2)信号级联组件在T细胞转移和葡聚糖硫酸钠(DSS)全身的小鼠结肠炎模型,与细菌产品的反应,并导致多种促炎细胞因子的分泌,包括白介素(IL) 6和IL-23,促进结肠炎(28]。

健康的人类肠巨噬细胞没有消炎的功能,因为他们没有先天免疫受体(CD14或TLR) (29日]。有趣的是,CD14+和TLR+固有层的CD患者巨噬细胞细胞增加,释放IL-23和肿瘤坏死因子-α(TNF -α)[29日,30.];因此,积极的骨髓细胞的先天免疫受体可能与IBD发病机制密切相关。因此,肠巨噬细胞被认为是主要的免疫细胞建立和维持肠道内稳态。

根据单核细胞/巨噬细胞的致病作用的描述在实验结肠炎模型和炎症性肠病的患者,这进一步表明,调节单核细胞/巨噬细胞分化对人类炎症性肠病的治疗是至关重要的。

2.2。先天淋巴细胞(ilc)
2.2.1。肠道ilc的生理功能

ILC家族包括ILC1、ILC2 ILC3,表达lineage-specific转录因子T-bet, GATA-3和RORγ分别为t [31日- - - - - -33]。人体粘膜组织在ilc丰富,他们起着关键的作用在控制组织内稳态效应细胞的条件下感染,免疫反应和炎症34,35]。

2.2.2。ilc的影响小鼠结肠炎模型和IBD患者

ILC1可以释放干扰素(IFN)γ在某些结肠炎模型(Rag1诱发炎症−−/老鼠接受anti-CD40)和CD患者(36,37]。上皮内的损耗ILC1在某些结肠炎模型(Rag1可以改善症状−−/老鼠接受anti-CD40) [36]。此外,以往的研究表明,干扰素-γ由ilc是天生的结肠炎的肠道炎症的诱导物,中和的干扰素γ能充分改善疾病进展(37]。然而,临床研究表明治疗anti-IFN -γ抗体疗法并没有显著改善患者的临床症状CD [37]。

此外,ILC2 UC / CD患者据报道产生IL-5 IL-13细胞因子,这可能与早期粘膜表面保护性免疫(38- - - - - -40]。此外,IL-13+干扰素-γ+ILC2肠道样本中,检测出患者的CD,表明ILC2塑料功能在炎症条件下(40]。

IL-17由ILC3的水平有显著的增加幽门螺杆菌hepaticus全身的小鼠结肠炎,Tbx21−/−Rag2−/−加州大学,T-bet基因敲除小鼠模型(41- - - - - -43),这表明ILC3可能参与炎症性肠病的发病。此外,IL-23是一个关键的细胞因子驱动肠道炎症,主要相关Th17细胞(44]。ILC3 Th17细胞的细胞是天生的同行(45]。研究表明IL-23可以作用于ILC3诱导IL-17和il - 22生成的生产46]。与这个结果一致,IL-23刺激后,与对照组相比,IBD患者分离出的先天免疫细胞表达ILC3基因(IL-17A、IL22 IL23R) (44]。研究表明,IL-23R在CD4的表达+T细胞是增加T细胞transfer-induced结肠炎(47]。因此,炎症性肠病小鼠模型和IBD患者与IL23R多态性有关,已报道诱导T辅助(Th) 17型细胞因子(IL-17) [42,46,48]。此外,根据全基因组关联研究(GWAS)和鼠标研究IL23 / IL-17轴在IBD中起着举足轻重的作用49- - - - - -53]。因此,ilc IBD发病机制中发挥重要作用,具有可塑性。

2.3。自然杀伤(NK)细胞
2.3.1。NK的生理作用和自然杀伤T细胞(NKT)

根据CD56的细胞表面密度,人类可以分为CD56 NK细胞昏暗的NK细胞和CD56明亮的NK细胞(54]。过去的研究已经表明,CD56相比昏暗的NK细胞、CD56明亮的NK细胞产生高水平的NK-derived细胞因子(IFN -γ、il - 10和IL-13)。在先天免疫反应的过程中身体,CD56的主要功能明亮的NK细胞可能为巨噬细胞提供细胞因子和其他抗原递呈细胞(IFN -γ、il - 10和IL-13),有效地控制感染。此外,CD56相比明亮的NK细胞、CD56昏暗的NK细胞是细胞毒性(54]。NKT细胞主要是检测到肝脏、胸腺和肠道组织的固有层(55,56]。它们参与肿瘤监测、免疫反应对传染性病原体,自身免疫性疾病预防和维护自我耐受性的57]。NKT细胞是淋巴细胞的一个独特的子集,从传统的T细胞和NK细胞表达的分子57]。

2.3.2。NKT细胞在小鼠结肠炎的影响模型和IBD患者

研究表明,加州大学的特点是IL-13R的存在α2 NKT细胞,也可以用作标记来区分从CD(加州大学58]。DX5+NKT细胞可以扮演一个角色在表达下调免疫反应效应t细胞transfer-induced小鼠结肠炎和DSS-induced急性结肠炎。从力学上看,DX5+NKT细胞需要交互CD1d(主要组织相容性复合体类我喜欢分子)对结肠炎(调解他们的免疫调控作用59]。NKT细胞是IL-13[来源60]。患者与健康对照组和CD, IL-13水平显著增加患者的加州大学(60,61年]。IL-13的致病效应包括炎症性结肠粘膜的激活NKT细胞和上皮屏障功能受损57,61年]。根据加州大学病理生理学,激活NKT细胞能很强烈地产生TNF -α介导免疫反应(57,60]。

基于这些上述观察,NKT细胞的病理生理功能在实验结肠炎小鼠模型和UC患者/ CD是不同的。因此,肠道NKT细胞能分泌各种细胞因子抑制(il - 10)62年,63年]或促进(IL-13)免疫介导的炎症性肠病的发病。

2.4。肠上皮细胞(iec)
2.4.1。iec的生理功能

iec紧密连接,防止肠内腔的细菌和其分子模式,包括脂多糖(LPS) [64年]。体外研究表明,长期暴露的肠上皮LPS-enriched条件增加肠道上皮宽容和交叉抗性(65年,66年]。

2.4.2。iec的影响小鼠结肠炎模型和IBD患者

研究表明TLR4的死亡率和TLR2击倒后小鼠DSS政府高于野生型小鼠(65年]。此外,在结肠上皮的基底外侧,TLR5专门承认鞭毛蛋白(NF)和激活核因素κB,导致分泌的趋化因子引发和巨噬细胞炎症蛋白3 (MIP3)模型人类iec(由培养结肠细胞系T84 collagen-coated渗透支持)(67年,68年),T细胞转移结肠炎模型(69年),患者的血清CD [70年]。

的表达功能TLR3 iec virus-mediated先天中起着关键作用肠道免疫反应。这个反应的活化导致iec生产IFN-stimulated基因15 (ISG15) [70年]。ISG15(也称为UCRP G1P2, IP17, IMD38, IFI15,和IMD38)表达在低水平在正常细胞和组织,以及它的表达式是由I型干扰素(IFN -α和β)通过绑定干扰素监管因素IFN-stimulated响应包含元素促进剂(71年,72年]。ISG15的mRNA表达活跃IBD患者被发现增加和实验大鼠结肠炎,以及ISG15可以提高IL-12-induced释放IFN -γ(71年,73年,74年]。

简而言之,通常以各种方式参与免疫介导的炎症性肠病的发病。IEC屏障功能损害之间的交互和先天免疫失衡IBD易感性增加。此外,IEC-derived细胞因子增强和延长炎症反应在炎症性肠病,这是一个潜在的免疫治疗目标。

3所示。适应性免疫

3.1。Th1细胞
3.1.1。在肠道的生理作用Th1细胞

1型免疫尤为重要,对微生物病原体和肿瘤保护性免疫。不受控制的1型细胞免疫反应导致组织损伤,免疫失衡,和疾病(75年]。

3.1.2。病理生理学Th1细胞在小鼠结肠炎模型和IBD患者

研究表明,在慢性阶段DSS-induced结肠炎,Th1细胞因子表现出没有明显的表达在结肠粘膜(76年]。早期的研究认为T细胞转移小鼠结肠炎Th1-mediated模型,因为它导致的发展大量的T细胞产生干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α(77年]。

研究也报道,与对照组和UC患者相比,T细胞在CD患者的组织产生更高水平的和干扰素- - 2γ(78年]。CD患者Th1细胞的反应是增加表达il - 12 (79年- - - - - -81年]。一方面,il - 12能促进干扰素的生产γ在CD [ILC136,37]。另一方面,白介素积极调节IL-21生产,进一步促进干扰素的合成γ和IL-17A82年]。有趣的是,干扰素,γ和il - 12可以形成一个反馈回路。干扰素-γ可以增加macrophage-derived白介素生产、放大的CD患者Th1免疫反应(83年]。白介素表达可能与慢性疾病持续的CD。CD患者被认为是特点是Th1免疫反应(20.,84年- - - - - -87年]。因此,Th1免疫力是至关重要的在CD的发病和治疗CD是一个潜在的治疗目标。

3.2。Th2细胞
3.2.1之上。肠Th2细胞的生理功能

Th2细胞的高水平的IL-5 IL-13,连同Gata3表达式(88年- - - - - -90年]。2型免疫反应促进antihelminth免疫力,抑制类型1-driven自身免疫性疾病,并维持代谢体内平衡,而这些机制的崩溃可能会导致炎症性肠病(88年,91年,92年]。

3.2.2。角色的Th2细胞在小鼠结肠炎模型和IBD患者

研究表明,水平的提高Th2细胞因子被发现在UC患者和实验性结肠炎小鼠模型(结肠炎引起的T细胞转移,2,4,6-trinitrobenzene磺酸(TNBS)和oxazolone),炎症是缓解通过抑制Th2细胞因子(60,61年,93年- - - - - -97年]。加州大学的特点是Th2-related细胞因子,例如IL-5和IL-1360,61年,84年,95年- - - - - -97年]。

因此,UC患者的发病机理和实验结肠炎模型和Th2细胞介导细胞免疫相关。这为UC诊断和免疫治疗提供了新的方向。

3.3。Th17细胞
3.3.1。肠Th17细胞的生理功能

Th17细胞扮演重要角色在维持共生种群(我们生活在非常大的数字(> 1014微生物的住所,在自己,称为共生体(98年在重要的屏障网站[])99年]。他们是T细胞的一个子集以生产高水平的IL-17A IL-17F, IL-21, il - 22生成One hundred.,101年),其中的标记细胞因子是IL-17A Th17细胞。

3.3.2。Th17细胞在小鼠结肠炎模型的功能和炎症性肠病的患者

过去的研究显示,与野生型小鼠相比,DSS-induced小鼠结肠炎模型显示IL-17C水平显著增加,和DSS-treated IL-17C基因敲除小鼠表现出加重肠道炎症(102年,103年]。此外,一氧化碳可以抑制Th17细胞的分化和减少IL-17分泌引起的小鼠结肠炎模型和t细胞转移il - 10有缺陷的小鼠(104年]。

与正常肠粘膜,粘膜炎症性肠病的患者可以检测到高水平的IL-17A [78年,105年,106年],IL-17C [102年],IL-21 [82年,107年]。IL-17致病作用在炎症性肠病;然而,一些研究已经证实,阻断IL-17治疗将加剧的症状患者中度和重度CD [48]。

简而言之,Th17细胞是不可或缺的在维护肠道免疫平衡。Th17-related细胞因子治疗IBD患者提供免疫治疗目标。

3.4。调节性T细胞(Treg)
3.4.1。肠Treg细胞的生理功能

适应性免疫系统,Treg细胞的主要监管机构是肠道内稳态。他们分泌抑制细胞因子il - 10和TGF -β以及转录因子叉框P3(具体),主要在小肠通过il - 10的生产维护肠粘膜内稳态(108年,109年]。

3.4.2。Treg细胞在小鼠结肠炎的影响模型和IBD患者

研究表明,Treg细胞的过继转移小鼠结肠炎模型诱导T细胞转移能抑制体内autoreactive T细胞反应和预防肠道炎症(110年,111年]。与对照组相比,FoxP3的水平+Treg细胞显著减少患者积极的CD,和TNF -的生产α和干扰素-γ粘膜的CD患者anti-TNF——后下降α治疗(112年]。因此,肿瘤坏死因子-α可以抑制Treg CD患者的细胞功能活跃。然而,Treg细胞的表达增加UC患者的活跃,这是参与抑制效应T细胞的增殖和细胞因子的生产113年]。Treg细胞可以分化成Th17细胞,导致IL-17+和具体+T细胞的子集,这或许可以解释Treg细胞在炎症性肠病的抑制48]。

功能障碍在Treg细胞与免疫介导的炎症性肠病的发病有关,随着效应T细胞,基因突变,和其他因素。因此,Treg细胞在维持肠道内稳态,是至关重要的,Treg细胞是重要的治疗IBD免疫治疗的目标。

4所示。基因改变对免疫介导的炎症性肠病的影响

4.1。NOD2

NOD2是一种公认的胞内受体细菌肽聚糖(PGNs) [114年]。PGN聚合物组成的肽聚糖,N乙酰基胞壁酸和N乙酰氨基葡萄糖通过有关β1,4糖苷键为基本骨架(115年]。它的主要功能是保持细胞完整性承受浮夸。PGN也有助于维护细菌细胞的形状。此外,它是密切参与细胞生长和细胞分裂的过程116年])。NOD2主要表现在单核细胞,吞噬细胞(117年,118年),和Paneth细胞(114年]。NOD2蛋白参与识别胞壁二肽(MDP) PGN发现在革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的细胞壁119年,120年]。MDP绑定激活转录因子NF -κB,导致促炎细胞因子的分泌120年- - - - - -122年]。

目前,几个易感性位点(IBD1-IBD8)已确定CD [123年),和他们最严重的CARD15基因位于IBD1轨迹,编码胞质蛋白(117年,118年]。Caspase-activating和招聘domain-5 (CARD5),也称为NOD2,主要表达在骨髓细胞谱系和礼物有两个伴卡域(117年]。一些研究提到NOD2突变CD易感性增加。一方面,NOD2突变或NOD2(CARD15)基因敲除小鼠无法识别细菌PGN或MDP (117年,124年),增加TLR2-mediated NF -κB激活和Th1反应(il - 12) (117年,125年]。另一方面,研究表明,因为NOD2和defensin都位于Paneth细胞,在NOD2基因突变可能影响defensin Paneth细胞的分泌,但具体的潜在机制仍不清楚114年]。此外,据报道,CD-associatedNOD2对有限合伙人突变导致缺陷的直觉反应,可能导致疾病的易感性(126年,127年]。

因此,有一个敌对的细菌和先天免疫之间的关系,这可能会影响粘膜消除病原菌的能力。发病机制还有待研究。因此,NOD2充当保护蛋白质在小肠和炎症性肠病的治疗是一个潜在的治疗目标。

4.2。il - 10

il - 10是一种抗炎细胞因子分泌各种免疫细胞(巨噬细胞,Th17细胞,Treg细胞),它可以表达下调Th1-derived细胞因子(il - 12、il - 1的生产β和肿瘤坏死因子-α),维持肠道内稳态128年- - - - - -130年]。有研究报道,重组il - 10政府可以抑制il - 1β浓度的方式在UC患者的粘膜文化129年]。研究还显示,连续il - 10的管理模型实验结肠炎(il - 10缺乏小鼠T细胞transfer-induced小鼠结肠炎模型,和DSS, TNBS-induced结肠炎小鼠)可以改善肠道的症状。因此,内源性il - 10集中调节粘膜免疫反应(128年,130年]。此外,炎症性肠病诊断的类型在六岁之前被称为早发性炎症性肠病,提出了与一个强大的家族病史(131年- - - - - -133年]。此外,炎症性肠病诊断与基因突变编码il - 10两个孩子(134年]。

因此,水平的变化il - 10基因在IBD发展发挥重要作用。鼠标模型提供了科学依据IBD的患者,和il - 10的使用作为一种生物制剂治疗炎症性肠病需要进一步的研究。

4.3。关系Paired-Like同源框2 b (Phox2b), T细胞受体α基因,和炎症性肠病

GWAS已经识别出单个核多态性enteroendocrine-associated转录因子Phox2b作为CD(风险因素135年];然而,特定的潜在的发病机制尚不清楚。研究表明,T细胞受体α基因敲除小鼠显示显著减少肠道内分泌细胞亚群的表达(神经降压素、缩胆囊素(CCK)细胞),最后开发UC-like表型(136年]。神经降压素调节结肠固定压力的反应通过激活粘膜肥大细胞和调节结肠杯状粘蛋白的释放136年]。CCK调节肠道增长还与肠道有关适应气候变化和肿瘤的生长136年]。因此,内分泌闲暇的免疫调节分子能保持肠道免疫平衡。然而,特定的潜在机制仍不清楚。

5。自噬在免疫介导的炎症性肠病的作用

5.1。Autophagy-Related 16-Like 1 (Atg16l1)

自噬是一种机制维持细胞内稳态,杀菌效果和引起的内源性抗原的表达137年]。据报道,Ala197ThrAtg16l1与CD易感性(138年,139年]。此外,缺乏Atg16l1在小鼠脊髓细胞增加DSS-induced结肠炎和增加促炎细胞因子(il - 1生产β肿瘤坏死因子-α)[140年]。类似的研究显示,老鼠CD-associatedAtg16l1变体中自噬减少,增加了il - 1β生产(141年]。CD-associated的表达Atg16l1T300A风险等位基因导致质膜损伤缺陷修复后感染单核细胞增多性李斯特氏菌和增加细胞间细菌传播142年,143年]。此外,NOD2参与入侵细菌的自噬的响应,因为它诱发自噬蛋白的招聘Atg16l1在质膜(细菌入口网站102年,103年];相比之下,这个函数是失去的NOD2突变(144年,145年]。因此,Atg16l1可以维持肠道内稳态和与各种因素交互影响自噬。这进一步强调Atg16l1在IBD发病机制的重要性。大多数研究是基于动物实验,所以它的作用在IBD患者的发病机制还有待阐明。

5.2。抑制细胞凋亡(XIAP)

XIAP在自噬过程中,抑制或损失变化函数导致自噬流量受损,受损的细菌清除率和肿瘤坏死因子的分泌增加α和il - 1β,可能导致CD发展(146年]。XIAP干扰NOD2-mediated细胞因子的生产(147年]。

5.3。尼曼氏疾病类型C1 (NPC1)

CD最近的早期发病与人大有关,神经退行性溶酶体脂质存储其中NPC1(NPC细胞内胆固醇转运体1)参与脂质运输突变基因(142年]。最近的研究报道NPC1相关的肠道炎症和CD-relatedNOD2和XIAP基因突变产生同样的功能缺陷,包括抗菌自噬受损,导致类似的肠道表型(147年]。NOD2变化、XIAP和NPC1可以参与CD发展影响自噬。

5.4。Myotubularin-Related蛋白3 (MTMR3)

的风险等位基因MTMR3巨噬细胞与IBD相关表明增加MTMR3水平rs713875 IBD-risk运营商的CC基因型。MTMR3可以减少水平的模式识别受体(PRR)全身的磷脂酰肌醇3 -磷酸和自噬水平,进一步提高PRR-induced caspase-1激活和自分泌il - 1β和NF -κB信号转导,最终提高整体的分泌细胞因子(141年]。

5.5。Immunity-Related GTPase米(IRGM)

IRGM属于p47几种GTPase家庭。它可以通过各种机制抵抗细菌入侵,包括吞噬体的规定处理,细胞活性,自噬(2]。Paneth细胞IRGM−/−老鼠显示各种变化,包括异常分泌颗粒的发展,降低选择性抗菌肽的表达(安培)148年),和DSS-induced结肠炎易感性增加148年]。此外,IRGM在小肠具有保护作用,参与调节自噬。IRGM能保持肠道免疫平衡,可以被认为是一个潜在的炎症性肠病治疗的目标。

5.6。65 g蛋白耦合受体(GPR65)

最近的研究表明,GPR65是炎症性肠病的易感基因和H+敏感G-protein-coupled受体可以维护溶酶体的pH值,因此维护能源和导致自噬溶酶体和病原体防御(149年]。上皮细胞或淋巴母IBD的患者GPR65 / I231L错义突变异常显示溶酶体酸化,导致溶酶体功能障碍和autophagy-mediated受损细胞内细菌间隙(142年,149年]。与野生型小鼠相比,GPR65有缺陷的小鼠更容易感染肠道疾病所致枸橼酸杆菌属。结肠炎在这些老鼠也更严重,随着增强t细胞浸润(142年]。因此,GPR65参与肠道先天免疫功能,防止病原体的入侵。因此,炎症性肠病治疗的潜在目标。

自噬是先天免疫密切相关,是一个由内质网压力的反应,最终导致细胞凋亡和炎症性肠病(137年]。基于遗传分析,变化NOD2,Atg16l1,XIAP影响自噬基因可能导致CD发展。因此,自噬的规定在IBD扮演着重要的角色。

6。代谢变化影响免疫介导的炎症性肠病

6.1。免疫介导的炎症性肠病中脂质代谢的作用
但是。多不饱和脂肪酸之间的关系(欧米伽)和炎症性肠病

脂质代谢产物包括磷脂、脂肪酸和胆固醇。在这其中,脂肪酸代谢的影响在免疫细胞都进行了广泛的研究150年]。丰富的食物ω6 PUFA,如花生四烯酸(AA)、增加炎症性肠病(风险151年]。的可能机制ω6 PUFA参与IBD如下:(i)营养物质直接接触结肠粘膜,或(ii)营养集成到结肠细胞膜表面的胃肠道腔(152年]。iec从CD患者表现出受损的谷胱甘肽过氧化物酶4 (Gpx4)活性和脂质过氧化作用[151年]。此外,欧米伽,尤其是AA诱导il - 6的生产和趋化因子(C-X-C主题)配体1 iec对待Gpx4 siRNAs铁可用性,脂质过氧化反应,ACSL4,类似于ferroptosis机制(151年,153年]。动物研究显示,老鼠缺乏Gpx4等位基因管理PUFA-rich西方饮食,这是发现焦肉芽肿嗜中性肠炎引发iec (151年]。PUFA吸收和iec GPX4活动的变化会导致脂肪酸代谢紊乱和损伤上皮屏障功能,这可能是炎症性肠病的发展密切相关。

6.1.2。过氧物酶体扩散国激活受体的生理功能γ(PPARγ)

PPARγ属于核受体家族,这是一个lipid-activated转录因子(154年,155年]。PPARγ主要是表现在IEC肠。它可以由脂肪酸和激活在调节脂质代谢中发挥着关键作用,炎症、癌症、胰岛素敏感,和细胞增殖155年- - - - - -157年]。

6.1.3。病理PPAR的角色γ在免疫介导的炎症性肠病

PPARγ受体激动剂(thiazolidinediones)抑制NF -的激活κ我通过κBα端依赖机制和进一步减少细胞因子表达(158年]。PPARγ受体激动剂能改善炎症症状小鼠结肠炎模型,包括DSS-induced小鼠结肠炎和T细胞transfer-induced小鼠结肠炎模型(155年,158年,159年]。有趣的是,在这些模型中,thiazolidinediones的保护作用可能主要是通过介导的造血细胞,因为条件PPARγ删除在肠道上皮细胞引起轻微的自发结肠炎和DSS-induced结肠炎易感性增加160年]。此外,PPARγ配体(5-ASA)被添加到粘膜文化IBD的患者,他们发现增加PPARγ表达式[159年]。

因此,PPARγ参与调节炎症反应小肠和维护肠粘膜的完整性。尽管PPARγ受体激动剂广泛用于炎症性肠病的患者,其抗炎作用的具体机制结肠尚不清楚。

6.1.4。生理功能的短链脂肪酸(SCFAs)

SCFAs包括乙酸、丙酸和丁酸盐(161年),主要是由革兰氏阴性菌、革兰氏阳性细菌,和难消化的碳水化合物发酵162年- - - - - -165年]。主要SCFA衬底是抗性淀粉(RS),这是一个重要的丁酸盐来源(166年]。在肠道中,SCFA-mediated免疫调制可以由各种具体机制:(i)激活GPCRs,组蛋白乙酰转移酶(2)刺激,(3)抑制组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)和(iv)稳定的低氧诱导因子(167年- - - - - -170年]。

6.1.5。SCFAs在免疫介导的炎症性肠病的病理生理学

在肠道炎症环境中,SCFAs(包括丁酸盐、丙酸和乙酸)可以绑定到GPR41 GPR43 GPR109A,激活抗炎信号级联(161年,171年- - - - - -173年]。G-protein-coupled受体(GPCRs、GPRS)是多才多艺,seven-transmembrane-domain蛋白质调节一系列不同的细胞内的信号级联(170年,174年]。SCFAs是肠道菌群,促进IEC RegIII的代谢物γGPR43-dependent的方式β-defensins。因此,AMP和β在GPR43 -defensin表达严重受损基因敲除小鼠;DSS政府后症状恶化,肿瘤坏死因子的水平α和IL-17蛋白质增加(175年]。类似的研究表明,炎症后减少管理高纤维食物与DSS-induced结肠炎小鼠模型(161年]。SCFAs可以改善野生型小鼠结肠炎的症状,但是GPR43基因敲除小鼠的症状没有改善(167年),这表明SCFA抗炎机制取决于GPR43的起始。

此外,丁酸诱导表观遗传修饰,移植组蛋白H3 FoxP3乙酰化作用和诱导Treg分化,作为抗炎介质(176年]。SCFAs FoxP3的数量增加+Treg细胞在模型小鼠T细胞transfer-induced结肠炎和依赖的表达GPR43在亚176年,177年]。

SCFAs(包括丁酸盐、丙酸和乙酸)可以招募中性粒细胞,取决于GPR43。CD患者招募中性粒细胞的功能异常,导致延迟细菌清除率和进一步出现肉芽肿(178年]。增加GPR43+嗜中性粒细胞浸润在CD患者接受饮食fiber-supplemented(如抗性淀粉、非淀粉多糖(如纤维素酶、半纤维素、果胶和树胶),non-digestible寡糖,和糖醇(179年])肠内营养相比,患者只接受肠内营养(178年]。SCFA灌肠剂增加黏膜的产量,地穴长度和结肠癌细胞DNA含量和改善UC患者的症状和大鼠采用TNBS [180年]。

因此,SCFAs产生通过肠道细菌之间的相互作用和膳食纤维可以激活先天和适应性免疫功能,保持肠道屏障,为炎症性肠病的治疗提供一个新的目标。

6.2。免疫介导的炎症性肠病中葡萄糖代谢的作用
6.2.1。Glucose-6-Phosphatase催化亚基3 (G6PC3)

葡萄糖是一种重要的免疫细胞的能量来源;这些细胞利用葡萄糖产生ATP和代谢中间体(181年]。G6PC3需要细胞葡萄糖稳态和水解的催化葡萄糖6-phosphate葡萄糖(182年]。有趣的是,中性粒细胞极大地依赖糖酵解作为能源(183年- - - - - -185年]。Biallelic G6PC3突变引起多系统常染色体隐性障碍缺乏G6PC3(也称为严重先天性中性粒细胞减少type 4 (186年- - - - - -189年])。

患有严重的先天性neutropenia-related IBD缺乏G6PC3 [186年,190年,191年),与CD-like炎症,频繁的狭窄,和严重的口腔溃疡186年,190年- - - - - -193年]。先前的研究已经报道,G6PC3删除可能会导致炎症性肠病的形成在以下两个方面:(1)抗菌活性的先天免疫系统缺陷G6PC3-deficiency患者;和(2)的反应与G6PC3中性粒细胞缺乏症有限合伙人显著增加促炎细胞因子的水平(185年]。类似研究的结果与这些研究结果相一致。与健康对照组相比,患者持续激活中性粒细胞G6PC3-deficiency释放过量的可溶性炎症介质如引发,导致炎症性肠病(194年]。之前有研究表明,过度引发作为强有力的嗜中性粒细胞趋化因子和激活配体驱动组织炎症,这与炎症性肠病的严重程度(194年- - - - - -196年]。有研究报道,造血干细胞移植可用于治疗嗜中性白血球减少症和改善IBD G6PC3不足造成的185年,197年]。

综上所述,人类中性粒细胞的G6PC3可以维持体内平衡。因此,正常的葡萄糖代谢维持肠道免疫平衡是非常重要的。

6.2.2。的角色Dipeptidyl肽酶4 (DPP-4) / Glucagon-Like肽1 (GLP-1)轴在炎症性肠病

glp、包括GLP-1和GLP-2和分泌肽YY L细胞,一种enteroendocrine细胞(198年]。GLP-1增强glucose-induced胰岛素反应,促进胰腺β细胞生存和展品消炎(198年]。在目前的研究中,我们主要描述GLP-1在肠道炎症的病理生理功能。

以前的研究报道,glp - 1在T细胞表达明显下调transfer-induced小鼠结肠炎模型(199年]。此外,另一项研究报道,多余的葡萄糖促进T细胞产生更多的线粒体活性氧,激活某些细胞因子(TGF -β、IL-17和il - 6)与Th17细胞,导致过度分化和刺激Th17细胞,在体内引发炎症(200年]。因此,glp - 1在炎症可以调节Th17分化环境。然而,调节葡萄糖代谢受损引起的高葡萄糖或glp - 1在一个可能会导致肠道免疫失衡。

Glucagon-like肽受体1 (GLP-1R)是广泛表达于各种免疫细胞的数量,尤其是在肠上皮内淋巴细胞(IELs) [201年,202年]。glp - 1在IELs可以绑定到GPL-1R调节肠道免疫。过去的研究表明,激活对小鼠肠道IEL GLP-1R可以抑制炎性细胞因子的表达(如2、IL-17a IFN -γ和肿瘤坏死因子-α)。在DSS-induced结肠炎,与GLP-1R相比+ / +老鼠,GLP-1R−−/老鼠表现出更严重的肠道损伤。因此,GLP-1R可以提高小鼠的DSS-induced结肠炎的症状(199年,201年]。一个类似的研究发现,glp - 1在小鼠显著增加DSS-induced结肠炎治疗DPP-4抑制剂(199年]。因此,GPL-1 / GPL-1R可以维持肠道粘膜屏障的功能。

DPP-4(也称为CD26) II型集成的跨膜糖蛋白(203年]。肠促胰岛素的主要基质DPP-4,包括GLP-1,肠抑胃肽(吉普赛人),从K细胞分泌在小肠上部营养物质的存在,特别是脂肪(204年),GLP-2负责葡萄糖代谢(205年,206年]。除了这两个角色作为一种酶,DPP-4也在T细胞发展中扮演关键角色,激活,免疫调节207年,208年]。功能研究Jurkat T细胞系转染DPP-4表明交联的DPP-4和CD3抗原与相应的抗体增强细胞内钙动员和- 2生产,进一步证明DPP-4扮演着一个重要的角色在T细胞活化207年]。

有趣的是,与健康对照组比较,血清glp - 1在IBD患者[水平升高209年,210年),在T细胞DPP-4表达增加,DPP-4活动减少的循环。这被认为是一种反调节机制,有利于限制系统性免疫反应的发生(211年- - - - - -213年]。有趣的是,DPP4表示为II型跨膜蛋白。可溶性DPP4缺乏跨膜和胞内段,在循环中找到(214年,215年]。

目前,DPP-4抑制剂用于治疗大鼠实验性结肠炎(DSS-induced小鼠结肠炎和TNBS-induced小鼠结肠炎),和他们的机制可能是抑制il - 6和TNF -α。髓过氧物酶分泌和il - 10 upregulation改善炎症反应,促进病变的治疗(216年- - - - - -219年]。

总之,失调DPP-4 / GLP轴可能导致葡萄糖代谢紊乱和免疫失衡,这进一步导致炎症性肠病的形成。因此,正常的葡萄糖代谢可以维持肠道粘膜屏障的功能。

6.3。氨基酸代谢在免疫介导的炎症性肠病中的作用

氨基酸是合成所必需的各种特定的蛋白质,包括细胞因子和抗体(220年]。他们不仅参与发展的免疫器官和免疫细胞的增殖和分化,还影响细胞因子的分泌和免疫反应的规定150年]。氨基酸的缺乏导致萎缩的免疫器官和免疫细胞的功能障碍(221年]。

肠道色氨酸(Trp)可被肠道菌群代谢,Trp羟化酶、吲哚胺2,3-dioxygenase 1产生代谢物内生芳基碳氢化合物(AhR)受体配体(如indole-3-aldehyde [IAld]和6-formylindolo [3 2 -b咔唑)(222年- - - - - -225年]。AhR是细胞质转录因子存在于许多类型的免疫细胞(226年]。AhR配体从饮食中获得诱导il - 22生成分泌,而反过来,促进肠道黏蛋白的生产和AMP负责病原体耐药性和黏膜保护223年,227年,228年]。

气道高反应性的一项研究显示,IAld激活增强il - 22生成表达式ILC3然后刺激上皮细胞产生抗菌蛋白,包括REGIIIγ、脂蛋白和calprotectin [223年]。动物研究报道,Th17细胞反应气道高反应性的肠道−−/老鼠明显调节(223年]。这些研究进一步证明AhR是参与调节ILC3和Th17细胞之间的平衡和维护肠道免疫内稳态。

研究表明,肠道菌群的Trp代谢受损患者的炎症性肠病;这导致激活不足(气道高反应性224年]。此外,动物研究报道,缺乏加剧炎症气道高反应性T细胞的转移和DSS-induced小鼠结肠炎,引发结肠炎降低il - 22生成发布(229年]。有趣的是,AhR受体激动剂和乳酸菌菌株代谢Trp可以提高小鼠的肠道炎症230年]。这些研究进一步表明,气道高反应性和气道高反应性配体是炎症性肠病的潜在治疗靶点。

肠嗜铬细胞可以通过Trp Trp转化为5 -羟色胺羟化酶。有一个增加5 -羟色胺在DSS -和TNBS-induced小鼠结肠炎模型(231年,232年]。使用一个特定的色氨酸羟化酶1 (TpH1,负责5 -羟色胺合成的外围组织和主要表达在肠道和松果体的肠嗜铬细胞的细胞(233年])酶抑制剂可以抑制5 -羟色胺的合成和进一步改善实验性结肠炎小鼠的炎症症状(234年]。相比之下,5 -组织水平显著降低患者CD和加州大学,和肠嗜铬细胞可能会影响到相关的炎症过程(235年]。然而,具体机制仍unelucidated。

总的来说,这些结果表明,氨基酸代谢、肠道微生物和宿主相互作用维持肠道粘膜屏障。因此,氨基酸代谢的变化在IBD发病机制有潜在的作用,可以治疗IBD的新目标。

6.4。Na之间的关系+/ K+atp酶和免疫介导的炎症性肠病

Na+/ K+atp酶存在于绒毛和地下室肠道细胞的基底膜。Cl−分泌和Na+吸收取决于Na的功能+/ K+在基底外侧膜atp酶(236年]。因此,钠+/ K+atp酶可以在肠道保持电解质平衡。

以前的研究报道,与健康对照组相比,Na的活动+/ K+atp酶降低活跃UC-associated腹泻,患者及其相关活动被发现炎性细胞浸润(237年]。此外,anti-CD3mAb老鼠可以激活T细胞产生促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α干扰素-γil - 6,增加黏膜通透性,减少Na+/ K+在上皮细胞atp酶活性,进一步导致瞬态腹泻(236年]。有趣的是,一些研究报道,TNF -α扮演着一个重要的角色在T cell-induced腹泻238年- - - - - -240年]。同样,IBD-induced腹泻与增强T细胞激活和减少Na+/ K+atp酶活性和钠和水的重吸收236年,237年]。在成人中,大约8 - 10 l的流体进入肠道每天腔。这些液体是来源于饮食摄入量和肠道的贡献,并从外分泌腺体分泌。然而,只有0.1 - -0.2 l的液体从粪便中排出。因此,正常肠道有很强的重吸收功能(241年,242年]。此外,IBD-related腹泻的研究已经证明,结肠吸收水的能力明显受损(241年)和肠道屏障的破坏渗透率增加,导致水分泌的增加(243年]。在临床治疗,肿瘤坏死因子-α抑制剂,如英夫利昔单抗,已经被用来防止腹泻症状患者的炎症性肠病(244年,245年]。综上所述,电解质平衡可以帮助维护肠道免疫平衡,保护肠道黏膜的完整性。

7所示。结论和展望

先前的研究表明,免疫平衡是重要的保护肠道黏膜屏障和提供了令人信服的证据。然而,免疫失衡的参与完全IBD发病机制仍不清楚。在这个领域,系统评价强调潜在的机制在实验小鼠结肠炎模型(T细胞transfer-induced结肠炎、DSS-induced结肠炎和TNBS-induced结肠炎)和IBD患者免疫失衡由多个因素缺乏引起的。因此,我们希望提供一个基本的和系统综述的免疫调控和炎症性肠病,这可以促进研究人员关注免疫调节过程的正常肠粘膜炎症性肠病。这将提供一个新的视角不仅治疗预防。

数据可用性

数据可从相应的作者在合理的请求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Chunli胡锦涛概念化和起草了手稿。开明廖协助数据的初步起草和有益的布局和表。林Zhechuan梅、李Chuanfei和Lv给予建设性的评论。林Zhechuan梅、李Chuanfei和Lv批判性的回顾和修订后的手稿的最终版本。所有作者阅读和批准最终的手稿。

确认

这项工作是由中国国家自然科学基金支持下授予数量:82103206,82173360;下的重庆市自然科学基金一般项目资助数量:cstc2021jcyj-msxmX0018;特别支持重庆博士后研究项目授权号码:2021 xm3027;Kuanren人才计划的第二附属医院的重庆医科大学授予数字:kryc - yq - 2224, 13-003-023;高级医学人才项目重庆中青年格兰特号码:11 - 020;和重庆医学科研项目(重庆卫生委员会和科技合作项目局)授权号码:2020 gdrc014。这项研究还没有收到任何外部资金。