文摘
创伤性脑损伤(TBI)仍然是一个关系到公众健康的主要原因,所有的创伤相关的伤害,这让全世界最高的死亡和残疾的贡献。创伤性脑损伤的患者继续遭受脑损伤,通过一个错综复杂的流动主要和次要伤害事件。然而,当及时提供治疗,有一个重要的机会,以避免一些严重的影响。吡格列酮(PG)、神经保护作用,可以减少创伤性脑损伤后的炎症激活过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma (PPARγ)。这项研究的目的是检查现有文献评估PG在创伤性脑损伤的神经保护和抗炎的影响。它还讨论了部分由小胶质细胞和细胞因子在创伤性脑损伤。根据本研究的发现,PG有能力提高neurobehavior,减少脑水肿和创伤性脑损伤后神经元损伤。实现的保护影响PG以下要求:(1)刺激PPARγ;(2)减少氧化应激;(3)减少核转录因子(NF -κBκB)、白介素6 (il - 6)、interleukin-1β(il - 1β),cyclooxygenase-2 (cox - 2)和主题趋化因子配体20 (CCL20)表达式;(4)限制活化的小胶质细胞的数量增加;和(5)减少线粒体功能障碍。临床使用的结果表明,当猪,它可能作为在创伤性脑损伤的神经保护抗炎方法。
1。介绍
创伤性脑损伤(TBI)负责大量的死亡和永久性残疾与进步的二次脑损伤和出血,由于有一个增加的发病率和死亡率(1]。每年,约有317万例死亡和残疾相关的创伤性脑损伤(很有经验2]。
很长一段时间,创伤性脑损伤已被视为社会中“沉默的流行病”,因为它是死亡和残疾的主要原因之一,个体的年轻时代在西方国家3]。有创伤性脑损伤的发病率迅速增加,因为交通事故的数量显著增加,例如,机动车事故(4,5]。
可以分类轻度创伤性脑损伤,中度或严重。几乎90%到80的脑外伤是轻微的。有一个低比例的严重创伤性脑损伤;然而,它涉及的死亡率高30 - 40% (6,7]。
创伤性脑损伤是由复杂的机制和级联网络,从物理主要脑创伤各种二次伤害(8]。
创伤性脑损伤的physiopathological过程需要另外解释说,和最新的有效药物治疗创伤性脑损伤的需要确定的目标。创伤性脑损伤的病理生理学是涉及各种各样的病理和生理修改,通常包括中小学脑损伤引起的神经赤字,创伤性脑损伤后神经元死亡,死亡率(9]。
人们已经发现,脑水肿,血管功能障碍,血脑屏障(BBB)中断,和胶质反应相关遭遇创伤性脑损伤后发生二次伤害,最终导致不可逆的神经损伤或死亡(10]。
是至关重要的,不同类型的细胞,包括内皮细胞、神经元和星形胶质细胞参与创伤性脑损伤的病理过程(11]。
很具有挑战性的,以防止原发性脑损伤,是指一个物理损伤脑组织亲身经历的,如果遇到了,它通常不能逆转,导致脑组织无序,脑出血,BBB破坏。
继发性脑损伤涉及氧化应激、钙超载、自噬、神经炎症,脂质过氧化反应,necroptosis,细胞凋亡和扭转(12,13]。有复杂的机制参与继发性脑损伤,表现为脑灌注的变化,引起的炎性细胞因子,会引起(14]。
到目前为止,临床前和临床研究的重点主要是在二次损伤过程,这样受伤的病理过程可以减慢,从而减少压力对神经胶质细胞和神经元15]。
小胶质细胞和星形胶质细胞被激活后遭遇创伤性脑损伤,从而导致神经炎症介质的过度生产,加强创伤性脑损伤。因此,治疗创伤性脑损伤的治疗目标可以确定通过识别特定创伤性脑损伤的机制(16,17]。扮演一个至关重要的部分在二次创伤性脑损伤后,神经炎症组织损伤,从而导致神经元损伤和功能障碍。目前,应用最广泛的治疗方法是手术治疗,但没有成功治疗创伤性脑损伤后继发性脑损伤。因此,必须制定新的、有效的方法可以治疗创伤性脑损伤后的神经炎症和可以增强患者的预后18,19]。
很多研究进行了制定治疗策略对TBI-induced神经退化;然而,这仍然是一个重大的公共卫生问题在世界各地的所有年龄组,不管病人的经济状况和收入水平(20.]。
先前的研究的重点一直在针对proliferator-activated受体-γ(PPAR -γ)通过减少炎性介质的产生调节神经炎症在小胶质细胞和巨噬细胞由于神经损伤21]。
Thiazolidinediones glitazones,是一组的药物已被广泛的研究领域的神经侮辱和伤害(22]。
PG的能力,选择性的PPAR激动剂γ,治疗弥漫性脑损伤后神经损伤和神经炎症,是由研究人员还研究了(19]。PG意味着一个治疗T2D insulin-sensitizing药物已被批准。的PPARγ转录监管机构的脂肪细胞的分化和脂质储存在脂肪组织,发现有大量的PG(主要调节分子的影响23]。
研究显示,抗炎和神经保护属性是由PG PPAR展出γ受体激活(24- - - - - -26]。
初步报告的使用PG和其他“glitazones”作为治疗剂的创伤性脑损伤的临床创伤性脑损伤的研究集中于通过PPAR监管可能的抗炎效应,这可能会抑制二次损伤级联。罗格列酮和其他PPAR激动剂和非诺贝特一样,发现了减轻炎症和氧化损伤实验后创伤性脑损伤提供神经保护(15,27,28]。此外,PG减少缺血性侮辱的继发性炎症反应在某种程度上,尤其是在内皮细胞和血管周的老鼠的组织(29日]。
PPARγ受体激动剂如PG不仅影响代谢紊乱也调节炎症反应,如中枢神经系统的免疫功能(30.]。
PG在创伤性脑损伤的神经保护和抗炎的影响研究。因此,所起的作用的最新研究进行了PG创伤性脑损伤的治疗和管理,和随后的基本方法进行了讨论。专门研究神经保护和抗炎作用。
2。类型的创伤性脑损伤
各种系统可用于研究创伤性脑损伤的严重程度,和最广泛使用的系统在这方面是格拉斯哥昏迷评分(GCS)。GCS成轻度创伤性脑损伤的分类(GCS范围13至15),中等(GCS在9到12),和严重(GCS 3 - 8)的范围,根据获得的分数特别在其他情况下进行临床评估,例如言语交际,让人大开眼界,和运动功能31日]。
有三组,创伤性脑损伤可以分类,根据其独特的物理侮辱:封闭的头部,穿透,炸药爆炸创伤性脑损伤。closed-head创伤性脑损伤是最广泛流行的平民事件是由于钝物体,下降,运动损伤,和交通事故。穿透性创伤性脑损伤是指脑损伤,异物进入脑实质,导致局部损伤、颅内出血、缺血条件下,和水肿32,33]。
由于爆炸发生的创伤性脑损伤的类型被称为爆炸性的创伤性脑损伤。这种类型的创伤性脑损伤是一个精神创伤性脑损伤,是公认的20世纪最初34]。大脑在爆炸发生爆炸严重影响创伤性脑损伤是由于快速压力冲击波,和大量的能量从颅骨转移到大脑实质(34]。
3所示。创伤性脑损伤的病理生理学
有两组,创伤性脑损伤的病理生理结果可以区分:原发性脑损伤和继发性脑损伤35]。
4所示。原发性脑损伤
原发性脑损伤是经验丰富的在创伤发生。一些常见的机制涉及快速加速/减速,直接影响,穿透伤,爆炸波。慢性炎症过程,延长几个月或几年之后原发性脑损伤可能会导致神经退化,细胞死亡,和神经障碍(35]。
有物理伤害颅内结构主要的脑损伤。在这种伤害,直接损害造成脑实质,如血肿、挫伤,脑弥漫性轴索损伤、撕裂伤。此外,直接血管损伤也是经验丰富,导致出血和vasogenic水肿36]。
最严重的原发性脑损伤是撕裂。很有可能体验到轴向脑实质血肿和extra-axial蛛网膜下腔内血肿,硬膜下、硬膜外空间,由于大脑压缩和严重的神经损伤可能发生(36]。
5。二次脑损伤
建议通过改变神经血管单位二次受伤发生在创伤性脑损伤后大脑。继发性脑损伤包括神经免疫和炎症反应,可能是经历过几天之内,几周,几个月,或几年之后最初的脑损伤后创伤性脑损伤(37,38]。
继发性颅内损伤主要是由增加活动的兴奋性神经递质,产生活性氧(ROS),线粒体功能障碍,促炎细胞因子和创建,所有这些可以参与神经细胞损伤,并可能导致细胞死亡。二次损伤神经组织后,脑水肿生产,更大的颅内压(ICP),血脑屏障(BBB)的损伤,可能发生脑血管反应性的变化(36,39]。各种类型的创伤性脑损伤的有害影响图所示1。
6。创伤性脑损伤和神经炎症
炎症是指当地响应由哺乳动物组织受伤所带来的任何代理,包括疼痛、发红、肿胀、和热生产(40- - - - - -42]。
的渗血脑屏障(BBB)增加循环单核细胞的浸润,淋巴细胞和中性粒细胞在创伤性脑损伤的脑实质在24小时内。正因为如此,补体系统被刺激和炎性细胞因子如组织坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)、白细胞介素- 6 (il - 6)和interleukin-1β(il - 1β)促炎细胞因子的释放43- - - - - -46]。当这些炎性细胞因子释放,BBB障碍和脑水肿的发生。是确定受伤后,刺激小胶质细胞和巨噬细胞的损伤减少脑损伤的破坏性影响,并提供一个安全的环境47]。
特定的常驻巨噬细胞的吞噬作用的中枢神经系统(CNS)和抗原呈递能力被称为小胶质细胞。小胶质细胞构成最广泛流行的单核吞噬细胞在中枢神经系统和负责整体约10%的成人中枢神经系统的细胞群(48]。
炎性细胞因子的释放、活性氧和谷氨酸可能带来的活化的小胶质细胞,从而增加受伤的严重程度,导致神经细胞死亡(31日,49]。
当前分组的骨髓细胞(如巨噬细胞、单核细胞和小胶质细胞)M1和M2偏振状态发生依照这些细胞在体外的培养,激发他们与单个细胞因子,如干扰素-γ,il - 4、il - 10或IL-13 [50]。
激活的小胶质细胞的两个表型明显不同的作用:M1表型负责大量的促炎细胞因子的释放,如肿瘤坏死因子-α发现,M2表型与抗炎细胞因子的释放,如il - 10,并参与神经再生过程,例如,神经发生,血管生成,oligodendrogenesis, remyelination [51]。
药理方法抑制M1表型和释放M2表型的小胶质细胞在动物模型可能有助于减少脑损伤后神经功能恢复和改善创伤性脑损伤(52]。
由于小胶质细胞的促炎作用分子,他们针对炎症M1创建促炎细胞因子(TNF的表型α,il - 1β、il - 6、-12、-18、-23年,干扰素γ)和趋化因子(CCL2, 5到20,处于受控和9和10),以及活性氧(ROS)。另一方面,小胶质细胞遵循一种活化表型反应称为M2的抗炎细胞因子(il - 4, -10年和-13年,TGFβ)。有消炎作用的表型,参与组织修复和再生51,53]。
7所示。神经保护和吡格列酮的抗炎作用
在二级组织损伤,创伤性脑损伤后,主要部分是由神经炎症,引起神经损伤和损伤(19]。
抗炎和抗氧化效果所示PPAR受体激动剂在各种类型的中枢神经系统疾病,例如阿尔茨海默氏症,缺血性中风、帕金森病(54- - - - - -56]。Transrepression redox-mediated转录因子核因子(NF -κBκB)是用来调节保护抗炎PPAR的影响γ在某种程度上(57,58]。
各种分子参与免疫反应的初始阶段,和NF -κB介导炎症反应的不同阶段,其中包括il - 1β、il - 6、粘附分子、趋化因子和集落刺激因子(59,60]。
白细胞介素- 6 (il - 6)参加不同的生理活动,如造血、免疫、神经发育和骨代谢(61年]。
邓等人所示,PG能够有效地减少神经炎症后创伤性脑损伤和脑水肿的强度,以及支持神经复苏后炎症。在某种程度上,PG的有益的影响可能是PPAR依赖γ激活,PPARγ/ NF -κB / il - 6执行一个重要的监管作用的信号通路在治疗创伤性脑损伤与PG。根据这一数据,PG有可能被用作治疗创伤性脑损伤的治疗方法(19]。
神经保护作用已被证明由PG, glitazones之一,通过减少线粒体功能障碍(62年]。
假设在早期研究存在调制,根据交互PPAR -γ管制PG的治疗效果62年,63年]。
Yonutas等人,这是证明了线粒体功能障碍可以由PG恢复时(10毫克/公斤)在创伤性脑损伤后12小时。这项研究表明,PG可以带来增量在野生型小鼠线粒体生物能学54%以上表达mitoNEET线粒体,vehicle-treated相比。至关重要的作用的研究结果也显示mitoNEET(含线粒体外膜蛋白控制氧化潜力)线粒体生物能疗法,以及它的重要性在创伤性脑损伤的神经病理学的后遗症。此外,研究显示为PG-regulated mitoNEET神经保护的重要性(22]。
抑制性突触后电位是由多巴胺,在动机也是非常重要的,学习,运动(64年]。据刘et al .,在黑质多巴胺能神经退化和炎症引起,与某些帕金森病的病理特点,由一个中度脑损伤引起的中线流体冲击脑损伤(mFPI)。
是决定PG(10毫克/公斤)支持多巴胺能神经元存活和运动功能恢复,这可能与减少小胶质激活。本研究表明,炎症反应在黑系统在二级创伤性脑损伤的病理过程中扮演了一个角色。
研究人员发现,一会脑损伤(6小时内)后,有明显的促炎细胞因子的生产,如肿瘤坏死因子α,il - 1β、il - 6和纹状体和黑质处于受控。细胞因子代表小,短暂的蛋白质,是由血液白细胞和神经胶质细胞。总之,PG治疗显著削弱小胶质激活和增强多巴胺能神经元生存在黑系统中,这可能支持运动的复苏。这些研究结果表明,合适的治疗治疗提高创伤性脑损伤后的结果可能的干预措施,减少继发性炎症(3]。
体外和体内模型中使用各种研究显示PPAR-regulated减少促炎细胞因子的释放和氧化应激的标记(65年- - - - - -68年]。
Perilesional水肿和炎症的临床前研究,包括促炎细胞因子的生成,外周免疫细胞迁移到大脑,大脑星形胶质细胞的激活居民(69年]。
从各个inflammasomes在大脑中,caspase-1和interleukin-1的乳沟β(il - 1β)是由nucleotide-binding域和富亮氨酸重复(NLR)家庭pyrin领域包括蛋白3 (NLP3),这增强了炎症反应(70年,71年]。
已经决定从最新的研究人类和啮齿动物,创伤性脑损伤后,NLRP3-related分子调节(72年]。
易等人在他们的研究中发现,在其中扮演了一个至关重要的部分NLRP3 inflammasome在创伤性脑损伤,尤其是脑水肿和继发性炎症。此外,脑水肿和炎症减少了PG(10、20和40毫克/公斤)的差别通过对这些NLRP3-related inflammasomes。因此,NLRP3是一个潜在的创伤性脑损伤的治疗目标,和一个有价值的部分可能是由PG在治疗创伤性脑损伤的临床应用表达下调NLRP3和限制星形胶质细胞和小胶质活动(73年]。
它也被发现在各种组织,PG减少促炎细胞因子如摘要意思-β和主题趋化因子配体20 (CCL20) [74年,75年]。早期的研究也报道,促炎趋化因子CCL20创建在创伤性脑损伤后的大脑退化组织(76年,77年]。
脑源性神经营养因子是一种神经营养因子,与post-TBI抑郁症和认知功能障碍(78年,79年]。
根据Das et al .,创伤性脑损伤大鼠小胶质和astroglial激活,增强促炎细胞因子的分泌CCL20和摘要意思-β,导致行为和感觉运动不足。大脑的神经炎症是下降了100年PG(2毫克/公斤μL)通过减少炎性细胞因子的生产在人类间充质干细胞的移植(hMSCs)。的效率提高了移植hMSC减少当地大脑炎症,这是显而易见的大神经发生,减少焦虑行为,降低大鼠接受联合治疗的疼痛感。减少炎症微环境,hMSCs可能协助组织和行为复苏通过增加生产亲神经的因素,如脑源性神经营养因子(76年]。
创伤性脑损伤后线粒体内稳态的严重破坏,导致细胞生物能学,减少线粒体ROS增加生产,减少突触平衡。因此,创伤性脑损伤后,一个重要因素,决定细胞生存或死亡可能是线粒体损伤或功能障碍的程度(62年,80年]。
PPARγ受体激动剂PG也减少氧化损伤,线粒体功能障碍,和细胞死亡81年,82年]。
通过Sauerbeck等人,PG治疗(10毫克/公斤)不允许活化的小胶质细胞在老鼠的数量增加。从这些研究创伤性脑损伤后,作者推导出PG能够提高神经病理学的各个领域。实验表明,PG可以保护线粒体,减少炎症,增强遭遇创伤性脑损伤后认知功能。额外的支持提供这些研究提供神经保护利用PPAR配体,特别是PG (62年]。
据邱et al .,创伤性脑损伤后24小时,有一个显著upregulation PPAR的表达γ信使rna在所有PG组,每个PG组之间的实质性差异,这取决于剂量浓度。TNF的表达——差别有实质性的对这些α信使rna在损伤后的治疗组。24小时后受伤,TNF -的水平α和il - 6 mrna PG组剂量的1.0和10.0毫克/公斤下降相比,组是0.5毫克/公斤PG。总之,减少炎性细胞因子在大鼠创伤性脑损伤的水平是由PG通过upregulation PPAR引起的γ(83年]。
考克斯的诱导同种型,COX - 2将花生四烯酸转化为不同的前列腺素的前体,扮演了一个重要的部分在调节脑循环和神经信号(84年]。
脂质过氧化是指多不饱和脂肪酸的氧化降解,导致细胞膜磷脂损伤,最终导致细胞功能障碍在不同哺乳动物组织,如大脑(85年]。
由Pilipović等人,PG(1毫克/公斤)在10分钟后创伤性脑损伤带来大幅下降在皮质脂质和蛋白质的氧化损伤,提高了氧化酶活力,和小胶质反应下降。测试PPARγ受体激动剂没有造成任何改变在皮层反应astrocytosis受伤的动物(老鼠)。这些结果表明,PG,给出在一个剂量,横向流体冲击损伤后早期(LFPI),皮质减少氧化损伤,改善抗氧化防御,和显示小炎的影响(86年]。
需要等人在他们的研究表明,在创伤性脑损伤的小鼠模型,二次脑损伤是减少了PG(1毫克/公斤)。因此,PPAR-c-independent抗炎功能在大脑中提供神经保护在一定程度上。主要研究结果如下:(1)在脑损伤后30分钟,PG减少脑挫伤体积;(2)预防炎症脑由PG降低TNF的表达α摘要意思- - -β,在脑组织和il - 6基因;和(3)PPAR-c抑制发生同时没有PG(撤销保护的影响63年]。
8。结论
越来越多的证据表明对PG在创伤性脑损伤的神经保护和抗炎的影响是本文中讨论。尽管这些研究进行了在创伤性脑损伤动物模型,可以得到类似的结果在人类创伤性脑损伤的患者(表1)。研究证明PG是很强的减少创伤性脑损伤患者的神经退化和提高功能的后果减少炎症。PG治疗可能减少炎症,降低氧化应激,减少损伤体积,提高行为遭遇创伤性脑损伤后的结果。基于本研究的发现,PPARγ/ NF -κB / il - 6的分泌途径主要监管PG在创伤性脑损伤的神经保护作用。然而,重要的是要进行更多的研究来确定临床PG对创伤性脑损伤的影响及其分子的方法。图2总结了PG的神经保护和抗炎效应。
缩写
| BBB: | 血脑屏障 |
| 脑源性神经营养因子: | 脑源性神经营养因子 |
| CCL2: | 主题趋化因子配体2 |
| CCL20: | 主题趋化因子配体20 |
| 中枢神经系统: | 中枢神经系统 |
| cox - 2: | Cyclooxygenase-2 |
| 处于: | C-X-C主题趋化因子配体1 |
| CXCL9: | C-X-C主题趋化因子配体9 |
| CXCL10: | C-X-C主题趋化因子配体10 |
| gc: | 格拉斯哥昏迷评分 |
| 氧化酶: | 血浆谷胱甘肽过氧化物酶 |
| hMSCs: | 人类间充质干细胞 |
| ICP: | 颅内压 |
| 干扰素γ: | 干扰素γ |
| il - 1β: | Interleukin-1beta |
| il - 4: | 白介素4 |
| il - 6: | 白介素- 6 |
| il - 10: | 白介素10 |
| il - 12: | 白介素12 |
| IL-13: | 白介素13 |
| 地震: | 白介素18 |
| LFPI: | 横向流体冲击损伤 |
| mFPI: | 中线流体冲击脑损伤 |
| NF -κB: | 核因子k B |
| NLRP3: | Nucleotide-binding域富亮氨酸重复(NLR)家庭pyrin domain-containing蛋白质3 |
| 答: | 吡格列酮 |
| PPAR -γ: | 过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma |
| ROS: | 活性氧 |
| 创伤性脑损伤: | 创伤性脑损伤 |
| TGFβ: | 转化生长因子 |
| 肿瘤坏死因子-α: | 组织坏死因子α。 |
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
'Z, N。T, G。B的概念、设计、写作和修改手稿。M.J.C.O,交货单B,林亭汝A, M。G和M。H导致了数据采集和编辑手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。