文摘
特发性肾病综合征(INS)是一种重要的原发性肾小球疾病的特点是严重的蛋白尿。证据支持在T细胞功能障碍在INS的发病机制。糖皮质激素是主要治疗INS;抗类固醇NS (SRNS)患者反应然而,风险更高的药物引起的副作用和海港预后不良。尽管阻力的确切机制尚不清楚,辅助T亚型1的失衡(Th1), Th2和调节性T细胞亚群)和细胞因子可能参与了糖皮质激素反应的发病机制。到目前为止,没有能够预测SRNS证实生物标志物;然而,一组细胞因子可能预测响应能力和识别SRNS病人。因此,引入独特的细胞因子的新型生物标志物SRNS使毒品毒性的预防和早期切换到更有效的治疗方法。综述了T细胞的影响人口失衡及其下游细胞因子在INS应对糖皮质激素响应状态。
1。介绍
特发性肾病综合征(INS)是一种临床定义,描述极端蛋白尿由于足细胞损伤和脚过程抹杀。局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)和微小病变性(MCD)是最重要的两个光显微照片的肾小球疾病,最常见的原因在成人和儿科INS。尽管目前缺乏知识的全面理解疾病机制,对糖皮质激素的反应和/或其它免疫抑制剂剂显示的主要参与免疫系统。当前观测协会支持T监管(Treg),辅助T亚型1 (Th1),辅助T亚型2 (Th2)失衡及其相关细胞因子在INS的发病机制1,2]。
激活的炎症级联是FSGS或MCD异构和多样化。连续生产的促炎细胞因子导致系统性炎症反应与il - 1的合成和TNF -发起的α(肿瘤坏死因子),这反过来升级il - 6的一代。生产的细胞因子刺激触珠蛋白等急性期蛋白的形成,haemopexin,或c反应蛋白(CRP), suPAR(可溶性urokinase-type纤溶酶原激活物受体),α1抗胰蛋白酶,纤维蛋白原在肝脏。alpha -抗胰蛋白酶和纤维蛋白原对il - 6的刺激更敏感,而另一些则一般合成对il - 1 (3]。不同的研究报道可信的细胞因子之间的联系生产和蛋白尿在INS (4,5]。然而,取得了相互矛盾的结果当血清水平的主要细胞因子和NS患者急性期蛋白测量6- - - - - -8]。
糖皮质激素在INS标准初步药理疗法,块生产的细胞因子在免疫和多发地细胞有效和导致大约85 - 90%的缓解小儿病例。然而,个人表现出不同程度的糖皮质激素的响应能力和变量的复发模式(9]。糖皮质激素表示结果的一个关键指标,对临床医生和耐药患者构成挑战。此外,糖皮质激素的依赖是观察到约40 - 50%的回应者是谁治疗相关性副作用(高危10]。的确,没有临床试验可用来预测抗类固醇和/或依赖。
对糖皮质激素的反应被认为是长期的结果FSGS的关键变量和MCD病人11]。糖皮质激素突出的潜在影响细胞因子的可能作用在决定药物反应。SRNS病人没有足突细胞遗传缺陷也可能对其他免疫抑制剂,如环孢霉素、他克莫司和霉酚酸。
2。因素参与SRNS
表观遗传的影响,遗传,遗传因素在发病机理SRNS已经全面回顾了之前的12- - - - - -15]。在足细胞cytoskeletal-related突变,糖皮质激素在恢复正常足突细胞功能无效。SRNS约30%的病人有podocyte-expressed基因的突变。循环因素,如血清urokinase-type纤溶酶原激活物受体或cardiotrophin-like细胞因子1,是另一个提议的发病机理(16]。据报道,细胞因子调节糖皮质激素反应在NS (17- - - - - -19]。在下面几节中,我们提供报道文章链接不平衡SRNS T细胞数量和细胞因子特异表达。
3所示。细胞因子影响糖皮质激素治疗的反应
因为有争议的报道关于Th1 / Th2细胞因子模式,亚型,与糖皮质激素的反应,研究旨在介绍这些可能的生物标志物20.,21]。在下面几节中,我们关注的是T细胞的影响人口失衡及其对SRNS下游细胞因子。
3.1。T细胞在SRNS人口失衡
尽管冲突证据,失衡Th1、Th2和Treg细胞与SRNS的发病率有关。如果糖皮质激素调节T细胞变化的人口和他们的细胞因子,那么steroid-sensitive NS (ssn)和SRNS患者应该有不同的T细胞数量。它已经表明,Th1 / Treg和Th2 / Treg比率更高SRNS ssn患者和健康人群相比,虽然Th1 / Th2比率各组之间是相似的。更高的比率相比Treg Th1、Th2与糖皮质激素的敏感性,而相反的比例与SRNS [22]。吉马良斯等人研究了一群孩子和INS (steroid-sensitive男孩/ 9女孩(16)抗类固醇8/6)反应,和10个健康对照。他们观察到粘附分子的表达下调水平(整合素,CD18)和Treg (TCD4较高(48%)+CTLA-4+FoxP3+)steroid-sensitive组23]。NS患者更容易复发或不回应糖皮质激素表现出免疫从Th2转向Th1 [24]。符合这些发现,患者血清细胞因子的Th1模式转向FSGS [24]。此外,在研究一群INS的孩子(29 ssn和14 SRNS孩子,年龄在2岁到19岁),更高水平的Th1细胞因子(例如,- 2)被发现在血清和尿液样本,而Th2-related细胞因子升高(即。il - 4)代与长期缓解(5]。然而,糖皮质激素敏感和耐药患者显示类似的Th1和Th2-associated细胞因子水平;这些差异可能是由于不同的淋巴细胞刺激(4]。Stachowski和同事也报告了类似的结果,得出的结论是,CD4细胞+闲暇的T细胞因子模式和特定的T细胞亚群的分布,包括suppressor-effector (CD45RA+CD8+),suppressor-inducer (CD45RA+CD4+),(CD45RO和记忆细胞+CD4+),可能预测患者对糖皮质激素敏感的NS (25]。Th1 / Th2平衡的重要性已被证实了的Th1细胞因子水平增加(包括2、可溶性受体- 2 (sIL-2R)和干扰素-γ)在SSNS患者复发26]。因此,评估的Th1 / Th2平衡可能是有价值的预测糖皮质激素的反应。
糖皮质激素疗法已被证明有效的恢复的功能平衡th17 / Treg人口MCD病人[27]。此外,主要降低了CD8糖皮质激素治疗+T, Th2和CD4细胞+在NS患者Th1细胞。因此,有效地减少CD8糖皮质激素治疗+T, Th2和CD4细胞+Th1细胞在最近诊断为小儿NS情况下(28]。
对糖皮质激素治疗儿童NS受到IL-13和肿瘤坏死因子的水平β(lymphotoxin-alpha)。高浓度的TNF -β观察SRNS患者治疗后而开发更高水平的IL-13 SSNS病例。IL-13水平的增加可能与肿瘤坏死因子-βdownregulation SSNS患者因为后者抑制通过Th2细胞因子(29日]。肿瘤坏死因子受体之间的相互作用和可溶性lymphotoxin-alpha促进炎症反应。NS患者T细胞偏差向Th2人口也可能与IL-13的生产过剩。这些研究结果建议Th1-dominant患者可能出现糖皮质激素抵抗,而增加IL-13和Th2表型,取而代之的是一个令人满意的结果,和糖皮质激素的响应能力。因此,改变Th1、Th2人口IL-13 / TNF -和随后的变化β细胞因子平衡从本质上影响儿童NS病理生理学(29日]。
3.2。T细胞抗糖皮质激素
特定介质影响T细胞抗糖皮质激素。例如,和il - 4 - 2促进淋巴细胞糖皮质激素抵抗在体外研究[30.]。此外,核因子-κB (NF -κB)和转录因子激活蛋白1 (AP-1)关键调解人的促炎细胞因子生成和干扰发现糖皮质激素功能的T细胞(31日]。在这种背景下,糖皮质激素受体α(GRα)抑制AP-1活动通过直接与蛋白质间交互作用c-Jun AP-1家族的亚基(32]。有趣的是,记录的是AP-1调节基底染色质的结构和增加GR的可访问性及其绑定促炎基因(33]。因此,看来AP-1和糖皮质激素之间的相互作用更复杂。
3.2.1之上。NF -κB信号
NF -κB是一个转录因子调节基因的转录参与炎症。太阳和他的同事们报告说,过度的NF -κB在少年Sprague-Dawley肾病综合征大鼠模型诱导炎性细胞因子(il - 1和il - 6)的表达,增加血液尿素氮和肌酐水平,加重肾损伤(34]。NF -κB作为Rel家族的成员包含两个子单元(p50和p65) (35]。NF -的绑定κB我内生κB家族蛋白使其不活跃。NF -的释放κ我从κ我在抗原刺激和随后的磷酸化发生κ我通过κB激酶α和β。NF - SRNS患者较低水平κB p65亚基在全细胞溶解产物,准备从外围血液单核细胞(PMBC)相比glucocorticoid-sensitive情况下(36]。低水平的NF -κB p65和GRα与糖皮质激素不良反应与INS一些病人。这种差异更加突出在这些经历复发(36]。然而,ssn和SRNS病人p50亚基的表达了类似的水平。NF -的易位κB p50单元到原子核对NF -之间的相互作用至关重要κB与糖皮质激素,这种易位的缺失损害的能力和NF - GRs抑制免疫功能κB转录活性,诱导抗糖皮质激素(31日,32]。
- 2的表达也增加在SSNS和SRNS患者的复发与控制。这些结果表明T细胞数量的变化与未经处理的SRNS ssn的病人。- 2和下调的upregulation NF -κB p65子单元在NS(糖皮质激素抵抗的可能机制37]。据报道,三个机制参与这个过程。首先,缺乏必需的蛋白质相互作用,特别是GRα和p65子单元。第二,干扰在NF -核出口κB二聚体,第三暴跌的亲和力NF -κB的glucocorticoid-stimulated亮氨酸拉链作为抑制剂的NF -κB核易位(37]。在SRNS患者中,steroid-based增强NF -治疗可能会失败κB函数,这将加剧疾病提升转录的炎性细胞因子(38]。
4所示。细胞因子在SRNS
复发的患病率在NS相关的血清水平的特定细胞因子(表1)。等离子体,一些研究人员试图确定尿和唾液cytokine-based SRNS生物标志物的孩子(39- - - - - -41]。ssn和SRNS病人显示抑制水平的IL-5, IL-7 IL-13,干扰素γ糖皮质激素后,TNF管理。此外,SRNS病人已被证明有更高水平的MIP-1β、IL-17A IL-5,正γ相比,预处理和后处理SSNS病例标本。Agrawal等人研究了等离子体的细胞因子(SSNS儿童( )和SRNS ( )]18个月和18岁之前和之后(7周)与糖皮质激素治疗。使用bead-based荧光测定,27个细胞因子的分析是评估在Luminex技术平台(沃尔瑟姆,MA)。不同级别的前13血浆细胞因子之间的观察ssn和SRNS疗法。三个细胞因子(IL-7 IL-9和MCP-1)展出的中华民国(接受者操作特征)值0.846,0.84 0.64敏感性,特异性,可以区分从那些SRNS SSNS患儿疾病发作。此外,他们的研究结果发现显著减少(例如,IFN -细胞因子水平γ、肿瘤坏死因子、IL-5 IL-7和IL-13)在糖皮质激素治疗反应在SSNS SRNS相比病人。作者提出,糖皮质激素治疗减少CD4细胞因子的生产+Th1细胞,Th2细胞、CD8+最近诊断为NS患儿细胞(28)(图1)。
在NS增加引发浓度与复发有关(42]和引发抗体中和单核细胞的能力可能引发蛋白尿纯种老鼠模型中(43]。此外,飙升的il - 1β、il - 6和引发已经观察到与健康对照组相比,INS复发或缓解儿童44]。此外,il - 4、il - 6和TNF多态性与糖皮质激素反应在INS的孩子(45]。TGF -的激活β1据报道在SRNS情况下,进一步发展慢性肾脏疾病(CKD)。FSGS病人显示更高水平的尿TGF -β1相比,MCD病人。然而,尿TGF -β1没有被验证为糖皮质激素响应生物标志物(19]。升高血清il - 6水平,结合珠蛋白和haemopexin也独立标记FSGS和MCD患者(糖皮质激素抵抗的3]。
T细胞表达炎性细胞因子,等离子体巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、和泌尿MCP-1增加在儿科SRNS持续性蛋白尿(41]。肾小球巨噬细胞的作用和底层macrophage-related糖皮质激素抵抗机制尚未阐明。尿MCP-1之间的密切关系和il - 6或interferon-inducible protein-10 (IP-10)表明MCP-1-stimulated巨噬细胞能产生il - 6或IP-10肾小球招聘后,可能会导致组织损伤和其他入学免疫细胞(46,47]。
4.1。MIF
MIF被认为是一个合适的标记对糖皮质激素反应48评价细胞因子。根据细胞因子分析,MIF等离子体浓度的增加(截止的浓度 )在诊断可以识别高危儿童NS糖皮质激素抵抗。低水平(MIF平均浓度124.5 pg / ml在健康对照组与466.1 pg / ml INS)患者的细胞因子也可以成功区分INS病人从控制48]。MIF显示促炎的活动与T细胞和巨噬细胞相互作用的结果。糖皮质激素减少炎症介质的形成;然而,他们加速MIF从T细胞和巨噬细胞释放49]。然后,MIF counterregulates糖皮质激素的抑制作用促炎细胞因子(50]。尽管底层机制并不完全知道,它被假定MIF干扰糖皮质激素的作用在炎症条件下由NF -κB-dependent方式。糖皮质激素防止NF -κ我激活的感应κBα合成,而MIF提高了NF -的易位κB核(51]。此外,MIF强有力地诱发的细胞外signal-regulated激酶(ERK) 1和ERK-2通路,进而,激活细胞内同种型磷脂酶A2 (PLA2)和导致花生四烯酸的解放52]。糖皮质激素是公认的PLA2阻滞剂刺激,这种影响是由MIF反驳道。此外,抑制促炎基因的转录,糖皮质激素可以提高这些信使rna的降解;此外,这被发现与MIF在糖皮质激素的抑制作用。虽然有不足数据阐明促炎作用完全MIF,提到的机制可以描述它对glucocorticoid-related免疫抑制的影响(48,53]。
4.2。肿瘤坏死因子
在患者的肾脏肾小球FSGS / SRNS,观察肿瘤坏死因子的激活途径(54]。肿瘤坏死因子是一种炎性细胞因子产生的渗透/循环巨噬细胞和单核细胞。拟议中的肿瘤坏死因子的作用机制包括(1)白细胞招募到肾小球损害站点,(2)生长因子和细胞因子的刺激,和(3)生成的氧自由基。因此,肾小球内皮损伤、细胞凋亡和白蛋白渗透率可以TNF-mediated不利影响的结果(55]。内在的激活肿瘤坏死因子信号通路导致足细胞损伤,可以逆转的TNF封锁者(54]。
4.3。抑制细胞因子的信号
抑制细胞因子的信号(soc)禁止信号传感器和转录激活(STAT)磷酸化通过阻断Janus激酶(激酶),和糖皮质激素的影响JaK / STAT信号级联SRNS和SSNS患儿进行调查。因此,il - 6、IL-20 SOCS3, SOCS5明显高于血浆样品中SRNS患者相比SSNS病例。此外,作者建议SOCS3的潜在角色和SOCS5 mRNA水平预测因素在NS患者糖皮质激素抵抗的56]。此外,大量低甲基化的一个地区SOCS3发起人SRNS参与者与ssn和正常对照组56,57]。
4.4。其他细胞因子
T淋巴细胞的激活和释放的干扰素-γil - 4, - 2在SSNS患儿复发(7]。等离子体引发明显已经与il - 4水平和IL-13 ssn的所有阶段的孩子。同样,在活跃的阶段,水平的提高IL-13, il - 4, TNF, IgE明显在儿科SSNS相比,患者在缓解和控制58]。它被认为是2型细胞因子的生产成功SSNS患儿活跃,这种免疫反应与地震的表达密切相关6]。此外,血清水平的地震与il - 4和IL-13儿科SSNS患者(59]。然而,它还报道说,水平的提高地震后治疗可以参与SRNS开发(60]。
5。治疗
SRNS疗法的目的是诱导完全缓解;然而,即使部分缓解可能临床医学方面的好处。为例nongenetic-based SRNS、治疗与钙调磷酸酶抑制剂(他克莫司和ciclosporin)是标准的护理治疗和70%的人达到部分或完全缓解。肾素-血管紧张素抑制剂和抗高血压和antiproteinuric是典型的减少蛋白尿(61年]。促炎细胞因子的免疫细胞促进血管紧张素II的形成(Ang II)系统和本地。生产血管紧张肽原的炎性细胞因子建议作为一个关键的发展机制和II-dependent高血压(62年]。Nonresponding患者钙调磷酸酶抑制剂或immunosuppressives ESRD的风险(61年]。
表观遗传修饰的目标组蛋白去乙酰酶抑制剂在NS (hdac)是一种很有前途的治疗方法。组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)发挥重要作用在治疗慢性肾病由于anti-fibrotic,抗炎和免疫抑制活动。HDACi抑制hdac,整编蛋白质转录因子复合物的结构,在基因转录,导致修改删除的组蛋白赖氨酸乙酰基的氨基酸。因此,HDACi增强染色质凝聚和发挥对转录抑制因子的影响。这是一个有前途的干预目标肾小球硬化和间质纤维化重要病理特征的纤维化和慢性肾病恶化FSGS和INS的病人。此外,证据从不同的研究表明一个不规则的表达式的hdac参与肾纤维化,肾小球硬化症NS(常见的病理特征63年]。结合HDACi, vorinostat ACE抑制剂贝那普利在肾病动物模型可以显著减少蛋白尿和肾功能损伤等通过调制不同的信号级联NF -κil - 1 B, TGF -β、MAPK和凋亡机械[66]。
6。结论
细胞因子模式的改变在INS可能导致蛋白尿和肾小球损伤和影响治疗干预措施。因此,识别不同的细胞因子SRNS的新型生物标志物早期诊断可以受益患者使糖皮质激素中毒的预防和导演之前切换到更有效的治疗选择。理解SRNS所涉及的分子机制和分子诊断和预测生物标记的发展将会有重大的价值SRNS病人的管理。
数据可用性
没有原始数据被用于这项研究。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
SZV和马发达。EA和年回顾了文献,准备初稿。马和SZV修订后的手稿。阅读和批准所有的作者都最后的手稿。
确认
本研究在肾脏研究中心的支持下,大不里士大学医学科学,大不里士、伊朗(批准号# 69028)。