干细胞从人类脱落乳牙减弱小鼠过敏性皮炎的症状通过调节免疫平衡和皮肤屏障功能

文摘

特应性皮炎(AD)是一种慢性皮肤炎症性疾病与免疫异常和破坏皮肤屏障功能有关。间充质干细胞(msc)被认为是另一种治疗选择的广告。从人类脱落乳牙干细胞(物流)是一个独特的产后干细胞群高免疫调节特性。本研究的目的是探讨的影响了广告在BALB / c小鼠模型由2,4-dinitrochlorobenzene (DNCB)。物流管理是通过静脉或皮下注射,和临床严重程度,组织病理学发现,皮肤屏障功能和器官指数进行评估。皮肤组织细胞因子mRNA水平和血清细胞因子蛋白水平进一步分析。流管理临床严重程度显著减轻广告,包括皮炎分数,耳朵厚度、抓挠行为,和肥大细胞的渗透。此外,破坏皮肤屏障功能和肝脏肿大的恢复管理。进一步,治疗的IgE水平降低,IgG1,和胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)血清和调制的表达Th1、Th2和Th17-associated皮肤损伤的细胞因子。总之,棚屋减广告皮肤损伤小鼠通过调节免疫平衡和皮肤屏障功能。 SHEDs could be a potential new treatment agent for AD.

1。背景

特应性皮炎(AD)是最常见的一种炎症性皮肤疾病,特点是复发性湿疹的病变和强烈的瘙痒1]。广告通常在童年和发展可能会持续到成年,显示患病率在20%的儿童和10%的成年人在发达国家2]。AD发病机制与皮肤屏障功能障碍有关,倾斜的过敏性炎症,和皮肤微生物异常(3]。传统广告的治疗方法包括局部皮质类固醇和钙调磷酸酶抑制剂和系统性等非特异性免疫抑制剂用药,ciclosporin,甲氨蝶呤、光疗。最近,靶向治疗涉及dupilumab omalizumab, Janus激酶抑制剂如baricitinib和upadacitinib出现(4]。这些疗法有疗效;然而,他们的效用有限由于不良事件,对于长期使用安全问题,和高成本。因此,小说的发展和更有效的治疗广告急需用更少的副作用。

近年来,间充质干细胞(msc)已成为一个有前途的治疗选择几个免疫介导性疾病,包括哮喘,过敏性鼻炎,炎症性肠,和移植物抗宿主疾病,和其他炎症性疾病5- - - - - -9]。治疗涉及不同类型的msc,如骨髓来源间充质干细胞(BM-MSCs),脐带血液间充质干细胞(UCB-MSCs)和脂肪间充质干细胞(AD-MSCs),已经被提议作为小说的治疗策略广告在动物模型和人类。msc可以通过多种方式在广告起到治疗作用,如通过抑制t淋巴球激活,淋巴球成熟规范,减少肥大细胞脱粒[10]。然而,确定访问组织来源的msc可以安全地获得以较低的成本和没有道德的障碍是目前面临的主要挑战。

干细胞从人类脱落乳牙(物流)是一个独特的产后干细胞群,来源于颅神经嵴。棚屋是孤立的剩余浆(儿童乳牙脱落的11),可以分化成不同的细胞类型,包括成骨的chondrogenic,脂肪形成的,神经,血管内皮细胞和成12]。此外,棚屋表达MSC表面标记CD105, CD90、CD73和早期的细胞表面分子CD146和STRO-113]。了有高增殖率、端粒酶活性、细胞群体倍增时间,和免疫调节能力,它们形成sphere-like集群。方法获取其他MSC类型相比,获得了防止损伤的,最低限度的道德问题对他们的提取过程和使用12]。

棚屋的免疫调节特性之前验证体外的过敏性鼻炎小鼠模型(13,14]。然而,只有少数的研究调查了在广告中的应用治疗。在目前的研究中,我们探索了治疗效果的一个广告小鼠模型。我们分析了广告的皮肤病变,皮肤屏障功能、组织病理学、免疫平衡的变化与治疗。我们的研究提供了一个依据小说SHED-based治疗广告。

2。材料和方法

2.1。动物和材料

八周大的雌性BALB / c小鼠从广东购买动物中心(广州)和安置在特定的无菌条件下 , 相对湿度,12 h光/暗周期。此外,2,4-dinitrochlorobenzene (DNCB)从Sigma-Aldrich购买(圣路易斯,密苏里州,美国)。丙酮和橄榄油从阿拉丁(上海,中国)。酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒购自BD生物科学(美国加利福尼亚州圣何塞)。试剂盒试剂购自热费希尔科学(美国沃尔瑟姆,MA)。

2.2。广告模式建立和管理

在1周时间的适应新环境,老鼠被随机分为四组六个老鼠如下:(1)控制,(2)模式,(3)模型+流静脉注射(SHED-IV),和(4)模型+剥离皮下注射(SHED-SC)组。建立了广告模式如前所述,一些修改。如图1上背的小鼠剃使用加密。24小时后,150年μL (1% DNCB溶解在丙酮和橄榄油的混合物(3:1)应用于背侧皮肤和右耳1天,4和7。在接下来的三个星期,150μL 0.5% DNCB应用于同一地点三次/周。控制老鼠接受丙酮和橄榄油(3:1)。

物流(4)通过提供CAR-T(上海)生物技术有限公司(上海,中国)。收集细胞自然脱落乳牙牙髓组织的6 - 8岁的儿童,知情同意。棚屋的特征是根据先前的研究在形态、表面标记,和分化能力15]。物流管理指的是以前的研究与少量修改16- - - - - -18]。棚屋被停职的浓度 细胞/毫升, 细胞被注射进皮肤或皮下注射天17日,24日和31日。所有的动物都牺牲了34天,他们的皮肤组织,内部器官和血液采集样本进行进一步分析。

2.3。测量皮肤病变严重程度、耳朵厚度和抓集

皮炎的0(没有),1(轻微),2(中度),或3(严重)分配给下面的四个症状:红斑/出血,疤痕/干燥,水肿,表皮脱落/侵蚀。个人得分之和表示临床严重程度,范围从0到12。耳朵厚度测量使用测厚仪(三丰公司、东京、日本)。量化每个鼠标瘙痒症状,我们测量和记录背皮肤摩擦的频率与前或后爪子在10分钟内后立即DNCB敏化作用。皮肤损伤的严重程度和抓挠行为是由两个独立的调查人员评估动物分组蒙蔽。结果是计算两个测量的平均值。

2.4。组织病理学观察

评估皮肤增厚和细胞渗透,皮肤样本与4%多聚甲醛固定石蜡和嵌入。此后,5μ米厚的皮肤部分切割和苏木精和伊红染色())来检测炎症细胞或与甲苯胺蓝(TB)检测肥大细胞。所有图片在光学显微镜下观察到的200 x放大进行定量分析。

2.5。皮肤屏障功能的评估

Dermalab®系列SkinLab组合(皮层技术、丹麦)是用来评估剃背侧皮肤。表皮水分损失(TEWL)和水化程度的背侧皮肤测量。

2.6。器官指数分析

34天解剖后,心脏、肝脏、肺、肾脏、脾脏和胸腺提取并使用电子分析天平称重计算器官指数(器官重量/体重,100×g / g)。

2.7。测量血清免疫球蛋白(Ig)和细胞因子

血液样本中每个老鼠收集coagulation-promoting管。血清是由离心分离血液( ,4°C, 10分钟)和存储在−80°C到使用。血清水平的IgE, IgG1 IgG2a,肿瘤坏死因子(TNF),α,白介素(IL) 4, IL-17A,胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)测量使用鼠标ELISA包按照制造商的指示。

2.8。RNA分离和定量实时聚合酶链反应(存在)的分析

总RNA提取背侧皮肤样品使用试剂盒试剂。等量的RNA是使用PrimeScript RT反转录试剂盒(豆类、东京、日本)。此后,存在是由放大cDNA准备从孤立的RNA SYBR预混料Taq交货(豆类、东京、日本)使用ABI 7500序列检测系统。β肌动蛋白是作为内部控制。信使rna的数量相对于内部控制方程计算使用2^−△△CT。表中列出使用的引物序列1。

2.9。统计分析

实验数据表示为 错误的意思。使用GraphPad棱镜进行了统计分析软件(GraphPad软件、圣地亚哥、钙、美国)。平均值比较使用单向方差分析其次是图基的多重比较检验。统计学意义是 。

3所示。结果

3.1。流描述

棚屋是隔绝果肉组织自然脱落乳牙的6 - 8岁的儿童。细胞通道4被用于这项研究(图S1)。干细胞标记的表达水平的棚屋被流式细胞术分析。棚屋是阳性CD29、CD44 CD73, CD90、CD105, CD146负CD34、CD45(图S2)。

3.2。了减毒DNCB-Induced广告临床表现和抓挠行为

我们给小鼠静脉注射或皮下注射了启发阶段调查棚屋的治疗潜力。实验过程总结在图1(一)。与对照组相比,所有DNCB-treated老鼠开发广告病变,包括红斑/出血,疤痕/干燥,水肿,表皮脱落/侵蚀(图1 (b))。皮肤损伤在SHED-treated改善小鼠相比,模型组(图1 (b))。

介绍了广告严重程度指数来量化皮肤损伤的严重程度。的指数明显高于模型组比对照组(图1 (c))。此外,SHED-IV指数明显下降,SHED-SC组(图1 (c))。

耳朵厚度的差异之间的左和右耳朵计算评价了在小鼠模型的治疗效果。值得注意的是,不同的耳朵厚度明显高于模型组比对照组(图1 (d))。此外,耳朵SHED-IV厚度的差异和SHED-SC组明显低于模型组(图1 (d))。

密集的瘙痒的典型临床表现是广告;因此,我们测量和记录抓挠行为DNCB后治疗。DNCB的应用显著增加的频率抓集模型组与对照组(图1 (e))。值得注意的是,抓发作的频率明显减少SHED-IV和SHED-SC组(图1 (e))。

3.3。了抑制表皮增厚和肥大细胞浸润

我们分析了物流的影响皮肤损伤的病理变化在光学显微镜下观察(图2(一个))。表皮厚度保持在低水平在对照组,而DNCB管理显著增加表皮厚度在模型组(图2 (b))。SHED-IV的表皮厚度和SHED-SC组相比明显减少,在对照组(图2 (b))。

此外,结核病是用来改变肥大细胞的渗透到皮肤(图2(一个))。总肥大细胞数量明显高于模型组比对照组(图2 (c))。此外,肥大细胞浸润明显改善SHED-IV和SHED-SC组(图2 (c))。

3.4。棚屋DNCB-Induced恢复皮肤屏障功能的缺陷

皮肤屏障功能是评估使用TEWL和皮肤水合作用的测量。DNCB应用推广TEWL增加和减少皮肤的水合作用水平与对照组相比,模型组(图3(一个))。之间的显著差异也观察到SHED-IV和SHED-SC组和模型组。减少治疗增加皮肤的水合作用水平和减少TEWL(图3 (b))。

3.5。物流监管Igs的血清水平和细胞因子

血清水平的IgE, IgG1 IgG2a显著增加在模型组与对照组相比的数字4(一)- - - - - -4 (c))。此外,摆脱政府显著降低血清的IgE水平和IgG1 SHED-IV和SHED-SC组与模型组相比(数字4(一)和4 (b))。然而,观察血清IgG2a水平没有区别(图之间的组织4 (c))。

血清血清肿瘤坏死因子等细胞因子的水平αil - 4, IL-17A, TSLP在模型组明显高于对照组(数字4 (d)- - - - - -4 (g))。这个upregulation SHED-IV缓解了政府和SHED-SC组(数字4(一)- - - - - -4 (g))。

3.6。了减少DNCB-Induced脾肿大

器官指数无显著差异的心脏,肾脏和肺之间观察四组(表2)。然而,器官的肝脏和脾脏指数模型组与对照组相比显著增加(表2),肝脏肿大明显缩小SHED-IV组(表2)。器官的模型组的胸腺指数明显低于对照组(表2)。值得注意的是,摆脱政府没有恢复正常胸腺SHED-IV和SHED-SC组(表大小2)。

3.7。物流监管DNCB-Induced背皮肤细胞因子基因表达

理解物流公元减轻症状的机制,我们研究了AD-related炎性细胞因子的表达水平在皮肤损伤。与对照组相比,DNCB显著增加的水平T辅助(Th) 2 -和Th17-mediated细胞因子,包括il - 4、IL-5, IL-13 IL-17A, IL-23,模型组。相比之下,摆脱政府下调AD-related细胞因子基因的表达(数字5(一个)- - - - - -5 (e))。此外,Th1-mediated细胞因子的表达,包括干扰素(IFN)γ和il - 12在模型组显著下调;然而,摆脱政府恢复细胞因子基因的表达(图5(一个)和5 (g))。

4所示。讨论

过敏性皮肤炎是一种炎症性皮肤疾病引起的免疫失调和复杂的遗传和环境因素之间的相互作用1]。当前广告疗法包括使用抗组胺药,类固醇,免疫抑制剂,与有限的治疗效果和副作用由于长期使用(16]。因此,小说的勘探和开发,更安全,更有效的广告迫切需要治疗策略。最近,msc也有潜在的细胞治疗的前景广告(10]。研究已经证明,msc可以抑制过敏反应的一个广告小鼠模型(17- - - - - -19]。此外,一些临床试验正在调查msc在AD的治疗的好处10,20.]。在这项研究中,我们建立了一个AD小鼠模型通过反复经皮DNCB和调查的潜在治疗效果在模型中了。

值得注意的是,我们发现了政府减毒DNCB-induced广告病变和症状;它大大减少皮肤损伤的严重程度,包括皮炎分数和耳朵厚度。瘙痒是一种代表临床特征的广告,可以启动痒和抓的恶性循环。因此,控制广告治疗外阴是至关重要的(21]。因政府也减少抓挠行为的广告模式。此外,表皮增生是一个典型的组织病理学改变,发生在皮肤损伤。有趣的是,组织学分析表明了治疗减少表皮厚度。肥大细胞是立即过敏症的主要效应细胞,通过高亲和性IgE Fc受体被激活ϵRI。研究表明,肥大细胞中发挥作用的自发或诱发开发广告皮肤损伤(22- - - - - -24]。值得注意的是,我们发现了治疗改善皮肤肥大细胞浸润。

患者广告破坏皮肤屏障。特别是皮肤barrier-related丝相关蛋白,蛋白质如involucrin, loricrin AD患者存在在低水平(25]。广告的典型症状包括皮肤干燥和皮肤水合作用,使过敏原或微生物穿透皮肤和诱导免疫反应。因此,恢复皮肤屏障防止广告的发展是至关重要的。在这项研究中,DNCB挑战导致皮肤水合作用和增加TEWL病变。然而,SHED-treated小鼠显著增加皮肤水合作用和TEWL下降,表明了有助于恢复皮肤屏障。

免疫失调是一个AD的发病机制的主要因素,主导Th2skewed免疫失调。胸腺上皮细胞来源的细胞因子,是患者的角化细胞中高度表达的广告。此外,TSLP驱动器广告发展通过激活树突状细胞和诱导Th2反应(26]。Th2激活淋巴细胞产生高水平的il - 4, IL-5, IL-13 [27]。il - 4和IL-13促进B细胞的同形像开关,导致生产抗原IgE和IgG127]。IgE结合足球俱乐部ϵRI肥大细胞表面,导致释放多种炎症介质,如组胺、趋化因子、细胞因子(28]。IL-5嗜伊红的发展中扮演着关键角色,扩散,和生存29日]。此外,upregulation Th2反应可以抑制Th1细胞的生成,导致缺乏Th1-derived细胞因子,包括干扰素-γ和il - 1230.]。过敏性鼻炎的小鼠模型,有助于抑制表达下调il - 4的Th2免疫反应,IL-5,脾脏淋巴细胞IL-13水平和降低血清IgE的生产和IgG114]。在这项研究中,棚屋的mRNA水平降低il - 4, IL-5,和皮肤IL-13 IgE的表达水平,IgG1, TSLP在AD小鼠的血清。此外,棚屋干扰素的mRNA水平增加γ和il - 12在皮肤上。这些结果表明棚在正常化的作用Th2-deviated免疫失调和恢复Th1 / Th2平衡。

除了Th2反应,Th17响应中提供广告。AD患者增加Th17细胞计数;特别是,Th17细胞渗透真皮损伤,Th17-related细胞因子,如IL-17 IL-23,过表达。IL-17可以诱导多种促炎细胞因子的表达,如il - 6和引发,导致增加T细胞迁移到皮肤(31日]。IL-17也促进中性粒细胞招募,嗜中性粒细胞,eosinophil-mediated炎症在广告32]。值得注意的是,能够显著抑制Th17细胞在体外可以扭转系统性红斑狼疮erythematosus-associated障碍的表达下调Th17细胞反应在推广/ lpr老鼠(13]。棚屋被证明降低IL-17A水平在过敏性鼻炎小鼠的脾脏和表达下调IL-17A分泌物外周血单核细胞来自患者过敏性鼻炎(14]。在这项研究中,摆脱政府减少IL-17A的表达和IL-23皮肤,表明了可能抑制Th17响应广告,延缓疾病的发展。

近年来,BM-MSCs、UCB-MSCs AD-MSCs一直用于广告处理(10]。然而,获得BM-MSCs和AD-MSCs需要侵入性萃取过程,和UCB-MSCs必须在出生时收集的,这限制了他们的应用程序。相比之下,物流很容易获得使用非侵入性方法没有并发症的风险。此外,物流有增殖能力高于BM-MSCs AD-MSCs [12]。他们通常在儿童时期获得因为广告通常在儿童的发展。因此,自体棚屋是有前途的治疗广告,尤其是在儿科患者。

在先前的研究,干细胞政府路线和条件培养基不同患者的广告,以及小鼠模型,从皮下、静脉注射局部应用(19,33,34]。一些研究报道自由分布和归巢msc对受损组织的影响(35]。值得注意的是,金等人报道,皮下应用UCB-MSCs比静脉注射治疗效应较强,管理广告小鼠模型(36]。在这项研究中,物流管理通过静脉或皮下注射,观察这两种路线之间无显著差异。

这项研究有一些局限性。我们只利用了公元DNCB-induced小鼠模型,不反映患者的广告。此外,棚屋的机制调节免疫平衡和皮肤屏障功能仍然是未知的。未来的研究将需要阐明的详细机制和评估各个方面治疗的广告。

5。结论

总之,我们的研究证明了显著改善广告和修复功能失调症状皮肤屏障DNCB-sensitised老鼠。了可能有良好的免疫调节能力和广告被认为是潜在的治疗药物治疗。

数据可用性

所有主数据集生成的研究可从相应的作者。

伦理批准

所有实验程序依法进行指导的护理和使用实验动物(国家研究委员会公布,8^th版,2011年),是符合中国法规有关实验动物管理的事务。动物实验协议批准,广东省人民医院伦理研究委员会(2020094号)。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

XD设计实验。HX、司法院和TL进行了实验。GL和决断力进行了数据分析。HX起草了手稿。XD批判性回顾了手稿。郝熊、金杨和刘道作者的贡献同样这项工作。

确认

本研究支持由上海吴超梦中国医学科学技术基金会(jjhxm - 2018025),中国广东省医学科学研究基金会(没有。A2020024)、广州市政委员会科技项目(202102020642)、基础研究和应用基础研究基金会项目广东省(2021号a1515110715),支持青年科学家基金国家自然科学基金委(8200120059和8200120059号),国家自然科学基金委孵化项目的广东省人民医院(没有。KY0120220059)。

补充材料

图S1:干细胞的形态从人类脱落乳牙(通过4)。图S2:干细胞标记物的表达通过流式细胞术进行评估。CD34、CD45的积极率不到2%。积极的CD29、CD44 CD73, CD90超过95%。CD105的积极率超过90%。积极的CD146的速度。(补充材料)

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