文摘
小胶质细胞作为分子传感器的大脑在生理和病理条件下发挥作用。在正常的生理机能,小胶质细胞主要是负责调节中枢神经系统通过吞噬清除多余的蛋白质聚集体内平衡,凋亡细胞,受损的神经元和突触。此外,小胶质细胞可以促进和减少淀粉样蛋白β吞噬作用和τ磷酸化。失调的编程改变小胶质细胞形态、分子信号和分泌炎性分子,导致各种神经退行性疾病特别是阿尔茨海默病(AD)。此外,小胶质细胞被认为是主要来源的炎症分子和可以诱发或调节广泛的细胞反应。有趣的是,在广告中,小胶质细胞发挥双刃剑作用在疾病进展;例如,增加有害小胶质影响广告而危及小胶质受益机制。根据疾病阶段,小胶质细胞表达不同,这可能为AD的治疗开辟新的途径。然而,小胶质细胞的疾病作用及其受体在大脑广告仍不明朗。因此,本文代表小胶质细胞的作用及其参与AD发病机制。
1。介绍
阿尔茨海默病(AD)是一种慢性神经退行性疾病,特点是复杂的细胞和分子的改变,如神经元和突触的损失,突起的胶质增生,无营养神经炎、细胞外形成淀粉样蛋白的沉积β(一个β),细胞内聚合磷酸化τ(1,2]。有趣的是,反应性胶质增生包括星形胶质细胞和小胶质细胞功能和形态的变化3- - - - - -5]。神经炎症过程中扮演一个重要的角色在一些神经系统疾病,包括自身免疫性疾病(6]。在广告的情况下发展,炎症反应无疑已经连接。此外,小胶质细胞被发现一个关键的角色在零星的广告的发病机制(7- - - - - -9]。M1小胶质细胞产生炎症介质,导致炎症和神经毒性,而M2小胶质细胞产生抗炎介质,导致抗炎和神经保护作用。Microglia-facilitated神经炎症是dual-edged剑神经退行性的事件,损害和有益的影响(10]。
激活小胶质细胞包围β斑块在β吞噬作用/压实,神经或神经退行性作用,取决于小胶质表型转换(11- - - - - -14]。事实上,通过减少的水平β在淀粉样前体蛋白(APP)模型为基础,慢性小胶质激活可能改善AD病理(15]。然而,牵连,炎症反应产生有害的神经毒性效应通过释放神经毒素和促炎趋化因子/细胞因子(16,17]。诱导炎症也可能与τ病理学(18]。证据表明小胶质细胞与τ病理学和空间记忆赤字(19]。
人类全基因组关联研究(GWAS)进一步加强小胶质细胞和广告病理之间的关系。GWAS数据显示,小胶质免疫反应与多个多态性(8,20.,21]。另一方面,在各种各样的AD-related基因,小胶质触发受体骨髓细胞中表达2 (TREM2)基因似乎一个关键贡献的AD-related免疫反应(8]。TREM2脂蛋白传感器和脂质,鼓励通过DNAX激活蛋白活性microgliosis 12 kDa (DAP12跨膜蛋白)22,23]。展出,通过其与载脂蛋白E (APOE) TREM2控制转录激活的小胶质细胞(24- - - - - -26]。尽管如此,TREM2-facilitated的影响小胶质激活在AD发病机制,或小胶质细胞的活动,还没有良好解释(27]。
在广告中个人、神经炎症反应可能不是完全有益的或有害的。事实上,一个不受控制的小胶质反应可能会对周围神经元素或神经元(28]。在AD小鼠模型,异种共生实验显示,与巨噬细胞浸润的贡献可以忽略不计,小胶质细胞负责增加骨髓细胞的数量与斑块病理观察到大脑29日]。此外,通过消除不良神经元突触和(即。,immature synaptic connectivity whereby less active synaptic connections are formed), microglia also contribute to the developmental sculpting of neural circuits [30.,31日]。这些小胶质角色已被证明在老化受损,导致广告发展(32- - - - - -34]。因此,本文旨在讨论如何小胶质细胞作为免疫系统细胞,这个系统是如何改变在AD发病机制。
2。小胶质细胞在大脑衰老
老化引起小胶质形态变化(35,36]。中指定的老鼠,小胶质细胞测量过程不是所以动态和更少的关键,因为年龄32,37]。这就解释了致病反应的影响,反应积累蛋白质,或延迟损伤老化的大脑而不是年轻的老鼠的大脑。在面部神经轴索显微外科术的一项研究中,小胶质细胞增殖在应对老龄化仍明显高于神经损伤,表明调控小胶质细胞增殖的变化与衰老(38]。此外,小胶质细胞的迁移率是影响衰老时小胶质细胞对损伤(32,39]。研究小胶质细胞的动态行为和形态随着年龄的衰老透露,小胶质反应显著降低(39),而远端分支变薄和包含的主要功能40- - - - - -42]。最重要的是,髓磷脂分散在髓鞘形成的夹杂物(43]。此外,老化会导致减少的体体积小胶质细胞,减少组织分布均匀性(44,45]。
老化过程中,小胶质细胞显示增加炎症反应和展览微分表达水平的变化35]。例如,表达水平的主要组织相容性复合体(MHC)二世和集群的区别(CD) 68年高年龄小胶质细胞(46,47]。另一方面,CD200显示减少表达式(48]。为了形成有分枝的小胶质细胞,CX3CL / fractalkine细胞因子也扮演了类似的角色。CX3CL1与C-X3-C主题趋化因子受体1 (CX3CR1),表示极大的小胶质细胞(49]。一般来说,规范化的途径转化生长因子(TGF信号β)、Smad3参加信号和老年人脑细胞显示减少抗炎功能(50]。此外,在炎性基因转录、移行细胞(干扰素γ)激活小胶质细胞51,52,激活增加老年人的大脑。小胶质成熟是通过改变基因的影响函数,这是预测的主要监管机构aging-associated小胶质细胞的变化(53]。除此之外,Iba-1小胶质细胞中高度表达,发挥其减弱成为网状结构的小胶质细胞在衰老(54,也完成了小胶质细胞的增殖。
根据以前的文献,小胶质与年龄相关的表型变化基于中枢神经系统(CNS)隔间[55]。目前的研究也报道,对小胶质老化影响转录组主要是可靠的基础上,中枢神经系统的位置(56]。通常情况下,小胶质细胞在衰老变得非常活跃,和它对中枢神经系统和周围神经系统(pn)侮辱的总和。卡尔德拉et al。57)报道在体外实验,孤立的小胶质细胞倾向于显示自噬功能,减少反应趋化、吞噬作用和总体反应。
3所示。小胶质细胞在神经退化
小胶质激活加剧了生产的细胞因子,趋化因子,和其他因素,触发广告发展(58]。不仅增生性小胶质细胞与AD患者的疾病严重程度也是AD动物模型(59]。他们逐步收集和改变信号提示认知能力下降;因此,针对小胶质细胞及其信号通路将会是一个潜在的治疗策略。
通过使用基因表达谱,一项研究发现了一个新扩展的小胶质细胞类型存在的小胶质细胞分类,和调查人员在这个调查名叫变异小胶质细胞的分子签名(大坝,独特的小胶质细胞子组)24]。有趣的是,Krasemann et al。24]表明小胶质神经退行性表型(MGnD)调节炎症分子和28日减少68个稳态小胶质基因的表达;相比之下,大部分的这些活动microglia-specific击倒的消失了APOE在老鼠身上。这些发现表明,APOE强烈劝说表型转换疾病通过斑块附近的小胶质细胞,调节。此外,MGnD小胶质细胞显著增加mir - 155表达导致显著的upregulation microRNA在小胶质细胞(microRNA)极端挑衅和侮辱,导致释放促炎的分子,包括白细胞介素- 6 (il - 6)、interleukin-1β(il - 1β),一氧化氮synthase-2 (NOS-2)和肿瘤坏死因子-α(TNF -α)[60]。在5 xfad转基因老鼠,海拔APOE,TREM-2和leukocystatin (Cst7)基因表达与从稳态小胶质细胞过渡到大坝激活(61年]。之前,它已经表明,大坝激活与小胶质体内平衡的丧失紧密联系的基因如purinergic P2Y受体(P2RY12)和CX3CR1 [61年]。
此外,Runt-related转录因子1 (RUNX-1) Sal-like 1 (SALL-1) T-cell-acute-lymphocytic白血病蛋白1 (TAL-1)和干扰素调节因子8 (IRF8)基因熟悉小胶质细胞成熟和分枝也受到广告病理学(60]。通常,MGnD是慢性疾病的病理表现和的结果可以很容易区分M1和M2小胶质细胞通过ApoE的外观,TREM2, chitinase-3-like蛋白质(Ym1),精氨酸酶1 (__arg1)以及不到法院自我调节的转录因子,即早期生长反应蛋白1 (Egr1),分别为(24]。在广告的大脑,MGnD和大坝表型是调节小胶质细胞,主要是通过影响TREM2表达式[62年,63年]。从这些研究中,研究人员提出的APOE- - - - - -TREM2信号通路主要负责改造的基因表达谱,提示MGnD表型在小胶质细胞(24,61年,63年]。虽然MGnD表型和衰老之间的关系问题,如何随着年龄的小胶质细胞负责实现这一转变需要解决。预先研究是必要的对于更好地理解阐明时间之间的密切关系APOE- - - - - -TREM2信号复杂,MGnD表现型。
4所示。活化的小胶质细胞和阿尔茨海默氏症发病机理
小胶质细胞在AD发病机制有一个双重角色;在广告中,小胶质不利影响与促炎介质(64年,65年]。显然,一个β引起小胶质激活,恶化neuron-derived成分可能会夸大广告(小胶质神经毒性66年]。一个β存续期间在几个装配形式,如单体、低聚物和纤维。然而,从这三个β程序集,只有低聚物的β(办公自动化β)和纤维β(足总β)与小胶质释放促炎介质(图1),如细胞因子(即。,il - 1、il - 6和TNF -α),趋化因子(即。,monocyte chemotactic-1 (MCP-1) and macrophage inflammatory protein-1 (MIP-1)), and reactive oxygen species (ROS) [67年,68年]。
的表达nicotinamide-adenine-dinucleotide-phosphate-oxidase (NADPH氧化酶)是刺激产生活性氧,是与广告的upregulation [69年]。足总β容易小胶质NADPH [70年,71年,激活NADPH氧化酶最终导致神经毒性。事实上,小胶质细胞产生细胞外ROS已经直接损害神经元。此外,细胞内ROS像小胶质细胞信号分子,它促进了不同促炎细胞因子的分泌和神经毒性分子(72年]。
此外,谷氨酰胺酶表达紊乱了小胶质激活;因此,谷氨酸释放的大部分影响excitoneurotoxicity通过n -甲基- d(门冬氨酸)受体信号通路73年- - - - - -75年]。之前,它已经表明,持续引发extrasynaptic NMDA受体有助于加速了β生产(76年]。越来越多的证据支持的表达式β本身干扰突触功能,如抑制海马长期增效,援助的长期萧条,干扰突触可塑性的77年,78年]。因此,至关重要的是要检查小胶质神经毒性以及β神经毒性。此外,τ蛋白和β病理已经直接联系神经炎症反应通过反应小胶质细胞和星形胶质细胞的积累,接近淀粉样蛋白沉积,额外的组织学特点的广告(8,79年]。例如,在P301Sτ,转基因小鼠表现出突出的小胶质激活,最终扰乱了海马突触功能(80年]。因此,microgliosis-induced海马突触病理神经退行性tauopathies最早的表达式。活化的小胶质细胞也可以激活星形胶质细胞通过释放细胞因子,包括il - 1α肿瘤坏死因子-α,C1q [81年]。活化的星形胶质细胞明显上调补体级联的基因,包括C3和未能导致突触发生和吞噬突触和髓鞘残骸。在AD患者的前额叶皮层,近60%的星形胶质细胞是C3-expressing星形胶质细胞和可能导致神经损伤81年]。在广告中,反应性星形胶质细胞与神经元和nonneuronal(即交互。,microglia and oligodendrocytes) cells by secreting feedforward signals and contributing to the vicious cycle that expedites neurodegeneration [82年]。虽然反应性星形胶质细胞都有益的和有害的功能在广告期间,萎缩性星形胶质细胞表面积和体积的减少(astroglial形态学资料)可能会失去自我平衡的功能。
Microglia-neuron沟通是双向的。Microglia-derived液作为τ和载体β在大脑中。另一方面,neuron-derived液也有类似的对小胶质细胞的影响。一项研究表明小胶质细胞作为拾荒者通过吸收神经液含有毒蛋白,包括pTau和β(83年]。
5。小胶质细胞受体的淀粉样蛋白级联阿尔茨海默氏症
5.1。补体受体
补充组件(CRs)及其受体分为小神经胶质细胞表面分子位于或周围β大脑斑块在广告84年]。以前,它已经表明小胶质细胞不仅表达补蛋白质组件(如补1 (C1q)和补充组件3 (C3),但也正是表达补体受体,包括补体受体1型(CR1)补体受体3型(CR3)补体受体类型4 (CR4)和补充组件5受体1 (C5aR1),支持吞噬吸收(85年]。这些互补系统的失衡与AD发病机制(表的发展1)。例如,一个β观察斑块的形成是显著增加的抑制这些补充系统的AD转基因小鼠模型(86年]。然而,不同的蛋白质补充系统及其类似的mrna的管制,导致β煽动炎症,老年斑的出现,和一个βAD患者吞噬作用[87年]。C3表示为蛋白质和补充系统不可分割的一部分,它影响着吞噬病原体CR3受体相互作用。CR3无疑也熟悉macrophage-1抗原和观察小胶质细胞,调节大脑的广告(88年]。此外,这两个在活的有机体内和在体外研究已经证明,CR3负责吸收和清除β(89年- - - - - -91年]。同样,这种受体部分有关β全身的小胶质激活和参与β调节小胶质细胞ROS生成(92年),所图2。此外,广告老鼠的一项研究表明,小胶质细胞与突触修剪在CR3-dependent通路(93年]。更明显,低聚物的β(即本地激活补充。,C1q and C3) at vulnerable synapses, resulting in microglial engulfment of these synapses via C3/CR3 signaling. Nowadays, CR3 antagonists are widely accepted as potential therapeutics to treat AD owing to their potential to significantly decrease the Aβ全身炎性分子和ROS在小胶质细胞(92年]。
ca5的蛋白质片段,可以生成高度促炎的分子通过激活补体系统(41]。它也被称为CD88位于小胶质细胞的表面。CD88参与小胶质招聘和激活;升高CD88一直在观察小胶质细胞和出现接近广告老鼠大脑中的淀粉样蛋白斑块(119年]。此外,coinvigoration人类单核细胞βca5鼓励促进il - 1β以及il - 6分泌(120年];减轻CD88的破坏性作用将是一个潜在的战略AD发病机制。因此,丰塞卡et al。(97年)进行了一项研究来评估这个受体拮抗剂的功效,这明显减弱β斑块,减少胶质触发和上下文相关的记忆改善双转基因AD小鼠模型(表2)。
尽管越来越多的证据表明补充系统的不利影响,一些广告声称,它也有有利影响的数据。例如,C3-deficient应用小鼠显示的高水平β的大脑区域与显著的神经损伤(89年]。更有趣的是,更高的C3 mRNA的表达水平与一个损耗β在没说完/ TGF -沉积β1转基因老鼠[121年]。总的来说,这些受体的激活可能会鼓励β间隙,因此最终减少β积累的广告。尽管如此,许多问题仍然没有解决,所以未来的研究是必要的删除大脑中补充系统的分子机制,评估其是否适合小说广告设计和开发的治疗。
5.2。toll样受体
通常在1997年的toll样受体)第一次被确定为膜蛋白中发现不同类型的细胞,如小胶质细胞和星形胶质细胞(124年,125年]。尽管在哺乳动物中,有12通常被描述,只有TLR2和TLR4可以识别β(126年]。然而,它的活化刺激几个信号通路;同时,一些细胞因子的分泌,一氧化氮(NO)、活性氧(98年]。令人吃惊的是,动物和人类的大脑小胶质细胞表达tlr 1 - 9和最大值之间的这些受体负责小胶质激活和神经毒性125年,127年]。例如,年龄APP23转基因小鼠显示upregulation TLR-2,地,TLR-5, tlr 7, TLR-9 mRNA水平plaque-related脑组织(128年]。研究已经证明,通常刺激细胞内级联,导致释放促炎介质或吸收和间隙β(99年,102年]。同样,TLR2参与激活的小胶质促炎的信号β如图2。病人和AD小鼠模型发现mRNA水平的增加TLR2在大脑129年,130年]。此外,据报道,缺乏TLR2促进减少空间和非空间内存(123年]。有趣的是,击倒TLR2老鼠已经披露的损耗β全身的促炎的表现(即分子。肿瘤坏死因子-α伊诺,il - 1β和il - 6)和整合素标记(即。,CD11a, CD11b, and CD68) in microglia [99年]。同样,刘等人。101年)表明,TLR2缺乏抑制β全身的炎症信号和改进β内化养殖小胶质细胞和巨噬细胞的吞噬作用。所以抑制TLR2将是一个强有力的计划,可以显著减少炎症反应,明显提高β间隙,因此放缓AD发病机制。
小胶质细胞TLR4可以识别有限合伙人;先前的研究已经确定了它的影响刺激microglia-Aβ激活(131年]。举例来说,一个鼠小胶质细胞激活细胞表明TLR4有助于一个β全身的小胶质神经毒性加上CD14和骨髓分化protein-2 (MD2) [131年]。在一个在体外实验中,小神经胶质细胞鼓舞与有限合伙人(即。TLR4配体)显示的upregulationβ吸收(102年),如图2。此外,这两个在活的有机体内和在体外研究LPS-deficient反应显示,小胶质细胞增加了一个β负载和减少β吸收(102年]。此外,在早期阶段,缺乏表达的TLR4-mutated AD动物模型的空间学习和水平的提高β42在大脑122年]。总之,综述TLR2和TLR4的证据表明,根据不同的小胶质表型,这些受体在广告有一个复杂的角色。然而,合并有确凿证据表明,激活TLR2和TLR4有助于广告发展,和他们的抑制可能抑制AD发病机制132年]。也许这些受体展示他们的有利影响的早期阶段,广告,和他们相反的角色是在广告的后期由于各种小胶质表型。因此,小胶质TLR2和TLR4代表一个可接受的目标治疗在疾病进展,并针对他们可能会增加β吞噬作用或降低炎症反应(133年- - - - - -135年]。
5.3。清道夫受体
两种清道夫受体在中枢神经系统(SRs)已确定。清道夫受体a (SR-A)是体现小胶质细胞和星形胶质细胞,而清道夫受体b (SR-B)受体表现小胶质和内皮细胞(108年]。通过SR-A绑定到纤维小胶质的依从性β引起小胶质固定、ROS的起源和分泌细胞因子(70年]。这两个SRs可以绑定和内化β(图2),诱导炎症反应导致AD发病机制(104年]。此外,SR-AI表达水平和一个β间隙已被长期保存小胶质细胞激活的减毒106年]。此外,缺SR-AI presenilin1 (PS1) / APP转基因小鼠大脑显示,水平的提高β沉积与死亡率的增加(11]。
CD36是一个模式识别受体(PRR)上发现许多不同种类的细胞。这种受体理解不仅外源性分子,例如,微生物元素(136年]而且内源性分子,如低密度脂蛋白(LDL)氧化磷脂(oxPCCD36) [137年),程序性细胞死亡相关的细胞,一个β(138年]。CD36负责几种疾病的发展,包括广告(139年]。此外,CD36的交互β由小胶质细胞产生活性氧(110年)和激活在足总β(108年,110年,140年]。例如,减少细胞因子和趋化因子的表达,如单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1), il - 1β巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α)、巨噬细胞炎性蛋白1β(MIP1β)、巨噬细胞炎性protein-2 (MIP-2)和肿瘤坏死因子-α已经从CD36-deficient小鼠巨噬细胞和小胶质细胞和足总使活跃吗β(110年]。然而,在人类的大脑中,观察CD36的过表达水平β存款,但没有β健康的大脑中沉积,CD36没有发现了(141年]。此外,CD36配置与其他PRRs与纤维结合蛋白复合物。
CD163非保密SR表达在成熟组织巨噬细胞和参与hemoglobin-haptoglobin间隙从血液中(142年]。CD163订婚引起巨噬细胞产生促炎介质,表明CD163参与巨噬细胞激活(143年]。Fabriek et al。144年)也报道CD163函数作为一个天生的免疫传感器和调制器的炎症在宿主的防御革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌。有趣的是,CD163被发现在小胶质细胞表达艾滋病痴呆患者的大脑(145年]。然而,CD163是否参与广告发病机理仍然是难以捉摸的。
5.4。为先进的糖化结束产品受体
高级糖化受体的终端产品(愤怒)是一个multiligand受体和老化,标识了一个引人注目的因素β肽(146年]。以前,它被观察到β引发核因子kappa轻链增强剂激活B细胞(NF -κB)激活在几个细胞和刺激的释放促炎介质的处理愤怒(147年,148年]。
不同的实验数据透露,小胶质RAGE-dependent分子信号驱动β全身炎症反应和神经损伤的广告112年- - - - - -114年,149年]。特别是,p38增殖作用的实验结果提出了蛋白激酶(MAPK)信号通路参与激活的小胶质细胞之间的相互作用β和愤怒受体(113年,115年]。方等。115年)记录小胶质在AD的发病机制,并提议不愤怒的信号通路可能是一个典型的目标减少促炎分子的分泌TNF -α和il - 1β后β广告刺激。小胶质细胞了β交互刺激移植促炎反应结果;神经的破坏,直接影响短缺在学习和记忆中提到的图2。进一步探索一直建议确定小分子的阻挠β愤怒的相互作用,这将是一个可能的治疗策略来处理最严重的AD发病机制。
6。小胶质细胞在τ病理学在阿尔茨海默病的传播
hyperphosphorylation和积累microtubule-associated tau蛋白(MAPT)形成初始事件之前神经退化(150年]。在人类中,存在积极与τ病理学和参与生产τhyperphosphorylation,积累,和神经退化151年,152年]。tauopathy P301S动物模型中,它已经表明小胶质激活是最早的τ病理学表现80年]。值得注意的是,在这项研究中,他们吸收FK506(即。,an immunosuppressant drug), which reduced the microglial activation and augmented the lifespan of tau (P301S) transgenic mice [80年]。后来,Maphis et al。19)表明,活化的小胶质细胞增殖中发挥了关键作用τ。后来,麻省理工等。153年)报道,小胶质细胞吞噬τ。然而,小胶质细胞诱导τ病理尚未证实。
有趣的是,体内人源化小鼠模型的tauopathy (hTau)表明,化合物或基因诱导小胶质引发明显体现τ病理学和行为畸形(154年]。此外,在hTau老鼠,缺乏microglia-specific CX3CR1进化引起小胶质激活的结果增加了τ病理学和工作记忆受损154年]。这种影响是通过il - 1 /仲裁p38 MAPK信号通路。另一项研究表明,删除CX3CR1没说完老鼠促进炎症介质的表达和增强plaque-independent神经元异常以及认知障碍(155年]。CX3CL1 / CX3CR1信号通路是一个重要的神经元和小胶质通信(156年]。一项研究表明,不到法院CX3CR1削弱小胶质τ的内化,从而导致广告的进步(157年]。积累的研究表明,增加τmicroglia-allocated神经炎症病理结果的神经退行性疾病。在hTau老鼠,Maphis et al。19评估,根据不同疾病阶段,缺乏CX3CR1负责τ病理学的发生和发展。他们认为,这些活性小胶质细胞可以影响τ病理学的发展和保持一致的传播在大脑中病理τ。此外,研究显示,缺乏小胶质TREM2加剧了τ病理结果和深刻的失调与压力相关的激酶通路的人源化小鼠模型tauopathy [158年]。另一方面,TREM2减少神经元τhyperphosphorylation通过减少小胶质炎症反应(159年]。人类大脑的病理调查期间,人们已经发现,小胶质细胞形态退化和与τ病理有关160年]。这些形态变化建议由于小胶质衰老和年代之前的传播τ病理学(161年,162年]。
7所示。小胶质激活在阿尔茨海默氏症阶段
7.1。活化的小胶质细胞在早发性老年痴呆症
淀粉样蛋白cascade-neuroinflammation假说的异常生产特点β由于冗余的β合成或功能障碍β间隙是广告的最重要的因果关系,因此刺激neuroinflammation-induced神经元损失(163年,164年]。因此,神经炎症是注意到作为一个关键因素在AD发病机制的发展165年]。此外,活化的小胶质细胞可以促炎和抗炎。
广告在其早期阶段,提出初始小胶质激活可能有益的功能通过间隙的淀粉样蛋白和释放潜在的神经生长因子(166年]。另一方面,由于这个过程的失败,因此促进β聚合或其他致命的产品,因此,激活炎性表型导致迅速的破坏神经元。然而,基因数据从GWAS提出小胶质激活能够执行几个关键功能的早期阶段广告和自主淀粉样病变(167年,168年]。虽然流行病学分析表明那些服用非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)有一个劣质广告频率,随机对照试验的有效性没有显示这些非甾体抗炎药在主题与后来出现的广告169年]。最近,一项研究假设两个特定阶段的小胶质激活广告轨迹,早期抗炎阶段和一个先进的促炎阶段(170年]。在这种情况下,针对antimicroglial药物是最有利于防止炎性表型的战斗在高级阶段的疾病。在早期阶段的广告,小胶质激活能够缓解β聚合增强其吞噬、清除和降解特性(171年,172年]。例如,一项调查表明,电子显微镜下可见淀粉样斑块小胶质细胞高效地吞没β和一个β出现在endosome-like细胞域(173年]。
7.2。活化的小胶质细胞在晚发性阿尔茨海默氏症
晚发性广告(负载),小胶质细胞被剥夺了受益人函数由于顽强的促炎介质的生产(174年]。一项研究表明,与在人类老化淀粉样斑块负担高涨病人,表明小胶质细胞的相对无效的噬菌作用的潜力(175年]。在人类的广告,β42免疫提高小胶质细胞的功能通过加强吞噬活动(176年]。基于小胶质功能障碍的概念,有一个损失小胶质神经活动广告,而不是增加炎症的作用[177年]。之前,有报道称小胶质细胞吞噬功能与衰老和转移同样减少神经退行性疾病的这一特性。同样,这些衰老(即。,biological aging) microglia are linked with the onset of sporadic AD [178年]。此外,最近的研究在TREM2也确定早期和晚期阶段的小胶质激活在广告轨迹(179年,180年]。TREM2表达与小胶质激活小胶质细胞应该链接。尽管一些研究表明反对TREM2水平广告影响,最近,一项研究报告的可溶性TREM2 (sTREM)直接与广告的早期和延迟阶段(181年,182年),峰值TREM2已经观察到的有益作用早期和后期;其有益效果逐渐降低(图3)。
8。老年痴呆症患者小胶质恶化
激活的小胶质反应已经广泛探索广告相对高举一个大脑区域β对象或β丰富的转基因模型(183年- - - - - -185年]。实力雄厚,β积累和神经原纤维缠结(非功能性测试)不会出现在相似的解剖位点;从这个意义上讲,直接致病淀粉样斑块和神经退行性疾病之间的联系仍然是难以捉摸的(186年,187年]。事实上,认知障碍是不兼容摄入过多的淀粉样斑块,即使这样的存在神经元病理明确tau-positive形态,包括神经系统所谓的无髓鞘的轴突神经纤维网线程,非功能性测试,神经炎的斑块(188年,189年]。此外,一个明确的确定小胶质激活在人类的大脑是非常复杂的由于没有有效的生物标记来区分激活和未激活的细胞。也奇怪,小胶质细胞逐渐失调与人类大脑老化显示形态衰老而不是激活,像支离破碎的胞质过程190年]。衰老小胶质细胞的识别的新方面可能暗示aging-associated小胶质细胞的神经退化;例如,老化导致的损失显著的小胶质细胞功能参与减少小胶质神经保护(190年,191年]。评估一项研究小胶质反应后期海马人体组织表明小胶质细胞经历了明显的退化过程中齿状回(DG)以及CA3 Braak第5和样本,可能的情况下与积累可溶性pTau [160年]。
不仅是小胶质细胞能够保护突触完整性(192年),但也有助于学习辅助突触形成(193年]。此外,小胶质细胞产生β吞噬作用[194年,195年老年斑压实和限制β毒性(196年,197年]。此外,小胶质细胞有助于消除贬值神经元以及神经的东西,例如,超自然突触终端或轴突脱髓鞘。在这种背景下,赤字集落刺激因子受体1 (CSF1R)或TREM2与一种罕见的群神经退行性疾病相关,例如,与轴突球状体(即成人脑白质病。,其特点是过度的脑白质脱髓鞘病变)或Nasu-Hakola疾病(例如由多个骨,囊肿与神经退化),分别为(198年- - - - - -200年]。这些研究,连同Sanchez-Mejias [160年)数据,强烈表明小胶质病理导致DG和CA3 immunoprotection不足导致进步广告病理学和认知损伤。此外,TREM2-knockout模型显示营养不良的小胶质细胞(201年),在小胶质生存短缺,在AD病理恶化22]。
越来越多的证据表明,广告不仅与小胶质激活有关还与小胶质衰老,这可能被认为是这些细胞不断的退化190年]。这些发现表明,非甾体抗炎药已成为无法防止或减少广告等神经退行性疾病。令人惊讶的是,他们重建的概念关于AD发病机制远离炎症性损伤,直接一个被知晓的神经科学领域,例如,活动或事件可以摧毁小胶质细胞。难以置信的是,它已成为晶体明显衰老小胶质细胞负责与年龄相关的端粒长度(TL)缩短202年,203年]。此外,缩短TL外周血白细胞进一步被认为是早期痴呆的危险(204年]。自从小胶质细胞提供神经保护[是不可或缺的191年),aging-associated损失小胶质保护作用在神经退行性疾病可能对神经元产生不利的影响。
9。结论
如今,研究开始关注小胶质细胞更好地理解小胶质细胞的功能作用在改变广告的发展。小胶质细胞是动态和快速反应和改变他们周围的环境,导致促炎和抗炎。它变得明显,小胶质细胞不仅产生毒害神经的产品还需要吞噬清除神经毒性与广告相关的蛋白质。随机对照试验,采用非特异性抗炎药物没有似乎明显减轻疾病,可能是因为不可或缺的吞噬功能抑制的有毒蛋白质积累。此外,根据临床环境中,小胶质细胞表型可能有正面或负面的影响。事实上,TREM2已经观察到的终极有益作用在早期和后期,及其有益的影响逐渐减少。AD发病机制依赖于小胶质细胞及其受体。因此,针对小胶质受体保持小胶质体内平衡将是一个潜在的治疗策略在广告。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
密歇根州立大学构想最初的想法和设计研究的概述。DMS,密西根州立大学,MTK, SH写草案的手稿。密歇根州立大学和DMS准备的数据手稿。美联社,ISA GMA, MMA-D GhMA进行文献回顾和辅助修改手稿。所有作者已阅读及同意发布版本的手稿。
确认
作者感谢Pharmakon神经科学研究网络,达卡,孟加拉国、支持这个项目。