文摘
皮肤伤口愈合伤口和妥协是公众的重大关切。虽然皮肤伤口愈合已经研究了几十年,过程背后的分子和细胞机制仍不完全清楚。系统性应对创伤涉及人体的炎症和免疫调节细胞和体液网络。多年来的研究提供了重要的见解复杂和动态免疫皮肤伤口愈合过程中。本文重点是天生的细胞群参与策划过程的初始阶段,包括先天的皮肤细胞和免疫系统。
1。介绍
伤口愈合是一个高度管制的生理过程,涉及居民细胞之间的相互作用,浸润细胞亚型,细胞外基质分子和细胞因子。愈合过程的连续步骤往往达到控制外部侵略,根除最终外国对手,和体内平衡,为了保证受伤组织的维护组织的完整性和功能与一个完整的最终组织再生(创伤后1,2]。根据定义,伤口是一个损害或中断正常的解剖结构和功能的组织。它的范围可以从一个简单的休息在皮肤的上皮完整性更深刻的损伤达到真皮或扩展到皮下组织与肌肉等其他结构损伤,血管,和器官(肺、肠和角膜)[3]。已经证明,尽管许多器官差异和伤害,皮肤的伤口愈合或内部器官,如心脏,特点是类似的,复杂冗余的事件涉及多个不同的细胞和细胞间的相互作用(4]。本文将概述,皮肤伤口愈合的重大事件和专注于先天皮肤和免疫系统细胞。一些例子也可以引用其他类型的伤口愈合机制之间的相似性。
身体的皮肤外部信封作为物理屏障,主要由角质层的结构保证的主要防御环境、物理侵略,和外部病原体入侵。此外,表面皮肤层是由微生物的数量,形成殖民地皮肤共生的微生物群,参与指导和支持皮肤的免疫系统(5- - - - - -7]。第二防线是由先天免疫细胞(肥大细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和先天淋巴细胞细胞),由居民树突和朗格汉斯细胞天然免疫与适应性免疫链接,多发地细胞表皮角化细胞和黑色素细胞,审查的罗德里格斯et al。8]。适应性免疫系统的细胞(T淋巴细胞;细胞毒性T细胞,辅助T细胞γδT细胞)后来参与皮肤防御和免疫活动(9]。所有这些元素编排组织愈合过程中发挥核心作用,积极参与重建体内平衡组织损伤后通过多种机制(10]。主要居民或招募了先天细胞表中列出1。
2。皮肤伤口愈合阶段
暂时,皮肤伤口愈合需要连续四个阶段(图1小时):1-hemostasis(几分钟),2-inflammation(1 - 7天),第三解决炎症与第三阶段的开始,这是修复的增殖过程(数周甚至数月),和第四重构阶段开始大约三个星期postinjury和维护2年(25]。
皮肤皮肤损伤引起血管破裂导致出血和随后的快速积累血小板血栓形成,连续启动凝血过程,凝血酶转化为活性形式导致纤维蛋白凝块(27]。在伤口愈合过程的第一步,聚集的血小板布满和释放生长因子和趋化因子,如肿瘤生长因子(TGF -β1),血小板源生长因子(pdgf)和血小板因子4 (PF4) [28]。
地方释放这些趋化因子,炎症阶段开始进行循环先天免疫细胞如血球渗出的中性粒细胞和巨噬细胞通过毛细血管的完整的墙29日]。这些细胞与细胞外基质(ECM)通过integrin-binding网站迁移到伤口床(30.]。要注意,炎症反应定义的质量和持续时间的进度愈合伤口。如果炎症持续一段时间,伤口愈合将受损,和慢性溃疡可能生成(31日]。
伤口愈合过程的第三阶段问题,除了解决炎症阶段,增殖的阶段,在此期间,组织有效关闭开始愈合的伤口,获得的角化细胞的迁移,将覆盖病变(32]。真皮成纤维细胞参与这个闭包阶段迁移,当地分化成myofibroblasts,生产一个新的ECM (33,34]。关键事件在这个阶段是一种新型的再生ECM,组建一个新的上皮屏障(即。,reepithelialization), the establishment of sufficient blood supply through angiogenesis, and strengthening of the injured dermal tissue (i.e., fibroplasia).
第四和最后阶段被称为改造过程中,为主要特色,ECM成分的变化(35]。这个阶段有助于产生伟大的抗拉强度与胶原蛋白逐渐营业额III型胶原蛋白发生退化和I型胶原合成增加。之间的平衡的活动基质金属蛋白酶(MMPs)和组织金属蛋白酶抑制剂是值得注意的伤口修复和重建的关键(36]。
3所示。宿主先天反应
不同的信号可以诱导激活居民固有细胞和炎性细胞在伤口传播网站的招聘;它们包括alarmins的释放,也称为有关分子模式或抑制受损宿主细胞(例如,尿酸,DNA, RNA,和细胞外基质组件)(37,38),炎症介质的释放血小板止血阶段(例如,PF4和CXCL8) (39),生产活性氧(ROS),许多免疫和多发地细胞(40]。事实上,ROS(例如,O⋅−2,哦⋅,和H2O2)发挥关键即早期通过血小板活化作用,白细胞招募,角化细胞和成纤维细胞增殖和迁移40,41]。天生的细胞在损伤部位(角质细胞、朗格汉斯细胞、肥大细胞和巨噬细胞)识别潜在的病原体通过多种模式识别受体(PRRs),包括toll样受体(通常)绑定到其与微生物相关分子模式(pamp) (42]。这个绑定事件,触发信号激活抗菌防御系统和炎症细胞的刺激促炎细胞因子的产生43]。
介绍了各种免疫细胞类型是动员组织损伤(图2),和几个细胞子集为细胞因子和生长因子的生产在正常和受损的伤口愈合。事实上,有各种各样的重要介质对伤口愈合和炎症过程在先天和适应性免疫系统的怀抱。其中,能力的先天免疫细胞与上皮细胞的一个有效的免疫反应的一个关键特性是皮肤的免疫系统。
,我们把早期的伤口愈合过程的步骤,专注于内在细胞亚型,包括皮肤细胞,居民和招募了循环的:1-keratinocytes (;) 2-Langerhans (LCs)和真皮细胞树突细胞(dc), 3-mast细胞,4-neutrophils, 5-monocytes /巨噬细胞和6-innate淋巴细胞(ilc)。然而,它必须强调一个脆弱的平衡之间存在一个正常的和过度炎症反应。在某些情况下,炎症细胞的持续存在,如中性粒细胞或本地炎性巨噬细胞产生炎症介质,会诱发慢性伤口的持久性44]。因此,控制/修改的免疫系统已经成为免疫疗法的主要利益,促进组织修复和再生。
4所示。居民的贡献天生的皮肤伤口愈合的皮肤细胞
4.1。角化细胞();
表皮角化细胞的主要细胞成分,参与物理和宿主的免疫防御(45]。他们充当哨兵传感微生物病原体或物理的侮辱46]。受伤,;释放介质,因此参与激活皮肤的免疫细胞,如肥大细胞、树突状细胞、朗格汉斯细胞,在循环先天免疫细胞的招聘,包括中性粒细胞和巨噬细胞,伤口的网站(47]。产生的大量介质;包括细胞因子(il - 1、TNF -α、il - 6和il - 10)、趋化因子(CXCL-8处于受控),生长因子(TGF -βgm - csf, PDGF和VEGF),抗菌肽(安培),等β-defensins 2、3、4、抗菌肽和S100家族成员(11]。安培是肽由12至50个氨基酸的两性分子的结构和很好的描述为他们的抗菌活性48]。天然或合成安培是用来治疗细菌感染49)和调节炎症免疫反应在伤口愈合(50]。设计作为一个例子,一个小肽老虎17展示了调节几个伤口愈合的事件在小鼠模型的全层伤口(51]。在这个模型中,它有利于招募巨噬细胞诱导的伤口部位的刺激和诱发TGF -β由成纤维细胞分泌以及促进角质细胞和纤维母细胞的迁移和增殖51]。其他安培SR0379和epinecidin-1已被证明参与由成纤维细胞胶原合成在重构阶段(52]。
除了安培,角蛋白释放的;可以作为alarmins在损伤:KRT16, KRT17 KRT6的表达,强调在suprabasal层表皮角化细胞代表一个高度活化和增殖的阶段,这些细胞在病理条件下(53]。这些角蛋白有助于伤口修复通过适当地调节生产的内在危险信号(54),通过优化几个角化细胞功能,比如细胞粘合度,对身体压力机械完整性/韧性,增殖潜力(55]。
的兴趣,keratin-based伤口敷料的使用提供了一个新颖的伤口管理方法。作为一个例子,角蛋白在糖尿病伤口愈合的有效作用研究用生物相容性和生物降解keratin-based伤口敷料”毛皮keratin-derived粉(FKDP)“糖尿病大鼠全层的伤口上56]。抗菌效率和更快的治疗过程中观察到FKDP-treated伤口比未经处理的伤口。
4.2。朗格汉斯(LCs)和真皮树突状细胞(dc)
朗格汉斯细胞代表2到4%的人口表皮细胞,树突状细胞与DCs共享典型特征,尤其是刺激T细胞(迁徙的潜力和能力57]。为了应对创伤,LCs扩展他们的树突垂直通过上皮紧密连接和吞噬外来抗原通过树突技巧(58]。在抗原识别,LCs下调他们的钙粘蛋白的表达(这个表达式通常提供他们的接触角化细胞)(59),能够迁移dermoepidermal结在降解ECM的作用下局部释放MMP2和MMP960]。趋化因子分泌表皮伤口现场指导他们迁移的通过皮肤进入引流淋巴结,LCs发起一个T细胞介导适应性反应(61年,62年]。真皮DCs一起,讨论之后,他们的主要抗原呈递细胞(APC)子集负责启动免疫反应在皮肤上。除了他们的免疫原性的角色,他们显示标记功能可塑性(63年),担任耐受性细胞的生产能力增加白细胞介素- 10”(il - 10)诱发皮肤居民T调节细胞的激活和增殖(64年]。
在受伤或发炎的皮肤,内生alarmins附近;产生的细胞因子,如单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1),以及其他炎症信号像pamp,能促进招聘,激活,和成熟的LCs,如图所示,增加T cell-stimulatory能力和增加mhc ii分子表达(65年]。人类LCs的有益作用皮肤伤口愈合一直强调在慢性伤口66年]。特别是,在糖尿病足溃疡,LCs中存在大量和关联到一个更好的治疗结果67年]。
真皮DCs代表一个复杂的异质人口,分为传统的DCs或非传统DCs(血浆DCs)不同本体和特定功能,综述的巴兰等。68年]。作为他们的表皮,朗格汉斯细胞真皮DCs的主要功能就是提供抗原CD8和CD4 T细胞,免疫系统中起着至关重要的作用,连接先天和适应性免疫(69年]。证据的作用真皮直流伤口关闭已被证实由上皮细胞之间的串扰和DCs驻留在角膜上皮在角膜上皮愈合;这种相互作用对伤口愈合的后果研究了使用B6-diphtheria毒素受体转基因小鼠(B6-DTR)耗尽他们的直流亚型(70年]。DT-injected眼角膜,受损的伤口关闭和减毒wound-induced CXCL10,胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP), il - 1, IL-1Ra,由迁徙的上皮细胞,观察与PBS-injected相比的。
这些结果确定额外的函数DCs与相邻的上皮细胞相互作用对维持组织内稳态和组织修复。在燃烧的情况下,被毁的表皮和真皮引起伤口感染的易感性(71年]。使用CD11c-DTR转基因老鼠,消失等人表现出显著减少伤口关闭和肉芽组织形成DC-depleted老鼠相比,控制老鼠(72年]。这项研究表明,真皮DCs中再生真皮在4天postburn参与加速伤口愈合,促进成纤维细胞增殖和生产TGF -β没有导致过度的胶原蛋白沉积和疤痕形成。
值得注意的是,朗格汉斯细胞和真皮树突状细胞表达langerin的族群,c型凝集素受体(73年]。langerin-positive细胞在老鼠的消融(langerin-DTR可耗减的老鼠模型)诱导的全层切除伤口愈合增加neo-epidermis和肉芽组织的形成74年]。
总之,这些最近的数据表明了朗格汉斯细胞和树突细胞参与伤口愈合的早期阶段,因此连接先天和适应性免疫。
4.3。肥大细胞(mc)
肥大细胞来源于骨髓干细胞是先天免疫的主要效应细胞。他们丰富的屏障器官如皮肤,代表2到8%的真皮细胞(75年]。他们的发现在1800年代末以来,他们一直深入研究作为主要演员过敏性炎症。虽然他们是第一个细胞应对受伤,他们精确在伤口愈合中的角色仍争论不休。受伤后,他们积聚在伤口床在第一个24小时,在相关的水平MCP-1公布的居民;和巨噬细胞76年]。此外,即使中性粒细胞和淋巴细胞消失,一些居民MCs和巨噬细胞仍在装修阶段,这表明,肥大细胞可能参与伤口愈合的所有阶段(77年]。受伤,他们释放胞质颗粒含有组织胺、5 -羟色胺,chymase,类胰蛋白酶,和他们产生各种细胞因子和炎症介质,包括肿瘤坏死因子(TNF -α)、il - 1和生长因子,如TGF -β1、PDGF [78年]。分泌组胺和血管内皮生长因子(VEGF)刺激血管透化作用,促进大量中性粒细胞,巨噬细胞,和额外的MCs组织(图3)。此外,MCs也促进胶质细胞释放的促炎介质由居民细胞生产,将有利于伤口网站招聘额外的循环免疫细胞和内皮细胞的激活和增生的血管再生受伤组织(79年,80年]。然而,细胞肥大细胞和成纤维细胞之间的相互作用表明,组胺,TGF -β发布的,一些丝氨酸蛋白酶MCs引入正常皮肤成纤维细胞的增殖和迁移,这可能促进纤维化反应(81年]。
根据,肥大细胞的参与在伤口愈合的过程中研究了使用桅杆cell-deficient WBB6F等老鼠1- - - - - -工具包W / W-v和C57BL / 6 -工具包W-sh / W-sh老鼠(82年]。在MC-deficient工具包W/包W-v模型中,伤口关闭明显受损没有MCs在伤口愈合的前6天受损外渗和招募中性粒细胞受伤的区域(83年]。验证的有效参与MCs,过继转移功能MCs工具包W/包W-v老鼠导致一个完整的正常化伤口闭合,恢复外渗,中性粒细胞积聚。
另一个角色,可能是重要的在伤口愈合的过程中是通过释放抗菌肽抗菌防御(MC贡献84年),形成细胞外陷阱(ETs) (85年),最近看过的Elieh阿里科米et al . 202186年]。这个防御感染的过程一直在第一次描述了中性粒细胞在中性粒细胞胞外陷阱(网),对应NETosis机制(87年]。NETosis已被证明在伤口愈合中发挥强有力的作用[88年]。这种防御的过程也被巨噬细胞在不同刺激反应,称为巨噬细胞细胞外陷阱(病态)(METosis) [89年]。这些资产是由粒状结构和核成分,解除和杀死细菌细胞外地(87年]。然而,过度或放松管制的过程,尤其是NETosis,能引起组织损伤和延迟伤口愈合的放大炎症(90年]。MCs也间接参与防御细菌感染通过释放可溶性招募或激活免疫细胞的因素,如中性粒细胞、树突细胞和T细胞。齐默尔曼et al。91年)的抗菌作用研究肥大细胞在伤口感染的铜绿假单胞菌WT老鼠或MC-deficient工具包W/包W-v老鼠。WT老鼠相比,MC-deficient老鼠表现出一个受损的皮肤伤口愈合反应后感染,恢复当地过继转移骨骨髓来源的MCs (BMCMCs)。然而,中性粒细胞的数量的计数不是MC-deficient不同的老鼠和WT老鼠。齐默尔曼的研究的结果带来了MCs的证据强有力的抗菌效应,独立于中性粒细胞,感染伤口;这是与肥大细胞衍生导致抗菌的释放il - 6安培的角化细胞,这些后者变成更好的细菌杀手(91年]。
然而,通过他们的生产大量的促炎介质,MCs可能改变伤口重塑过程,如图所示,促进慢性愈合的溃疡与脱粒过剩和增加皮肤MCs的数字(92年]。一些研究也表明,MCs在纤维化中的作用条件下,他们的增加与过度chymase和类胰蛋白酶(图的生产3)。事实上,这些酶可以刺激纤维母细胞增殖和myofibroblast分化通过TGF -β1 / Smads信号通路导致的合成upregulation胶原蛋白,胶原蛋白三世,和其他细胞外基质成分,观察到在肥厚性疤痕93年- - - - - -95年和瘢痕疙瘩77年,96年]。
虽然伤口愈合在啮齿动物完全不同于人类和通过组织收缩,发生一些小鼠模型克服这种差异,通过融合一个绕的夹板,使修复过程变得依赖上皮形成,细胞增殖和血管生成密切反映人类伤口愈合的生物过程(97年,98年]。肥大细胞在伤口愈合中的作用和疤痕形成证实了使用三种不同的基因桅杆cell-deficient小鼠模型,模拟人类的生理修复皮肤的伤口(99年]。在用夹板固定住伤口伤口关闭动力学进行了研究;结果并没有带来任何差异的证据的时候伤口闭合,伤口的大小,数量的胶原蛋白,胶原蛋白这些模型之间的微体系结构和控制老鼠,表明MCs不需要这些小鼠模型的伤口愈合。
然而,使用柱状细胞抑制剂如色甘酸二钠小鼠模型可以减少疤痕形成和促炎细胞因子如il - 1的生产β和处于不影响伤口的reepithelialization[或进一步削弱了愈合的伤口One hundred.]。肥大细胞活动的调制酮替芬或钠cromoglycate也一直在研究在约克郡猪表现出一个伤口愈合过程接近人类一个或红色的杜洛克猪的猪致病性fibroproliferative形式或hypercontractile疤痕101年]。这项研究强调了肥大细胞的主要作用在防止伤口收缩和轻微的需求在治疗皮肤伤口。
完全的参与清楚地证实了肥大细胞在皮肤伤口愈合在过去的二十年里,尽管这些细胞可能有利于瘢痕纤维化在某些病理情况下,如瘢痕疙瘩,活性物质的生产。
5。先天免疫细胞在皮肤伤口愈合的贡献
5.1。中性粒细胞
伤口愈合是一个动态的过程,不仅涉及居民肥大细胞也有中性粒细胞和巨噬细胞浸润。中性粒细胞出现后不久就受伤;它们的数量达到最大水平在第一天和第二天之间,其次是浸润的单核细胞在2天伤口3 postinjury [102年- - - - - -104年]。中性粒细胞和单核细胞从血液的毛细血管开始移民到受伤组织促炎细胞因子和趋化因子存在于伤口床在止血阶段。这些包括CXCL8和白三烯B4 (LTB4),两次强烈诱导的中性粒细胞趋化作用[105年,106年]。局部中性粒细胞吞噬和消化细菌、病原体和组织碎片使用各种抗菌物质,如ROS、阳离子多肽,蛋白酶(弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、蛋白酶3和urokinase-type纤溶酶原激活物)(16,107年]。正如上面介绍的,他们也发挥抗菌防御NETosis [87年]。此外,他们释放细胞因子,包括il - 1α和β和肿瘤坏死因子-α提供最早的一些信号,激活当地的成纤维细胞和角质细胞(15]。最近研究区分两种不同的子集的中性粒细胞在心肌梗死的上下文:促炎和antitumoral细胞N1,特点是更高层次的细胞间粘附分子- 1 (ICAM)表达和高分泌的il - 12, CCL3和干扰素-γ全身蛋白质10 (IP-10) / CXCL10;N2,表现出抗炎和protumoral特征,具有高的细胞表面表达C-X-C主题分泌趋化因子受体2 (CXCR2)和高水平的引发,il - 10, CCL2 [108年,109年]。抗炎N2子集可能扮演的角色在组织再生,尽管这个N2子集的短暂的生命没有启用一个清晰的示范作用的伤口愈合和组织再生110年]。显然还需要进一步的研究来证明这个N2的功能和表型资料子集在伤口修复。
中性粒细胞在伤口愈合过程的主要作用是通过使用一个模型小鼠中性粒细胞击倒通过注入特定anti-mouse中性粒细胞抗体(鼠anti-mouse Gr-1单克隆抗体RB6-8C5) (111年]。感兴趣的,这项研究表明,伤口修复的过程被推迟在老老鼠与年轻人相比,在与嗜中性粒细胞功能障碍报告为免疫衰老的特征(112年,113年]。
然而,一些负面影响的中性粒细胞在慢性伤口也观察到。事实上,自激活中性粒细胞出现在慢性伤口很长一段时间,他们过度蛋白酶生产可能导致失活的生长因子受体和细胞外基质的降解,可以扩大区域需要修复114年]。这表明慢性伤口的愈合过程的增强可能是通过中和中性白细胞蛋白酶没有失去他们的能力消除感染病原体和限制。感兴趣的,使用本地或系统性管理集落刺激因子(gm - csf)显示增加渗透同时中性粒细胞计数和吞噬指数,提高急性和慢性伤口愈合(115年- - - - - -117年]。
5.2。单核细胞和巨噬细胞M1 /平方米
在伤口愈合过程中,缺氧是一个著名的组织损伤微环境因素。它诱发刺激不同的细胞群,包括常驻巨噬细胞产生介质和化学引诱物,提高白细胞的招聘。循环单核细胞进入伤口与中性粒细胞和分化成成熟的涌入本地组织巨噬细胞(118年]。几个伤口巨噬细胞子集可能来源于单核细胞,根据招聘的时间和当地的伤口环境。
巨噬细胞普遍存在于两个截然不同的子集:M1巨噬细胞,目前命名为“经典激活巨噬细胞,结合细胞表面标记物的表达(CD80、CD86 TLR2和TLR4)和生产的促炎细胞因子(TNF -关键α、il - 12、il - 6、引发和干扰素-γ)和由其吞噬能力;M2巨噬细胞称为“或者激活巨噬细胞表现出CD200R CD206,和CD163细胞表面标记;他们产生il - 10和TGF -β通过这些介质和发挥抗炎功能(119年]。开关M1 / M2,定义为巨噬细胞极化,发生在伤口愈合(120年)(图4)。2 - 4天内,M1巨噬细胞进入损伤部位并产生的促炎介质对细菌或/和地方IFN -的反应γ和肿瘤坏死因子-α在受伤的组织(121年]。
M1巨噬细胞能吞噬细胞凋亡中性粒细胞,经历了程序性细胞死亡过程定义为efferocytosis使逐渐衰减的炎症122年- - - - - -126年]。除了efferocytosis信号调节巨噬细胞炎症反应和倾向于能够促进组织修复的抗炎M2表型(125年,126年),巨噬细胞还参与组织间隙METosis正如前面介绍(89年]。
激活M2巨噬细胞释放的生长因子(PDGF纤维母细胞生长因子(FGF), VEGF, TGF -β,TGF -α)、趋化因子(纤连蛋白)和抗炎细胞因子il - 10和il - 4 (127年,128年]。通过这种方式,他们开始肉芽组织形成通过激活成纤维细胞增殖,支持他们的迁移和ECM生产,以及血管生成。因此,可以得出结论:巨噬细胞通过他们的可塑性发挥关键作用之间的过渡炎症和组织修复。
为了定义皮肤伤口愈合的机制取决于巨噬细胞,巨噬细胞的小鼠模型允许损耗暂时控制的方式用于伤口愈合的每个阶段目标一个接一个,分开(129年]。本研究验证了巨噬细胞参与伤口愈合的所有步骤,确认延迟伤口闭合,肉芽组织形成和血管生成减少,胶原蛋白合成减少由于myofibroblasts在巨噬细胞水平的降低损耗。它也表明,选择性损耗的抗炎子集M2是集落刺激因子(CSF-1)使用的封锁信号诱导炎症期的延长手术伤口通过增加中性粒细胞的数量和M1的巨噬细胞和胶原沉积的衰减(130年]。在另一项研究中,M2巨噬细胞系统的损耗,目前3 - 4周的亚急性伤口,减少肥厚性疤痕形成(131年]。
为了提高伤口修复、细胞治疗或靶向治疗影响巨噬细胞的作用已经评估了提高这一过程。例如,M2巨噬细胞体外生成的局部应用subphenotype在老鼠是低效的,表明操纵伤口由外生环境管理M2-polarized巨噬细胞并没有带来一种有效的治疗方法(132年]。此外,由于人类不断地接触α加抗原产生的肠系特色和摄取食物从动物肉类消费(碳水化合物),交互α加抗体:anti-Gal抗原可以有良好的潜在的治疗策略。因此,最近的研究强调使用的好处α加纳米粒子或脂质体在加速愈合伤口受损的糖尿病患者和老年人增强巨噬细胞的入侵以及由特权M2组织修复表型(133年,134年]。另一个前景看好的治疗目标是il - 1β,知道这在维持细胞因子起着关键作用的炎性巨噬细胞表型。事实上,针对il - 1β通路在体外使用中和抗体或在活的有机体内使用巨噬细胞分离IL-1R1基因敲除小鼠帮助改善糖尿病患者伤口的愈合135年]。另一个药理学的方法可能是使用地塞米松,称为一个高度有效的糖皮质激素通常是作为抗炎剂使用。脂质体配方为当地交付地塞米松主要人类巨噬细胞被评估在体外并显示一个efferocytosis活动增加和降低il - 6和TNF -α生产由巨噬细胞(136年]。因此,地塞米松可能有利于抗炎/ proresolution巨噬细胞表型适合组织修复。这些发现和应用来自于不断增长的知识分子和细胞机制,帮助开发和定义潜在的途径,考虑到各种潜在的病理生理因素和不同形式的巨噬细胞在伤口和他们独特的需求。
5.3。先天淋巴细胞
5.3.1。自然杀伤(NK)
NK细胞的存在在伤口愈合的炎症阶段的早期报道在前3天postinjury逐步减少到可以忽略的水平在7到14天postwounding [137年]。虽然NK细胞的直接贡献于人类皮肤的伤口愈合尚不清楚,他们的细胞毒性的能力和免疫调节功能使他们能够控制感染和预防慢性炎症性疾病的发展。
实际上,NK细胞是细胞毒性先天免疫细胞含有溶解性颗粒(穿孔素和granzymes) (138年),并将布满在激活后伤害和细菌的入侵。
他们分泌干扰素-γ(139年),负责中性粒细胞招募和凋亡细胞间隙,以及巨噬细胞等免疫细胞的激活(20.]。干扰素的作用γ然而在伤口愈合仍存在争议。一方面,加速愈合和增强TGF -β表达干扰素-已报告γKO小鼠相比WT老鼠(140年]。另一方面,最近的一项研究报道积极的干扰素-γ贡献的皮肤伤口愈合过程中,尤其是在伤口处中性粒细胞炎症反应(141年]。事实上,干扰素-γKO小鼠显示显著衰减伤口缝合,伤口强度,myofibroblast分化增殖阶段相比WT老鼠通过长期中性粒细胞积聚和增强MMP-2激活。
NK细胞纤维化和组织再生的作用可以解释他们的双重功能的细胞毒性和免疫调节能力。他们可以产生细胞因子和生长因子,直接支持组织修复,也可以与其他细胞类型,包括DCs和巨噬细胞,来间接调节伤口愈合过程(图5)。NK细胞功能促进DC的成熟和激活通过直接接触和信息和分泌可溶性介质,包括TNF -α和干扰素-γ(142年,143年]。作为回报,地震由活化DC分泌激活NK细胞(21]。Straino等人报道,alarmin高机动组B1 (HMGB1),一个多功能的促炎细胞因子分泌的NK细胞过程中起着重要作用的成熟树突状细胞在糖尿病伤口愈合144年]。
NK细胞和巨噬细胞之间的相互作用也是一个强有力的一线防御病原体。事实上,干扰素的分泌γ通过激活NK细胞有助于激活单核细胞的促炎和抗菌M1巨噬细胞(145年]。相反,巨噬细胞可以通过两个主要机制:' NK细胞(1)激活通过的介质,如il - 12和地震,(2)通过直接刺激和信息联系(22,146年]。这涉及到接触,特别是,云母的表达,ULBP1, ULBP2, ULBP3巨噬细胞的表面暴露于大量的有限合伙人。这些与NKG2D配体的相互作用表面的NK细胞激活这些NK释放穿孔素和granzyme过度刺激巨噬细胞的细胞毒性细胞溶解147年]。它也表明,溶解性颗粒的释放包含穿孔素和granzymes NK细胞是参与衰老细胞消除(148年),导致维修和预防纤维化的加速度(149年,150年]。
的兴趣,激活受体NKG2D在NK细胞似乎与他们的角色在伤口愈合和可能是一个潜在的目标改善这个过程。事实上,Schenkel等人表明,刺激NKG2D-stimulating抗体注射到NKG2D的C57BL / 6小鼠腹腔内加速伤口愈合伤口愈合的老鼠注射相比同形像控制;他们还表明,基因消融NKG2D诱导延迟伤口愈合过程的151年]。NKG2D的积极作用也被记录在角膜上皮擦伤,模型的堵塞在NK细胞NKG2D受体抑制角膜神经再生和上皮愈合152年]。因此,NKG2D订婚可能感兴趣的组织再生,尽管这还有待进一步研究。
5.3.2。不变的自然杀伤T细胞(iNKT)
审查的Kumar et al。153年),一个独特的和异构T细胞群,不变的自然杀伤T细胞(iNKT)股票的一些功能和表型特征与NK细胞和天然免疫与适应性免疫之间的相互影响。这些细胞coexpress CD3和CD56抗原决定基、生产辅助T 1和2 T辅助细胞因子(IFN -γ和il - 4),含有高水平的granzyme B和穿孔素(23]。iNKT可以激活多种细胞类型,包括NK细胞,巨噬细胞,常规的CD4细胞+,CD8+T细胞和B细胞,也可以招募髓系树突状细胞(22,154年- - - - - -156年]。他们渗透到皮肤的伤口在第一个小时的炎症阶段,在第一天,直到第三天达到最大数量(157年]。iNKT在伤口愈合的作用还没有完全理解。转基因小鼠(Jα18 ko小鼠缺乏不变NKT)允许确定一个积极贡献的这些细胞在组织修复慢性伤口,避免长期炎症反应介导的中性粒细胞;他们也激活巨噬细胞的吞噬能力和VEGF的分泌,血管生成的必要条件,通过早期生产干扰素-γ(158年]。此外,他们刺激纤维母细胞产生TGF -β,导致myofibroblast分化和胶原沉积增加,有利于伤口关闭(159年]。
5.3.3。“Non-NK-ILC”: ILC-2
众多先天淋巴细胞(ilc)存在于健康的皮肤在一个较高的丰度比其他组织障碍。有三组ilc的分类根据其分化转录因子通路参与从一个共同的前体,根据他们的签名以及细胞因子的生产及其具体功能:(1)第一批ilc对应NK细胞,也叫做ILC1s,表达转录因子T-bet, Th1细胞因子签名;(2)组2的ilc称为ILC2s表达GATA-3产生Th2细胞因子信号通路;(3)集团3 ILC3表达(ROR)γt和特点是Th17细胞因子签名(160年,161年]。最普遍的ILC人口在人类皮肤ILC2人口,浓缩在炎症条件下(162年]。ILC2s可以主要由主要激活上皮细胞衍生alarmins,如TSLP IL-25, IL-33。介绍,他们的特点是Th2-associated GATA3表达和分泌的细胞因子如IL-5和IL-13 [163年,164年嗜酸性粒细胞),这可能会引起粘液生产从杯状细胞,激活M2巨噬细胞,肌肉收缩,肥大细胞增多症,antihelminthics和过敏免疫反应(24]。特别是,在皮肤的过敏性疾病的发病机理,人类ILC2s已渗透到皮肤过敏原的挑战后,他们能够产生Th2细胞因子IL-5和IL-13 IL-33通过IL-33受体信号通路ST2表示表面(165年]。ILC2s促进组织修复的各种器官,包括报道在老鼠模型中,肺部感染流感后(166年]或小肠肠道损伤后(167年]。这些研究强调ILC2在组织损伤的重要作用,特别是通过分泌amphiregulin(沙土荒漠)的配位体表皮生长因子受体(EGFR),以应对上皮IL-33。amphiregulin的保护作用中也得到了证实肾缺血再灌注损伤的小鼠模型(RIR)通过废除其保护作用后删除的沙土荒漠ILC2使用CRISPR-Cas9 [168年]。这项研究也强调上皮IL-33的有益作用和ILC2减少RIR老鼠死亡率。注意,这renoprotection所需ILC2 amphiregulin生产和与M2巨噬细胞在肾脏的存在;这表明肾IRI IL-33-ILC2轴可能会作为一个治疗策略。
同样,在皮肤上,用固定住切除伤口小鼠模型,ILC2s被确定为先天免疫细胞与维护组织完整性的重要作用[169年]。增加IL-33伤口床确实观察到3之间理查德·道金斯和5th天postwounding,积累和ILC2的频率的增加。这项工作表明,皮肤损伤促进一个IL-33-dependent ILC2响应和废除这种反应损害reepithelialization和伤口关闭。这研究结果也提供了关于增加ILC2激活在急性人类皮肤的伤口。的另一个主要角色激活ILC2回应IL-33已被证明包括巨噬细胞的极化M2表型(170年,171年]。特别是IL-33交付糖尿病伤口已经被支持显示加速伤口关闭M2巨噬细胞极化在体外和在活的有机体内和增加纤维母细胞增殖M2巨噬细胞条件培养基(172年]。不过,巨噬细胞之间的相互作用和先天淋巴细胞可能产生纤维化和慢性伤口疤痕,完全表明操纵IL-33-mediated信号的调制ILC2活动可能是一个潜在的治疗方法对皮肤伤口,为改进提供基础免疫疗法(173年]。
6。结论
综述,先天免疫系统的贡献,建立一个有效的伤口愈合了,和一个完全功能的免疫系统的必要性来创建一个适当的炎症反应是强调支持高效的伤口缝合。免疫系统是高度参与伤口reepithelialization,和皮肤的免疫平衡值得进一步研究开发新的治疗方案和临床改善。在未来,更好的知识新颖有效的治疗策略将允许使用刺激或抑制分子加速伤口愈合。
缩写
| 安培数: | 抗菌肽 |
| APC: | 抗原呈递细胞 |
| 沙土荒漠: | Amphiregulin |
| BMCMCs: | 骨骨髓来源的MCs |
| CSF: | 集落刺激因子 |
| CXCL8: | C-X-C主题趋化因子配体8 |
| CXCR2: | C-X-C主题趋化因子受体2 |
| 抑制: | 有关分子模式 |
| DCs: | 树突细胞 |
| ECM: | 细胞外基质 |
| 表皮生长因子受体: | 表皮生长因子受体 |
| 美国教育考试服务中心: | 细胞外的陷阱 |
| FGF: | 纤维母细胞生长因子 |
| FKDP: | 毛皮keratin-derived粉 |
| gm - csf: | 集落刺激因子 |
| HMGB1: | 高机动组B1 |
| ICAM: | 细胞间粘附分子 |
| 干扰素-γ: | 干扰素-γ |
| IP-10: | 干扰素-γ全身蛋白质10 |
| IL: | 白介素 |
| ilc: | 先天淋巴细胞细胞 |
| ;: | 角化细胞 |
| LCs: | 朗格汉斯细胞 |
| LTB4: | 白三烯B4 |
| MCP-1: | 单核细胞化学引诱物蛋白1 |
| 主持人: | 肥大细胞 |
| METosis: | 巨噬细胞细胞外陷阱(病态) |
| 基质金属蛋白酶: | 基质金属蛋白酶 |
| NETosis: | 中性粒细胞胞外陷阱(病态) |
| NK: | 自然杀伤细胞 |
| iNKT: | 不变的自然杀伤T细胞 |
| pamp: | 其分子模式 |
| pdgf: | 血小板源生长因子 |
| PF4: | 血小板因子4 |
| PRR: | 模式识别受体 |
| RIR: | 肾缺血再灌注 |
| ROS: | 活性氧 |
| TGF -β1: | 肿瘤生长因子 |
| 通常: | toll样受体 |
| 肿瘤坏死因子-α: | 肿瘤坏死因子-α |
| TSLP: | 胸腺基质淋巴细胞生成素 |
| VEGF: | 血管内皮生长因子。 |
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。