文摘
缺血性或出血性中风是死亡和残疾的主要原因之一,在世界各地,在医疗环境带来巨大的负担,以及社会和经济生活的各个方面。因此,有一个连续搜索小说可靠的生物标记物,可以提高中风事件及时的识别和预测中风后的临床结果的事件。Galectins是一组蛋白质表达的许多类型的细胞和组织包括血管、特定的免疫细胞,成纤维细胞,胃肠道上皮细胞。这些蛋白质都有不同的结构和配置根据他们的类型和函数根据类型的多样性的组织中表达。在这些蛋白质,一些研究调查主要由galectin-1扮演的角色(Gal-1)和galectin-3 (Gal-3)在动脉粥样硬化的分子机制和脑组织中重塑中风后的事件。在这次审查中,我们提供了一个更新的概述当前的理解Gal-3的功能和影响中风发生和脑组织中风事件的反应,这可能是其效用的关键预测中风的发生率和临床预后。
1。介绍
中风是全球残疾和死亡的主要原因之一。按照美国心脏协会的定义,术语“中风”包括任何急性神经赤字来自血管起源(1]。这个定义包括脑缺血、颅内出血、蛛网膜下腔出血。因此,中风可以分为两大类,缺血性中风会计近85%的中风发生率和出血中风(1,2]。由于不断上升的发病率以及重要的医疗、社会和经济负担的中风,中风事件集中研究,和几个修改已确定中风的危险因素包括高血压、动脉粥样硬化、心血管疾病、糖尿病和吸烟(3]。
尽管这样的患者危险因素被认为是在一个中风的风险比普通人群高,仍然是一个需要可靠的生物标记可以准确预测中风的诊断疑似病人,尤其是在人口处于危险之中。此外,这些标记会有很大的好处,如果他们可以进一步预测临床预后中风事件后,一般因素在中风病人的管理计划。为了满足这种需求,提高护理的标准,一些生化标记目前正在调查评估其潜在的能力来预测中风发病率。这些标记galectins,一群glycan-binding蛋白质闻名在细胞内的相互作用和免疫调节作用。在本文献回顾中,我们正在讨论galectins的分子基础的功能在正常生理条件下,其效用预测中风后和/或预后制造商,以及它们如何可能会改变行程管理。
2。Galectins生物化学和生理作用
在许多复杂glycan-protein交互管理众多细胞内过程,galectins提供多种重要功能(4]。Galectins大量表达在很多组织,包括胃肠道上皮细胞(5,6),血管的动脉外膜(7),成纤维细胞(8),胸腺细胞(9),白细胞(10),和神经胶质细胞11]。众多的生物功能是归因于galectins的表达包括细胞损伤的识别,adherens结的形成,细胞生长调控。此外,它们扮演着至关重要的角色在免疫过程包括炎症、细胞凋亡、吞噬作用、细胞活化和迁移(12]。
所有galectins共享一个同源碳水化合物识别域(CRD),有亲和力β-galactosides,他们可以分为三个亚科基于CRD的组织:(1)原型galectins (Gal-1、2、7、10、13和14)只有一个CRD、(2)嵌合galectins (Gal-3)与一个CRD和一个氨基端扩展,和(3)串联重复序列galectins (Gal-4 8 9、12)和两个不恒等的CRD由短肽链连接(4]。由于这种差异在他们的结构中,galectins可以形成四级结构,与原型galectins形成为串联重复序列galectins形成二聚体,和嵌合galectins形成高阶低聚物(4]。这些不同的结构确定不同类型的galectins的生理功能。目前,16 galectins已确定在哺乳动物中,人类已被孤立的12 (13,14)(表1)。人类大脑中只有6个已确定(Gal-1、2、3、8、9和14)(15],Gal-3是最常见的研究在临床设置中风预测和预后。因此,本文将主要集中的影响Gal-3在中风的发病机理和结果。
3所示。Galectins的病理生理作用
3.1。Galectins在中风的发病机理中的作用
动脉粥样硬化是一个复杂的多因子的病理过程,可能会导致脑血管疾病的一个数组。多年来,galectins已被证明是密切参与这个过程。例如,Gal-1表达一直积极与平滑肌细胞的增殖相关标本从动脉粥样硬化血管(16]。这个过程的一个潜在的机制是Gal-1的能力与脂蛋白(A) (Lp (A))17),导致其在动脉壁堆积。反过来,Lp (a)触发平滑肌增殖(18,19)这是一个动脉粥样硬化过程的主要成分(20.)(图1)。
也有证据表明Gal-3参与动脉粥样硬化过程(21),如图所示的upregulation在人类动脉粥样硬化斑块(22)和动物研究报告的有利影响Gal-3基因的失活(23]。在载脂蛋白E - (ApoE)缺陷的小鼠模型,与小鼠相比活跃Gal-3表达式,Gal-3基因的老鼠破坏了显示数量减少的动脉粥样硬化病变,减少大量的血管周的炎症浸润[23]。Gal-3可能发挥其硬化的影响通过几种机制包括介导单核细胞向巨噬细胞的分化和后续转换泡沫状巨噬细胞(24,25]。这些泡沫状巨噬细胞被认为是动脉粥样硬化病变的病理特征(26]。此外,作为一个化学引诱物当泡沫状巨噬细胞释放的,Gal-3可以提高招聘更多的炎症细胞(动脉粥样硬化斑块27]。除此之外,可能涉及的变换成巨噬细胞和血管平滑肌细胞的细胞吸收氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)和先进的糖化结束产品导致的生产更多的泡沫细胞(25]。它还可以加重动脉粥样硬化的炎症过程的激活β1-RhoA-JNK信号通路(28),最终加剧内皮损伤(28]。
galectins亲密关系和动脉粥样化形成的各个方面,为脑血管事件的重要危险因素,正是推动许多研究人员(29日- - - - - -31日)调查的潜在价值测量galectin水平作为一个潜在的方法预测中风的发生和其他心血管不良事件。
此外,galectins已知免疫调节效应,galectin Gal-3被研究最多的。Gal-3是唯一嵌合galectin表达的人类细胞,表明其四级结构可能扮演一个角色在决定它的各种各样的功能。它是无所不在地由各种组织包括上皮细胞、心肌细胞、血管内皮细胞(32),白细胞(33),和神经胶质细胞34]。De Giusti et al。35]报道upregulation Gal-3表达的活化的小胶质细胞和星形胶质细胞在小鼠引起脑炎,使光可能Gal-3参与中枢神经系统(CNS)疾病的病理生理学。
小胶质细胞在中枢神经系统免疫反应和应对脑损伤分级的方式被称为小胶质激活:这一过程涉及细胞迁移和增殖最终导致炎症反应和细胞因子的释放和其他炎症标记物(36]。在这方面,小胶质细胞在大脑中发挥双重作用对损伤的反应;首先,他们负责细胞因子的释放,促进细胞死亡。其次,他们生产营养因素刺激细胞增殖和中介吞噬作用,这两个过程,允许疗愈没有进一步组织损伤(37,38]。此外,Barguillos et al。39]表明,释放Gal-3由小胶质细胞对促炎效应作为配位体toll样受体4 (TLR - 4), Gal-3衰减损耗的炎症反应。的保护作用达到Gal-3淘汰赛也证明了Doverhag et al。40]在缺血脑损伤的小鼠模型,即Gal-3删除减少氧化应激,基质金属蛋白酶,整体脑损伤。
一方面,Gal-3 coexpressed与胰岛素生长因子- 1在小胶质组织缺血性损伤,在Gal-3行为不仅作为小胶质细胞的激活,也作为一个调制器的创伤性小胶质增生的响应(41]。Gal-3分泌细胞的干扰素γ(促炎细胞因子),它作为一个监管机构JAK-STAT小胶质和星形反应调制的信号(42)(图2)。这样的表达增加Gal-3被证明发生在头几天后中风事件(43]。Gal-3缺陷被发现恶化缺血性损伤,表明Gal-3交互可能有助于解决过程(41]可能解释为Gal-3失去监管的角色小胶质激活和增生针对缺血性脑损伤。Gal-3的抗炎效应对缺血性病变进一步证实当延迟政府重组Gal-3发现起到神经保护作用,调节小胶质转变活动远离促炎的亚型(44]。
另一方面,据报道,Gal-3发布后急性炎症,引起intranigral注射脂多糖,作为toll样受体4 (TLR4)配体。通过绑定TLR4在小胶质细胞,Gal-3激活小胶质细胞促炎的变体,从而传播炎症和加剧细胞损伤(39]。Gal-3的促炎作用,不同类型的损伤(脑外伤),也由Gal-3绑定到TLR4的能力,和管理Gal-3抗体被发现神经保护在此设置45]。董et al。46)报告了类似的结果,Gal-3基因敲除减少促炎细胞因子的水平,整体设置缺血性脑损伤的神经保护作用。
除了对神经胶质细胞的影响,Gal-3也可能参与了缺血性中风后组织重构和血管生成。已知介质的血管生成和重构包括基质金属蛋白酶(MMP),检验,和一些生长因子,其中最引人注目的是血管内皮生长因子(VEGF)和碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)。体外研究表明,Gal-3 VEGF-dependent的方式行为,促进血管生成。它可以通过它的嵌合结构。氨基端CRD Gal-3和之间的交互αvβ3整合素,从而导致集群整合素,表明Gal-3可以触发VEGF和bFGF通过integrin-dependent刺激血管生成信号通路(47]。这一发现进一步支持Gal-3-induced本地化的VEGF受体和随后的增加VEGF信号在内皮细胞膜48]。动物研究显示缺血性损伤后大脑细胞表达Gal-3增加了衰减的缺血后血管生成抑制后Gal-3 [49]。击出Gal-3基因也证明抑制VEGF upregulation大脑中动脉闭塞后的小鼠模型(50),它提供了更多的证据供Gal-3 VEGF参与缺血后血管生成诱导。
总之,Gal-3不仅密切参与动脉粥样硬化的过程也有利于缺血后组织重构通过促进血管再生和愈合。它也有一个重要的作用在调节急性脑损伤的免疫反应。然而,这个问题的答案是否和如何行为加强或减弱炎症仍不清楚。其对免疫系统的多效性的影响加上它的微分表达式和不同类型的脑损伤病理生理差异表明,我们当前的知识是有限的,未来的研究需要考虑这些变量。为此,尽管当前缺乏理解Gal-3在中风的整体作用限制了其潜在的治疗目标,仍然可能有价值的生物标志物用于中风病人的管理,鉴于Gal-3水平显著增加,以应对急性脑损伤。
4所示。Galectins在中风预测的作用
4.1。一般人群的预测价值
考虑的重要角色galectins被证明在动脉粥样硬化,大量的研究调查了他们的效用在预测中风的发病率在一般人群中,由于众所周知的动脉粥样硬化和中风之间的关系。Jagodzinski和他的同事们(31日),通过单变量分析,最初显示Gal-3的水平和中风之间的显著联系。然而,本协会成为无意义的调整后使用弗雷明汉风险因素在多变量模型中,这表明它是Gal-3的积极与典型的中风危险因素导致最初的重大协会贡献而不是一个独立的危险因素。评估的预测效用Gal-3,研究者使用了三个措施:C-statistic,集成歧视改善(伊迪),净重新分类改进新名词。然后,他们评估是否增加Gal-3改善这些预测措施。令人失望的是,C-statistic和伊迪没有显示出显著改善后添加Gal-3的价值。然而,使用连续的新名词,他们表明Gal-3除了最终显著提高前面的模型,但直言NRI等四个风险组没有改善(31日]。
另一项研究评估的价值Gal-3改善中风预测在普通人群中通过分析数据的地理和种族差异的原因在中风(问候)队列29日]。在这项研究中,Gal-3和中风之间的重要关联事件后,再也没有出现调整年龄、鼓励研究人员分层研究参与者的年龄,一个重要的协会的年轻(< 64年)但不是旧的研究参与者。然而,它应该考虑,即使在年轻的研究人群中风Gal-3是个更可靠的预测,该协会成为无意义的调整后的弗雷明汉风险和社会经济因素(29日]。
研究人员推测,协会之间的中风和galectins可能是由于中介galectin协会炎症过程。在老年人中,这些过程结果为糖尿病和高血压的发展,这两种疾病有著名的炎症组件(51,52]。然而,在年轻的人口,炎症可能尚未导致高血压和糖尿病的发展。最终的结果是,在年轻人群中,炎症的效果只能被Gal-3占,而在老年人群,高血压和糖尿病已经越来越普遍,Gal-3变得最小的独立贡献。的确,这也解释了为什么Gal-3协会——年轻,也严重衰减,当调整为其他典型的中风的危险因素,如高血压和糖尿病。与文献一致,据报道Gal-3水平在糖尿病患者显著增加与前驱糖尿病人相比,表明血浆葡萄糖水平之间的正相关和Gal-3的水平53]。这可能是最终建议Gal-3水平和风险因素之间的关联导致中风。上述研究的一个重要限制可能有限的理解实际Gal-3的预测值是Gal-3测量只做一次基线和调查人员无法探索的价值改变Gal-3水平以及它们如何可能会影响未来的中风危险。
总之,Gal-3的预测作用可能在某些子集的人口相当重要,尤其是年轻人,而它可能相对较少用于那些已经中风的危险因素。进一步的研究应该关注确认的效用Gal-3作为一个独立的预后标记在年轻人可能是最有价值的。
4.2。中风的高危人群中预测价值
研究旨在评估galectins中风的效用作为预测工具没有完全局限于一般人群。事实上,galectins在特定人群的效用,是中风的风险特别高,可能比他们的更大价值的利用一般人群。Edsfeldt et al。30.]调查之间的关系增加Gal-3水平和颈动脉内膜切除手术后中风发病率(CEA)和发现,即使调整了一些重要的协变量(包括人口数据,他汀类药物的使用,和吸烟状况),高Gal-3水平保持一个重要的协会与中风发生,危害比(人力资源)4(95%可信区间1.6到10.4, )。
有趣的是,性别的亚组分析显示,这种关联似乎相当强的女性(HR 15.1, 95%可信区间1.3到172.2, ),相对于男性,协会并不重要。这可能有重要临床意义的好处东航在女性一直是一个争论的话题54,许多研究显示女性的围手术期并发症的风险更高(55- - - - - -57]。这场辩论在无症状的女性尤其相关的低品位(50 - 69%)的狭窄,在他无症状颈动脉手术试验的荟萃分析(ACST)和北美症状性颈动脉内膜切除手术试验(NASCET)演示了东航的没有明显的好处55,57,58]。如果最高的女性患中风的风险后,东航可以确定通过测量Gal-3水平,这可能承诺允许医生的选择性作用于那些最有可能从治疗中获益。然而,一些因素时必须考虑看上述的结果。事后亚组分析结果按性别在未来的研究需要进一步验证作为女性的报道置信区间很宽(1.3到172.2),强调需要更大规模的研究,通过它可以获得更精确的估计。此外,测量的好处Gal-3水平评估是否需要进行临床试验的实施常规Gal-3测量之前东航改善病人临床实践的结果。
Gal-3也被调查预测标记在透析病人,谁是在一个更高的患中风的风险比一般人由于血管病变引起的尿毒症(59,60]。在一群透析病人,Gal-3水平升高被证明是中风的风险更高(显著相关61年),但调整了混杂变量后,Gal-3只维护它的重要性与心血管事件的复合端点,包括心脏性猝死和非致死性心肌梗死附加组件而不是中风。
5。Galectins如下预测临床结果中风
5.1。缺血后中风
根据它在炎症中的作用以及解决急性脑损伤,Gal-3已成为生物标志物的兴趣卒中临床结果的预测。缺血性和出血性中风与神经损伤和炎症。因此,按照在体外研究中,发现并不令人惊讶Gal-3水平升高中风的严重程度成比例(46,62年- - - - - -64年]。
缺血性中风发生由于灌注减少由于动脉狭窄/闭塞引起局灶性缺血,低血压,或增加颅内压导致全球缺血。增加Gal-3水平与中风严重性呈正相关报道估计,美国国立卫生研究院的中风尺度(署)与一个分数 - - - - - -0.87[系数46]。此外,接收方操作曲线(ROC)分析显示,Gal-3能够预测中风的功能结果的截止值53.5,敏感性为88.4%,特异性为76.9% ( ,95%可信区间0.827到0.941, ),其功能结果分为有利和糟糕的结果根据改良Rankin规模(夫人)(0 - 2分=夫人有利的结果;夫人的3 - 6 =可怜的结果)(46]。同意这些发现,多变量adjusted-spline模型显示之间的线性关系Gal-3水平和临床疗效不佳后中风(63年]。作者还报道,Gal-3显著相关的死亡和/或重大残疾3个月独立缺血后中风的其他危险因素(63年)(表2)。另一方面,一个试点研究法典et al。65年]报道矛盾结果表明Gal-3不是一个有效的生物标志物在缺血性中风患者预后的预测。然而,这项研究有非常小的样本容量只有26个病人,这限制了本研究的结论可以得出结果。
5.2。Posthaemorrhagic中风
出血性中风可以分为颅内和蛛网膜下腔出血。尽管不太常见的缺血性中风,出血性中风与更大的发病率和死亡率(66年]。因此,能够准确地预测临床预后,出血性卒中后事件可能允许修改管理计划根据预测临床场景以达到更好的结果。在一个集群中颅内出血110例,多变量分析,严等。64年)显示,高水平的Gal-3是预后不良的独立的危险因素。ROC分析表明Gal-3水平被成功地用来预测一周死亡率,6个月的死亡率,和六个月的可怜的结果与一个温和的敏感性和特异性各自的截止点(见表2)。在同一队列,Gal-3被发现显著改善的C-statistic支柱,出血性卒中的预测结果署分数和血肿体积),但这只是适用于长期结果(6个月的死亡率和糟糕的结果)64年]。刘等人。62年)报告了类似的结果在蛛网膜下腔出血患者Gal-3水平升高是一个独立的危险因素为6个月的死亡率和可怜的结果的敏感性和特异性为77.8% / 77.1% / 70.6%和81.1%,分别为(表2)。然而,有两个研究之间的差异。例如,燕和他的同事们(64年)报道,Gal-3水平高nonsurvivors幸存者在6个月相比,而刘et al。62年相反的报道。可能是出血性中风类型之间的差异的两个研究负责这样的差异。
总体而言,研究的预后价值Gal-3中风的预测结果是稀缺的,和可用的数据受到很多因素的限制。首先,大部分的研究都是在相对较小的人口样品很难申请的任何发现中风患者的一般人群。此外,大多数研究表明,Gal-3水平只有中度中风的预测结果。因此,很难做出明确的决定是否Gal-3测试作为中风的预后标记是有利的。在此基础上,需要更多的预后研究更多的人口样本。
5.3。修改Gal-3的预后影响血糖水平
高血糖症是一种常见的中风的症状,最有可能出现的结果的释放皮质醇和去甲肾上腺素(67年]。高血糖症之间的关系和Gal-3的效率水平,作为中风患者的预后指标,调查。曾庆红et al。(68年]报道了高血糖症的作用提高Gal-3水平的预测功能。3082年一群缺血性中风患者,患者hyperglycaemic Gal-3水平较高(≥10.58 ng / mL)被发现的风险更大发展的主要复合结果(死亡和血管事件),中风复发和血管事件只有主中风事件一年后,调整人力资源的1.72,2.64,和2.68,分别与Gal-3 normoglycaemic队列的预后价值很低(68年]。高血糖症的预后疗效提高的机制Gal-3尚不清楚。因此,需要更多的分子研究更好的轮廓Gal-3的功能和交互,这反过来将允许改善临床利用Gal-3水平特殊军团。
6。结论和未来的建议
总之,目前的证据显示一个潜在的重要作用galectins中风的开发和发展,和他们的交互与其他变量,如血浆葡萄糖水平,需要进一步的验证性研究。有努力实现这些结果在临床实践中通过调查galectins效用的两个主要领域:预测中风的发生和预后的中风。
中风的预测,结果似乎希望当应用于特定人群,如年轻人和女性患者接受CEA。这表明galectins可能更有诊断价值如果应用于特定部分的人口。然而,这些结果是由专门的研究需要进一步确认调查galectins在这些特定群体的效用。此外,未来的研究还应该调查连环Gal-3水平变化的作用以及它们如何可能会影响中风发生,现有研究只调查了基线测量的影响。
当谈到中风的临床预后galectins证明潜在效用缺血性和出血性中风,有研究表明一个重要galectins的水平和临床结果之间的联系的中风值得进一步研究。未来的研究将Gal-3测量在临床设置可能会推动这种脆弱状态患者的管理。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。