文摘

本研究的目的是揭示潜在的肺动脉高血压诊断指标(PAH),评估免疫细胞的功能在疾病的发病机制,并找到创新的治疗目标和药物可能改善预后。基因表达综合利用收购PAH的数据集。我们承认差异表达基因(度)和研究它们的功能利用R软件。加权基因coexpression网络分析,至少绝对收缩和选择运营商,支持向量机被用来识别生物标志物。免疫细胞浸润的程度在正常使用CIBERSORT和PAH组织决心。此外,诊断标记和免疫细胞之间的关系进行了分析。在这项研究中,258度被用于分析疾病本体。大多数度都与动脉粥样硬化,动脉硬化性心血管疾病、肺部疾病,包括阻塞性肺部疾病。基因集富集分析显示,相对于正常样本,结果从PAH患者大多是与ECM-receptor交互,arrhythmogenic右心室心肌病,Wnt信号通路,粘着斑。FAM171B被认定为对多环芳烃生物标志物( )。机制多环芳烃可能由殿CD4 T细胞CD4记忆T细胞,休息休息NK细胞,单核细胞,激活树突状细胞,肥大细胞,中性粒细胞,据调查免疫细胞的渗透。FAM171B表达也与休息的肥大细胞,单核细胞、CD8 T细胞。结果表明,多环芳烃可能密切相关FAM171B诊断性能和高与免疫细胞浸润有关,表明FAM171B可以促进PAH的发展通过刺激免疫渗透和免疫反应。这项研究提供了有价值的见解PAH的发病机理和治疗。

1。介绍

异常肺动脉高血压是肺动脉高血压的标志(PAH),疾病或生理条件与多个已知和未知的因素(1]。它的特点是肺动脉内膜的增厚墙,导致异常血流动力学和肺阻力增加2]。此外,多环芳烃是一种危及生命的心血管疾病,可导致心脏功能受损和死亡率上升3]。在过去的几十年里,多环芳烃的患病率已经报告了从15到60例每年每百万人口。已经取得了显著的进展在发现多环芳烃的病理生理学,以及预后标志物和治疗(4]。然而,多环芳烃背后的分子机制尚未阐明。Angiotropic和增生的药物,如PDE-5抑制剂,内皮素受体拮抗剂(时代),和环前列腺素受体受体激动剂可以增加运动耐力和PAH患者的心脏功能(5- - - - - -7]。然而,多环芳烃的治疗的疗效仍需要改进更好的病人预后[8]。因此,重要的是要确定有效的多环芳烃生物标志物,研究其发病机制,开发靶向治疗。

基因测序技术的快速发展和生物信息学研究方法,现在可以调查的根本原因多种疾病通过仔细评估可能改变基因表达异常与配对正常组织(4]。然而,只有少数研究机器学习方法来揭示生物标志物用于多环芳烃(9,10]。这些技术包括至少绝对收缩和选择算子(套索)逻辑回归支持向量machine-recursive特性消除(SVM-RFE),随机森林(RF),加权基因coexpression网络分析(WGCNA)。回归分析技术,套索分析集不那么重要变量的系数为零通过应用一个L1-penalty(λ)屏幕重要变量和构造最好的分类模型(11]。SVM-RFE分析是一个监督的机器学习技术分类数据点通过最大化利润不同的类之间在高维空间(12]。射频分析是一种非参数方法进行分类(监督下13]。射频包括决策树来自细分数据集。在这项研究中,一个射频训练分类模型和分析来识别描述符能够识别多环芳烃样本总体样本。此外,使用这种方法,表示为WGCNA,调查样本内基因表达模式。基因表达模式聚类过程受到一致,和模块之间的关系,确定特定的特征或表型(14]。因此,这四个机器学习技术被广泛用于识别诊断标记和预报模型精度高和可理解性。

在这项研究中,我们旨在再分析数据集先前发表的不均匀等。15),Stearman et al。16),和赵et al。17),包括GSE113439、GSE117261 GSE53408数据集,分别。此外,两组微阵列mRNA表达数据组合的发现基因的表达不同。我们使用(度)的差异表达基因功能富集分析和生物标志物识别不同的机器学习方法和研究生物标志物表达PAH患者的诊断价值。最后,我们决定免疫细胞的比例在PAH使用CIBERSORT工具渗透。在未来,我们打算使用地理数据库中PAH患者数据进行生物信息学研究的决心与多环芳烃相关生物标志物和特定的免疫细胞,与一个终极目标开发药物,针对这些生物标记和免疫细胞延缓或逆转多环芳烃和改善病人的结果。

2。材料和方法

2.1。数据选择

GSE113439, GSE117261, GSE53408微阵列数据集从基因表达综合检索(GEO)数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/肺组织),包含数据收集来自11个正常人和15 PAH患者;25名正常受试者和58 PAH患者;12和11个正常受试者和PAH患者,分别。GSE113439, GSE117261, GSE53408数据集来自GPL6244平台。我们使用GSE53408表达式分析验证我们的结果。表1这些数据集提供了一个完整的总结。

2.2。数据预处理和度筛选

基因探针被转换成符号利用探测器注释文件由研究人员。每个数据集的基于注释的文件,地图上未标明的探针被消除。多个探针对应相同的基因,这种基因在所有样本的平均值用于后续分析。

批处理效果被逐出GSE113439和GSE117261数据集使用R中的“上海广电”功能(18]。这些数据集包含类似的平台,数据可以合并。主成分分析(PCA)的土地被用于培训矩阵突出点之间精馏的影响。这些情节前后“主成分分析”功能是用来消除蛾区效应(19]。“limma”功能(20.)是用于过滤度和“ggplot2”功能(21]显示差异基因表达。度被认为是统计学意义时调整 和| log2FC | > 0.5。

2.3。功能富集分析

使用“clusterProfiler“R的函数,我们调查度浓缩在疾病本体(做),京都基因和基因组的百科全书(KEGG)和基因本体论(去)(22)。在之前的研究中,研究人员使用Metascape (http://metascape.org)进行通路富集分析和注释生物过程来解释信息包含在每个基因(22]。本研究分析了度的训练数据集使用Metascape去通路富集方法来确定最重要的功能性生物关键字和信号通路。统计学意义确定基于丰富基因的数量≥3和 。此外,所有重要的短语分类根据其成员相似,最丰富的任期从每个集群被选为代表。通过使用和“c5.go.v7.4.symbols ClusterProfiler函数。格林尼治时间”和“c2.cp.kegg.v7.0.symbols.gmt。“数据集,一个基因集富集分析(GSEA)基因阵列进行了。

2.4。使用随机森林模型的特征选择

分析了度获得使用randomForest函数R (23]。首先,模型误判的平均速度在所有基因决定。变量的最优数量的二叉树节点是3,和最好的随机森林树数是500。随机森林模型开发和使用减少维度重要性值计算精度方法(基尼系数方法)。针对疾病的基因被确定为那些有意义价值大于2,排在前三。

2.5。使用套索回归模型特征选择

拉索是一个方法用来进行基因选择通过回归分析和分类。glmnet函数R包中(24)是用于建立一个物流套索回归模型使用258度识别重要的潜在基因组合与多环芳烃。十倍交叉验证受雇在这项研究中定义调优参数,和局部异常满足最低标准的可能性。

2.6。特征选择使用支持向量机分类器模型

特征选择的方法是一种有效的方法,从可用的基因数据集(中提取有用的数据25]。支持向量机是一种监督学习模型用于准确分类数据点通过优化两个超平面之间的距离(26]。SVM-RFE是一个著名的特征选择方法,表明显著增加适用性高维数据分析。特征选择方法优于许多其他特征选择算法的数据过度拟合和分类准确性和在各种各样的领域非常有用,包括微阵列基因表达(27,28]。

2.7。使用WGCNA关键模块识别

WGCNA系统生物学方法,用于生成基因coexpression网络调查基因基因关系(29日]。首先,基因的差异超过25%在集成数据集样本输入到WGCNA平台。第二,离群样本消除确认网络建设成果的可靠性。第三,邻接决心使用pick-Soft-Threshold函数获得使用软阈值功率,通过coexpression产生相似。后将邻接矩阵转换成一个重叠拓扑矩阵(汤姆),相关的不同(汤姆)测量。第四,确定模块使用层次聚类和动态的组合tree-cut算法。我们采用平均连接层次聚类的最小基因组大小(50)与相似的表达模式识别基因基因模块(30.]。第五,与临床特征相关的模块,模块成员(毫米)和基因的意义(GS)计算。最后,毫米之间的相关性和GS的重要模块。此外,基因模块使用信息包含在模块进行评估。我们认为最重要的关键模块与多环芳烃通过评估价值和皮尔逊相关系数的模块eigengenes (MEs)和疾病与每个模块相关功能。毫米之间的关系表示为MEs和基因表达谱。模块的GS,代表遗传标记和疾病之间的关系特点,确定。基因高MM和GS值与疾病相关的关键模块有显著特点。我们将MM > 0.55和0.55 g >作为选择的过滤条件后关键模块的重要基因的选择。

2.8。生物标志物的筛选和验证

接下来,交叉使用四种不同的基因识别方法选择后续分析。GSE53408作为验证集的综合评估的有效性至关重要的诊断指标。上面提到的数据集被用来验证诊断标志物表达差异样本收集从正常受试者和PAH患者。诊断的有效性是评估通过计算接受者操作特征(ROC)根据曲线下的面积(AUC),提供洞察算法的预测潜力。的值 表示双边统计学意义。

2.9。免疫细胞渗透分析

用CIBERSORT合并后的矩阵,我们评估免疫细胞浸润。后来,PCA进行结果使用ggplot2函数R和2 d PCA地图制作。“corrplot”功能是用来情节相关的数据。22之间的相关性不同浸润免疫细胞类型确定使用“corrplot”功能(31日]。我们构造的小提琴阴谋使用“ggplot2”功能来说明免疫细胞浸润的变化。

2.10。免疫细胞之间的相互作用和生物标志物

斯皮尔曼等级相关的测试,执行的帮助下R程序,用于调查的潜在意义浸润免疫细胞之间的联系和新发现的生物标志物。相关性是通过一个图表所示方法使用“ggplot2”功能。

2.11。统计分析

温和的- - - - - -测试执行过滤度,同时确切概率法被用来评估和KEGG注释充实。Wilcoxon的测试进行了免疫细胞计数来确定。统计分析是在R程序(以下4.4.1版)。

3所示。结果

3.1。分析过程

本研究的工作流程如图1。

3.2。数据处理和度的选择

GSE113439矩阵表达式,GSE117261合并数据集,其中包括27个正常样本和22 PAH样本。接下来,去除进行规范化和批处理效果,2 d阴谋PCA用于表示数据批处理前后效果移除(数字2(一个)和2 (b))。使用R软件,数据准备后,我们确定了258度归一化数据,说明了热量和火山的地图数据所示3(一个)和3 (b)。度得到微分分析多环芳烃和正常样本,其中包括169个调节和89个表达下调的基因补充表所示1。表2显示前20名最调节和表达下调的基因。

3.3。功能相关性分析

的结果去浓缩度的分析主要是在以下几个方面:生物过程(BP):核糖体生物起源,有丝分裂核分裂的规定,和有丝分裂胞质分裂;蜂窝组件(CC): preribosome和中心体;和分子功能(MF):依赖DNA的atp酶和DNA解旋酶活性(图4(一);补充表2)。度在真核生物丰富,黑色素瘤,肥厚性心肌病,和扩张型心肌病KEGG分析(图4 (b);补充表3)。图5(一个)说明(补充表的结果做分析4)。度最相关的骨关节炎、肺疾病包括慢性阻塞性肺疾病和阻塞性肺疾病和心血管疾病包括动脉硬化、动脉粥样硬化、心肌梗死、冠状动脉疾病。进一步理解功能和代谢途径与这些度,一个浓缩的分析进行了利用Metascape发现最高的前20名集群显著富集(数字5 (b)和5 (c);补充表5)。Metascape浓缩的结果主要体现在炎症反应、细胞因子反应,反应的细菌。GSEA结果表明,在多环芳烃样本,免疫反应失活和适应性免疫反应为主的生物过程(图6(一);补充表6)。和KEGG浓缩途径主要包括趋化因子信号通路,cytokine-cytokine受体相互作用途径,和造血细胞通路(图6 (b);补充表6)。这些发现表明,免疫反应显著影响多环芳烃的发展。

3.4。随机Forest-Identified关键基因

一个随机森林过滤器被用来缩小258度。在确定最优参数,mtry(最优数量的变量在二叉树节点),我们反复执行随机森林分类1 - 258的所有可能值变量和评估模型的平均错误率。的平均错误率在所有变量选择如图7(一)。然后,我们选择3数量可变参数。变量的数量,以及带外错误,一直降到最低。最后,我们决定模型误差之间的关系和决策树的数量使用500棵树作为模型的参数(数字7(一)和7 (b)),它显示出稳定的误差模型。之后,我们计算了输出结果的变量意义(基尼系数方法)在整个随机森林模型构建过程的减少精度和减小均方误差。接下来,我们选定的三个基因与重要性大于2 (CSF3R,EPHA3,FAM171B随后的调查)作为潜在的基因。

3.5。使用套索选择重要基因的回归模型

构建一个套索回归模型,258度在两组之间选择。接下来,最合适的日志(λ)(= 28)值测定通过10倍交叉验证(图7 (c))。最后,28基因与非零系数被确定(LTBP1,CSF3R,ANKRD36C,HBB,HBA2,NKD1,PDE4D,HIVEP1,POSTN,ADRA1A,FAM171B,BICC1,H1-0,RGS5,AHCYL2,FZD7,RGS1,WIF1,LRRN4,PI15,CD14,ACE2,C5,BPIFB1,SOSTDC1,IL13RA2,FAM107A,TFPI2),用于后续分析。

3.6。选择重要的基因通过SVM-RFE模型

一共有37个基因(LTBP1,FAM171B,TSHZ2,CSF3R,NT5E,EPHA3,HBB,HBA2,STAT4,ANKRD36C,PDE7B,ADRA1A,PDE3A,ECM2,AHCYL2,NKD1,SLC9A3R2,WIF1,HIVEP2,PSD3,ALAS2,LOC441081,KRT4,H1-0,FGR,ABCC9,AHI1,宝石,SFRP2,C5,RORA基因,BICC1,IL13RA2,PDE4D,FZD7,POSTN,COL14A1)最低的均方根误差被安装到SVM-RFE SVM分类器的方法(图7 (d))。

3.7。识别基因Coexpression网络和模块

首先,基因被命令从最大到最小方差,以及这些基因的前25%(4992)被选为后续调查。第二,flashClust R的函数是用来进行聚类分析,阈值为65,一个离群值样本识别和消除(图8(一个))。集群1包含108个样本,我们旨在维护。第三,“pickSoftThreshold”机制的WGCNA软件包用于过滤值功率参数范围1 - 20。在这个研究中,我们创建了一个无标度网络的软阈值的幂5 ( 5)(图8 (b))。阈值被设定为0.3,最小的基因数量每个模块被设定为50,使合并相似的模块集群中的树(图8 (c))。如图8 (d),我们发现11个模块包含基因具有类似coexpression特征。颜色用来区分模块是随机选取的。相比其他模块,该模块eigengene布朗(我)的模型显示最显著的正相关,与多环芳烃的关系( ; )(图8 (e);补充表7)。因此,布朗模块由921个基因。此外,我们评估了基因之间的相关性MMs和GSs布朗模块。正如所料,显著正相关性被发现之间的MMs和GSs布朗模块基因( , )(图8 (f)和补充表8)。在棕色的模块中,27个重要基因(ABCC9,AHI1,ANKRD36,ANKRD36B,ANKRD36C,ARHGAP21,CACNA2D1,ECM2,FAM171B,FRMD4B,GLT8D2,JMY,KLF12,LUC7L3,MACF1,N4BP2,NBEAL1,NT5E,PHIP,PNISR,RORA基因,RPS6KA5,RUFY3,SHPRH,WIF1、ZNF483和ZNF711)被确定为后续分析。

3.8。生物标志物的筛选和验证

diagnosis-related基因生成通过合并使用这四种方法(图确定的基因9(一个))。FAM171B表达正常和PAH样本之间的差异在合并后的数据集和GSE53408数据集 (图9 (b)), (图9 (c)),分别。我们为合并后的数据集生成ROC曲线,GSE53408数据集发现他们的ROC auc是0.873(图9 (d))和1(图9 (e)),分别。虽然小样本数量可能影响了中华民国的价值观,这些结果说明FAM171B有助于区分PAH正常样本的样本。

3.9。免疫细胞渗透分析结果

合并后的数据矩阵GSE113439并使用CIBERSORT GSE117261数据集进行分析,这种分析的结果补充表所示9。

PCA分析是用来确定多环芳烃和健康样本之间的差异。PCA集群分析显示统计两组不同的免疫细胞渗透(图10 ())。使用数据矩阵来源于GSE113439和GSE117261联合数据集,我们评估了浸润免疫细胞组成的多环芳烃和健康样品(图10 (b))。根据我们的结果,CD4幼稚T细胞的比例( ),休息NK细胞( ),单核细胞( ),和中性粒细胞( )在健康的样品比更高的多环芳烃样本。然而在PAH组织,休息CD4记忆T细胞的比例( ),激活树突状细胞( ),和休息的肥大细胞( )远远大于在健康样本(图10 (c))。此外,在22日的交互研究了免疫细胞(图10 (d))。幼稚单核细胞(CD4 T细胞表现出显著相关性 ),中性粒细胞( ),和休息NK细胞( )和一个明显的逆关系激活树突状细胞( )和休息的肥大细胞( )。与中性粒细胞单核细胞显示重大协会( )和休息NK细胞( )和明显的逆关系休息肥大细胞( ),激活树突状细胞( ),和休息CD4记忆T细胞( )。中性粒细胞显示重要的休息与NK细胞( )和激活树突状细胞( )和明显的逆关系休息肥大细胞( )和休息CD4记忆T细胞( )。休息与激活树突状细胞NK细胞显示重要的协会( )和明显的逆关系休息肥大细胞( )和休息CD4记忆T细胞( )。激活树突状细胞显示重要的休息与肥大细胞( )和休息CD4记忆T细胞( )。休息休息肥大细胞明显与CD4记忆T细胞( )。

3.10。FAM171B与浸润免疫细胞之间的相关性

我们评估免疫渗透结果和FAM171B之间的关系。如图(11日)休息,FAM171B强烈与肥大细胞( , ;图11 (b))和消极与CD8 T细胞( , ;图11 (c))和单核细胞( , ;图11 (d))。补充表10显示了FAM171B和免疫细胞之间的关系。

4所示。讨论

多环芳烃引起剪应力,内皮损伤动脉壁,随着时间的推移和不利的肺血管重建。多环芳烃的一个独特的特性是不平衡所引起的肺动脉重建血管壁细胞增殖和细胞凋亡;然而,多环芳烃发生的确切机制仍然未知的(32]。因此,有必要探索生物过程潜在的发病和进展PAH,允许早期识别和治疗的疾病,改善预后的条件,制定有效的策略逆转疾病过程(33]。

通过比较基因表达之间的多环芳烃和正常样本,我们发现258显著度,其中包括169调节和89度使之抑制。随后分析了这些度去Metascape function-related富集分析。这些基因与免疫反应和炎症信号表现出显著的相关性(例如,中性粒细胞激活免疫反应中,骨髓白细胞游走,和中性粒细胞激活)。KEGG分析显示,基因参与凝血瀑布和补充,NF -κB信号、趋化因子信号和ECM-receptor是丰富的交互。功能富集分析结果进一步证实,炎症和免疫发挥作用在多环芳烃的发生和发展。无论多环芳烃的病因或类型,通常发生在肺部炎症的病人患有这种疾病,与免疫细胞浸润(34]。招募免疫细胞产生局部和循环细胞因子,导致肺血管系统的改变;这些包括白介素(IL) 1 - 2 IL - 4,引发,IL-12p70,肿瘤坏死因子(TNF)α巨噬细胞炎性蛋白1α和趋化因子,CXC3L1 (fractalkine) CCL5(咆哮),和CCL235,36]。PAH患者,血清炎症标记物的水平上升是一个疾病的严重程度和患者生存预后指标(35]。炎性指标,如CCL2, CCL5 fractalkine,一直伴随着严重的多环芳烃(37]。上下文中的多环芳烃,il - 6是一个指标的右心室衰竭,并在人类和动物调查显示海拔在il - 6水平多环芳烃(38]。此外,免疫过程中变化极大的影响多环芳烃通过诱导炎性细胞招聘、肺血管重构和自身免疫反应(39]。在多环芳烃模型中,NF -κ七氟醚可以调节B信号被激活,NF -κB信号通过抑制》κB、p-p65 p65水平,减少肺纤维化,阻止PAH (40]。TLR / NF -κB通路抑制也PAH患者受益,减少炎症和免疫反应和肺血管重建(41]。细胞因子il - 1β、il - 6和TNF -α参与PAH-related修改的肺动脉壁42]。TLR家族模式识别受体识别微生物碎片和激活NF -κB通路。TLR3表达降低与内皮细胞死亡和肺动脉壁的变化(43]。这些数据支持了这样的观点,即炎症和免疫反应在PAH发展发挥作用。

在过去的20年里,几个不同的机器学习策略和特征提取算法已经广泛应用于诊断和预测疾病(44- - - - - -49]。大多数这些研究机器学习方法应用于模拟恶性肿瘤的进展并找到显著特征,然后用于分类方案。根据我们的研究结果与其他研究人员(50- - - - - -56),这是第一次研究的分析方法对于识别多环芳烃生物标志物使用很多机器学习方法,包括射频、套索,SVM-RFE, WGCNA。一种蛋白激酶等。57)表明,合并不同的机器学习算法可能提高预测性能和构造高度准确的诊断模型。因此,使用四个机器学习方法使我们能够识别潜在的多环芳烃的重要生物标志物评估的关键。最后,在这项研究中,FAM171B被选中,而且被证实是准确深入的验证,证实了我们的预测,通过集成方法证明其可行性。

FAM171B尚未查明是一种蛋白质,它的功能是未知的。一组研究人员报告与腹裂突变小鼠突变Slit3,以及在Fam171A1额外的点突变,一个相关的家庭成员,有35%的氨基酸与FAM171B身份58]。除了腹裂,这个突变的老鼠被发现有右心室双出口房室中隔缺损,房室中隔缺损,室内(59]。此外,FAM171B FAM171B蛋白家族的一员,一个家庭的分泌蛋白质和选择性表达水平高;然而,它的功能尚未确定。由于这些特点,Fam171b是106个基因被称为“核心大脑ignorome”(60]。只有少数研究已经证明,这种基因是参与开发先天性心脏病;然而,它的精确功能疾病的进展仍是未知之数。由于心肺血管系统是多环芳烃密切相关,可能成为一个潜在的治疗目标是扭转或延迟PAH进展。

我们利用CIBERSORT评估免疫细胞成分多环芳烃和正常样本,发现PAH-associated生物过程强连通几种免疫细胞类型。这次调查显示,休息CD4记忆T细胞,激活树突状细胞,肥大细胞休息要表达的多环芳烃样本。然而,休息NK细胞、单核细胞和中性粒细胞明显表达在正常样本。此外,它被发现FAM171B明显表现在多环芳烃的组织。相关分析表明,肥大细胞明显与休息FAM171B,而CD8 T细胞和单核细胞是负相关的FAM171B,这表明高FAM171B表达与浸润的程度密切相关,休息肥大细胞、CD8 T细胞。这些结果证明,在多环芳烃高休息肥大细胞计数报告组织和正常组织中的高单核细胞计数观察可能连接到FAM171B。因此,这种分析的结果表明,FAM171B和许多炎症细胞参与的过程中多环芳烃;这支持需要进一步研究多环芳烃分子通路。

IL-5、il - 4和IL-13以及抗体(特别是IgE),是由CD4细胞⁺T_H2细胞[61年]。几项研究使用动物模型研究T_H2免疫反应作为多环芳烃的诱发因素。例如,T_H2的反应,包括抗原和随后的抗原致敏的挑战,可能导致肺小动脉muscularization由于CD4细胞之间的相互作用⁺细胞和IL-13 [62年]。缺氧诱发resistin-likeα蛋白,与血管重建(63年]。T_H2免疫反应也产生这种蛋白质。树突状细胞(dc)的激活幼稚T细胞免疫功能是至关重要的抗原递呈细胞”。DCs的能力发展成许多类型的细胞,包括内皮细胞(ECs),可能发挥重要作用在血管疾病的病理生理学64年]。不成熟的DCs的积累在实验和临床改变肺动脉PAH组织样本表明,他们可能在PAH的免疫病理反应中发挥作用65年]。抗体的血清中多环芳烃和胶原血管疾病患者针对成纤维细胞和内皮细胞,除了核抗原,可能是一个因素在形成这些抗原递呈细胞(66年]。王等人。67年]发现PAH患者较低比例的monocyte-derived DCs在外周血T的参与_H1免疫反应的多环芳烃的发病机制。在多环芳烃,肥大细胞分泌血管内皮生长因子,这可能导致血管功能障碍(68年]。此外,在多环芳烃,血管周的肥大细胞产生chymase [69年]。chymase可以引起局部血管紧张素ⅱ生产、内皮素激活,和矩阵metalloprotease激活,它可能参与血管重塑和血管舒缩性语气监管。在PAH-associated纤维化,肥大细胞chymase可能是一个重要的目标免疫细胞的治疗——和autoantibody-associated肺动脉高压(70年]。在PAH样本血清总类胰蛋白酶的含量显著高于控制样品(71年),表明高肥大细胞计数或增强的肥大细胞激活。因此,多项研究已经确定了免疫细胞浸润在多环芳烃的重要作用。

这项研究有几个问题。首先,增加个人代表样本的数量和填写所有遗传数据将使疾病更可靠的分析和预测。第二,给予可靠的证据靶向治疗药物的发展,潜在的标记基因和通路中发现本研究需要进一步的研究证实。最后,调查标记基因的蛋白表达水平可能提供更多的证据可能的角色,标记基因在PAH玩。进一步的研究是必要的来验证我们的结果的生物功能。

5。结论

总的来说,FAM171B有很强的诊断效用和多环芳烃与免疫细胞浸润有关。休息我们也发现CD4记忆T细胞,激活树突状细胞,肥大细胞可能休息都扮演一个角色在PAH的开发和发展。此外,FAM171B明显与肥大细胞休息和消极与CD8 T细胞和单核细胞。这些免疫细胞可能影响多环芳烃开发和进一步研究他们的行动可以帮助识别免疫治疗目标和改进immunomodulation-based PAH治疗。

数据可用性

使用的数据集和分析在当前的研究中都是可以从相应的作者。

的利益冲突

作者,出版的这工作不涉及任何利益冲突。

作者的贡献

L.H.Q和j•L订婚的概念;L.H.Q R的代码负责。W.J.L.负责的方法;动物园结果Y负责解释;L.H.Q.和原创作品的W.J.L.负责起草生产;和W.P.L.负责审查和编辑。 The final, published version of the work has been reviewed and approved by all authors. Lai-Hao Qu and Wen-Juan Luo contributed equally to this work, and are the co-first authors.

确认

这个项目是容易完成,因为地理的援助。我们想利用这个机会感谢地理网络的方式分享海量的数据。

补充材料

补充表1:差异表达基因的结果(度)。补充表2:基因本体论(去)富集分析结果的差异表达基因(度)。补充表3:京都基因和基因组的百科全书(KEGG)富集分析结果的差异表达基因(度)。补充表4:疾病本体(做)富集分析结果的差异表达基因(度)。补充表5:Metascape差异表达基因的功能分析结果(度)。补充表6:基因集富集的结果分析(GSEA)的基因表达矩阵。补充表7:布朗模块中所有基因的结果。补充表8:布朗模块中关键基因的结果。补充表9:GSE113439结合数据矩阵的分析结果,并使用CIBERSORT GSE117261。补充表10:FAM171B的相关免疫细胞的结果。(补充材料)