文摘
背景。经皮电神经刺激(十)已经被用作镇痛治疗许多疾病。现在已经知道,研究观察到痛苦和细胞因子之间的关系发现,不太严重的患者报告疼痛减少促炎细胞因子的生产。然而,另一个接受机制,减少促炎细胞因子导致疼痛强度下降。分析文学作品中,作者描述,除了镇痛效果,数万表明系统性影响,临床上,减少促炎细胞因子可能是保护性因素对抗炎症。测试成千的炎症的影响,我们研究文献为临床条件表明,促炎细胞因子的主要介质的疾病过程。慢性炎症的风险因素的发展提到一个新的癌症;同时,它是表示作为最严重的预后指标。研究还表明,乳腺癌的预后最差,发病率最高的一种,可能与炎性活动增加。考虑到炎症增加乳腺癌,数万可以减少促炎细胞因子,即使没有阻止疼痛通路,我们的假设是数以千万计的抗炎效果可以造福患者。 The aim of this study will be to evaluate the effect of TENS on blood reduction of proinflammatory cytokines in breast cancer patients.方法。本研究将评估至少59岁患者,18岁,被诊断出患有乳腺癌,但谁还没有开始任何治疗。所有的病人将提交成千干预(Ibramed、模型Neurodyn三世,参数:VIF-turn,频率- 2 - 247 Hz,脉冲振幅- 50 - 500μ年代,和强度(mA)最大容忍病人),将分析和数据的预处理和postintervention每个病人。应用程序的总持续时间30分钟,8毫升的血液将收集干预前后。促炎(IL-7, il - 1、- 2、il - 6和TNF -α)和抗炎(il - 4、il - 10、IL-13和联邦贸易委员会β)细胞因子进行分析。作为主要终点,我们将分析血液中促炎细胞因子的浓度,减少二次端点,我们将分析影响的大小根据每种类型的促炎细胞因子,描述的效应大小减少乳腺癌免疫组织化学,并分析成千上抗炎细胞因子的影响。这项研究是研究伦理委员会批准(Centro FMABC大学巴西)和在巴西注册临床试验(搜索文本:RBR-10jbwh47)。
1。背景
自1970年以来,作为辅助疗法来控制急性和慢性疼痛在很多医疗和手术条件,经皮电神经刺激(十)是一种非侵入式理疗的资源块疼痛通过中枢神经系统1- - - - - -5]。
疼痛出现后,有两种机制的行动可能涉及:(i)阻断痛觉减少促炎细胞因子的生产或(ii)减少促炎细胞因子,减少疼痛强度(6- - - - - -8]。
现在已经知道,研究观察到痛苦和细胞因子之间的关系发现,病人报告少剧烈的疼痛有促炎细胞因子的生产(9,10]。
上述机制阻止疼痛被认为假设十,理疗的资源,在痛苦的道路,可以减少细胞因子。回答这个问题,系统回顾的随机临床试验,荟萃分析中发现,数万对照组相比显著降低血液中促炎细胞因子(11]。
分析文献,作者描述,除了镇痛效果,电流也显示出系统性影响,其中一个提到的是抗炎效应(6,12- - - - - -15]。
在系统回顾,我们发现一篇文章评价减少细胞因子和疼痛12]。其他文章评估减少细胞因子在慢性疾病,如慢性阻塞性肺病(16和类风湿性关节炎16,17)也在手术过程中(18]。
在王的研究等。18),例如,评估结果脑部手术期间,数以千万计的使用显示术中细胞因子的减少而对照组有增加。考虑到大脑的抑制炎症反应(减少促炎细胞因子)可以减少脑损伤,治疗与手术后可能改善预后。
通过分析研究相关慢性疾病(16- - - - - -19),这是假设十可以减少细胞因子通路中的首先采取行动。如果有这种效果甚至没有痛苦,临床减少促炎细胞因子与炎症可能是一个保护因素。
用于测试的对细胞因子的影响没有阻止痛苦,我们搜查了文学为临床条件表明促炎细胞因子的主要介质的疾病过程。
相关的慢性炎症过程可以开发癌症风险增加,因为这意味着组织微环境的变化(20.,21]。这个组织改变导致细胞增殖,促进血管生成,并增加肿瘤细胞的生存(因为它能抑制细胞凋亡)。影响迁徙行为和导致细胞传播和转移(22- - - - - -24]。
当炎症细胞分泌多种因素,包括趋化因子和细胞因子(25),他们进一步促进肿瘤恶化,而不是促进抗肿瘤反应(26]。
癌症的免疫系统有关的生产分解信号,刺激生产肿瘤细胞的促炎细胞因子和生长因子。增加肿瘤坏死因子α(TNF-α)成对增加白细胞介素可能相关的癌症中预后最差。慢性炎症可能导致增加的可能性发展中一个新的癌症(27]。
几种类型的癌症研究的文献,但慢性炎症和细胞因子之间的关系最初观察到在乳腺癌(20.,21,28]。乳腺癌的研究表明,最严重的预后可能与炎性活动增加(20.,21,28]。
乳腺癌是一种发病率最高的国家,因此,开发几个话题识别潜在的危险因素和预防癌症(29日- - - - - -31日]。
考虑到炎症增加乳腺癌,数万可以减少促炎细胞因子,即使没有阻止疼痛通路,我们的假设是数以千万计的抗炎效应会引起对这些病人受益。本研究的目的是评估十对血液的影响减少促炎细胞因子在乳腺癌患者。
2。研究理论基础
数以千万计是一种非侵入性、易于应用和低成本的治疗资源。几项研究已经指出十多种病态的好处,,到目前为止,还没有使用的有害影响的是已知的。
主要的临床效益将会减少促炎细胞因子(保护性因子与炎症)可以应用于疾病,炎症会导致或炎症并发症。我们可以使用作为管理者的炎症过程。
关于研究的风险,我们可以提到程序产生的并发症如皮肤过敏和皮肤的血肿在采血。
3所示。研究目标和研究设计
临床试验协议开发标准协议项的指导方针:建议介入试验(精神)32]。精神可以看到清单的补充材料1。
进行这项研究的目的是评估减少促炎细胞因子后十在乳腺癌患者中的应用。非随机、开放、单臂临床试验与配对分析将会发达。研究设计是图中描述1。
预计至少59例。所有的受试者都将收到一个应用程序的30分钟。评估将之前和之后的应用程序。筛选数据将决定主体资格复审。个人满足所有的入选标准和排除标准的都将包括在这项研究。的总持续时间主题的参与将有一天时间来完成所有的研究评估。
4所示。评价标准
端点的研究如下所述:
主要终点。主要终点是分析减少血液中促炎细胞因子的浓度。
二次端点。分析二级端点效应的大小根据每种类型的促炎细胞因子,描述的效应大小根据乳腺癌免疫组织化学还原,并分析对抗炎细胞因子的影响。
5。主题选择和招聘策略
被诊断为乳腺癌的女性符合纳入和排除标准将有资格参与这项研究。表中描述的资格标准1。
这项研究将进行临床研究的前提网站(Pesquisare Saude,圣安德烈,巴西),和这些患者将招募到现场评估的协议。
病人被医生和医院合作伙伴网站的研究已经被告知正在进行的乳腺癌研究。研究标准已经传递给所有合作伙伴,只要确定一个病人,他们被邀请去研究网站,所有的信息更详细地解释。
6。研究干预
同意书将作为第一个获得过程从所有参与者的研究协调员。数据的机密性保证,直到研究结束。
这项研究将不是随机的。所有患者将提交成千的干预,将分析和数据的预处理和postintervention每个病人。
6.1。基础垫层
自感知电流,病人会蒙蔽关于电流的调制(数万编程值),而不是感觉和强度必须在应用程序。所有的病人会被问及的刺痛感觉,目前的原因,和强度极限将被容忍的最大感觉。
实验室技术员将失明的研究设计和将收到样品确认的数量和前后的迹象。
6.2。干预
单个应用程序将对每个病人只有30分钟。
为应用程序选择的区域将没有身体的暴露部位,易于应用。标准化应用程序,将使用解剖点作为参考。自粘的电极的位置的位置如图(5厘米)2。电极上点(A和B)三根手指C7神经突的上方,而较低的点(电极C和D)在脊柱的肩胛骨,高于招标点对应于斜方肌。
数万设备(Ibramed模型Neurodyn三世,紫水晶线,两个渠道)中使用。
数以千万计的参数应用在几个方面可以调整,但是研究已经表明,病人往往显示灵敏度与连续的刺激。研究评估疼痛的减少与对照组相比,获得更好的结果用十形态变量强度和频率(VIF)。这些结果表明,重要的是要调整数以千万计的脉冲幅度在应用程序获得最大和更持久的镇痛效果相比,固定参数模式(33,34]。
关于调整强度,研究剂量反应评估疼痛的关系表明,强强度的影响更大。由于这个原因,建议的强度被应用在尽可能高的强度,以达到最大的缓解疼痛(35]。
对于当前数以千万计的应用,编程是规定如表所示2。
7所示。研究过程(第一天)
所有程序将执行的前提Pesquisare Saude(圣安德烈,巴西),已经在空间装备,适合开展国际临床研究,分析血液的临床分析实验室将由Centro FMABC大学(巴西)。
当天治疗(D1),签署知情同意书(ICF)后,女性与社会人口信息,将完成一个评估问卷的病史、行为习惯的历史,和乳腺癌史(如乳腺癌的诊断、症状、分期、化疗和指示)。调查问卷是描述的补充材料2。
7.1。临床实验室测量
血液将收集和发送到临床实验室。这项研究的因变量是促炎细胞因子白介素- 7 (IL-7)、白介素6 (il - 6)、白介素2(2)、白介素1 (IL-1b和il - 1 ),和肿瘤坏死因子α(TNF - )和抗炎细胞因子白介素4 (il - 4)、白介素4 (il - 10)、白介素13 (IL-13)和转化生长因子β(FTCβ)。
7.2。数据收集和分析方法
应用成千的电极将定位如前所述(图2)。放置后,病人将容纳在扶手椅上,她仍将在年底前干预。8毫升的血液分为4管(2紫色管EDTA和2黄管生物化学)将收集的外围穿刺,选择在病人的胳膊。管将被称为precollection。为了使过程微创,病人会有静脉到第二个集合的访问。
结束后的30分钟,上述同样的收集过程将重复。瓶将确认为postcollection。
血液采集将地方十干预将(Pesquisare Saude,圣安德烈)。集合后,样品将发送当天,在室温下,临床分析实验室的Centro FMABC大学(圣安德烈,巴西)。
血清促炎细胞因子水平的定量分析将执行使用酶联免疫吸附试验(ELISA)技术(BD OptEIA,生物科学),遵循制造商的指导方针和采用的指令手册作为参考价值。
8。统计方法
8.1。样本大小
样本大小的计算是基于提出的试点研究的样本量Viechtbauer et al。36]:5%概率95%置信水平导致样品需要59参与者。
8.2。统计分析
描述的示例中,数据的描述性分析将执行;因此,定性变量将被绝对和相对频率;呈现正态分布的定量变量根据Shapiro-Wilk测试( )将作为手段,标准偏差,和95%的置信区间,而那些不呈现正态分布根据Shapiro-Wilk测试( )将作为中位数和各自的95%置信区间和25和75%百分位数。
分析之间的定量变量组,学生的 - - - - - -测试将用于变量正态分布和Mann-Whitney测试将用于没有一个正态分布的变量。
采用的置信水平对所有分析将是95%。所有分析都将执行使用专业的数据分析和统计软件(占据)®11.0版本。
9。道德和监管方面的考虑
这项研究是由独立的伦理委员会批准(Centro FMABC大学、巴西),也在巴西注册临床试验(搜索文本:RBR-10jbwh47)。
伦理性考量将基于生物材料用于科学目的的使用,与保密身份,摆脱胁迫或利益冲突的机构或参与该项目。
集合会尊重技术协议所涉及的服务。研究参与者将先前通知的治疗和血液收集。分析这些数据只会发生在特定形式的同意(知情同意书(ICF)),根据466/2012的国家健康委员会的决议。本项目已经批准的伦理研究委员会。
10。讨论
数万作用于传入神经纤维阻塞神经传输pain-an效应被称为门理论(37),或者通过中枢神经系统刺激阿片类药物的释放(12,37)——行动已经描述的镇痛机制。
关于研究十和减少疼痛1- - - - - -5),结果证明有一个减少疼痛强度与对照组相比在各种疾病。当评估相关研究疼痛强度,观察到不剧烈的疼痛也有更少的细胞因子(7,9,10]。通过阻断疼痛作用机理(门理论)可能诱导细胞因子的减少。
为了测试这一假说的痛苦封锁(十)/细胞因子通路,我们开发了一个系统回顾和荟萃分析11]。减少细胞因子的影响显著,但损害的一些研究,那是无法确定这种效果的一致性和行动机制参与了这个结果。由于异质性的临床试验发现,我们不能排除这结果可能与另一个数万行动途径(中枢神经系统)阿片类药物释放
研究表明,针灸或电针刺激促进释放某些神经递质,尤其是阿片类药物(38]。被描述为一个相同的阿片肽的释放作用机理的电流通过电极(37,39]。这些阿片类药物对中枢神经系统和激活交感和副交感神经系统37,38]。
阿片受体也存在免疫细胞,TENS-induced阿片类药物释放可以直接调节这些细胞(神经免疫相互作用)38]。副交感神经系统的激活释放乙酰胆碱(主要的神经递质),通过刺激巨噬细胞可以抑制生产的多种促炎细胞因子TNF -α、il - 1和il - 6 (6,40]。
通过副交感神经系统抑制免疫流的路径解释几个药物的抗炎作用模式(如针灸疗法、生物反馈和安慰剂效应)(41]。我们假设有系统性的抑制和胆碱能的相互作用会导致减少促炎细胞因子,我们发现在我们的系统评价。为了验证这个假设,我们选择一种疾病由细胞因子但没有疼痛的偏见。
最近的研究表明,neoplasic环境来自网站的感染,慢性发炎,炎症,炎症是肿瘤恶化的一个组成部分。卡佛西Coussens Werb,援引和罗斯(41),报告说,肿瘤微环境在很大程度上是受到炎症细胞的影响,这个过程将负责增殖,生存,迁移和转移。
该协议的主要目的是评估是否可以减少促炎细胞因子在炎症性疾病。癌症被选为研究病理学,考虑到研究描述,慢性炎症存在于肿瘤微环境会增加开发或传播癌症的风险(20.- - - - - -23]。类型的癌症,可以研究中,我们选择了乳腺癌,因为它是一个癌发病率较高,预后最差时增加炎症相关的活动(20.,21,28- - - - - -31日]。
我们的假设是,如果我们有一个成功的临床试验,我们将确定这种抗炎效应可能与副交感神经通路有关。我们假装探索结果和计算其他临床试验的样本容量测试和增加的力量的证据十(抗炎效应)炎症性疾病的治疗。
缩写
| CA: | 癌症 |
| D1: | 第一天的治疗 |
| ES: | 影响的大小 |
| EDTA: | 乙二胺四乙酸 |
| ELISA: | 酶联免疫吸附试验 |
| 赫兹: | 赫兹 |
| il - 1β: | 白介素1β |
| il - 1α: | 白介素1α |
| 2: | 白介素- 2 |
| il - 4: | 白介素4 |
| il - 6: | 白介素- 6 |
| IL-7: | 白介素7 |
| il - 10: | 白介素10 |
| IL-13: | 白介素13 |
| μ史: | 微秒 |
| 马: | 毫安 |
| 精神: | 标准协议项目:介入试验的建议 |
| 十: | 经皮电神经刺激 |
| TGF -β: | 转化生长因子β |
| 肿瘤坏死因子-α: | 肿瘤坏死因子α |
| VIF: | 变量的强度和频率 |
| WIC: | 书面知情同意。 |
数据可用性
使用的数据来支持本研究的发现可以要求作者,谁能通过电子邮件联系。
伦理批准
已经认可了本研究的研究伦理委员会Faculdade药物做ABC(圣安德烈,巴西)。
同意
从所有参与者获得书面知情同意。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
TCCA领导整个研究和起草了手稿。SMZ、JS、单位,LCA,足总参加的设计研究。LEWC TCCA,大腿上,足总进行了统计分析。所有作者阅读和批准最终的手稿。
确认
TCCA要感谢改善高等教育的协调人员(斗篷(Coordenacao de Aperfeicoamento de Pessoal de含量比),巴西)(过程。88882.365221 / 2019 - 1)。
补充材料
补充1。补充材料1:精神检查表。
补充2。补充材料2:评估问卷。