文摘
已经广为人知,氧化应激破坏之间的平衡活性氧(ROS)和在体内的抗氧化系统。在怀孕期间,生理代ROS参与各种发育过程从卵母细胞成熟luteolysis和胚胎植入。而异常生产过剩的活性氧破坏这些过程导致生殖失败。此外,过度氧化应激损害产妇胎儿和胎盘功能,最终导致损失,IUGR、妊娠期糖尿病。虽然有些氧化压力是不可避免的在怀孕期间,氧化剂和抗氧化剂之间的平衡生产是必要的,在怀孕的不同阶段。评审旨在强调维护氧化和抗氧化平衡的重要性在怀孕。此外,我们强调氧化应激的作用与怀孕相关的疾病。
1。介绍
一些生殖问题已经与氧化应激有关。氧化应激发生在身体的抗氧化系统是减少由于过量的活性氧(ROS)。ROS是高活性的分子是不稳定的,短暂的。这些分子导致的控制信号通路,以及细胞和生理过程(1]。然而,过量的活性氧可能引起细胞毒性(2]。动物有一个酶促抗氧化防御机制,抑制活性氧簇(ROS)的形成。值得注意的是,细胞完整性是由酶和non-enzymatic抗氧化系统的平衡。当氧化应激增加,抗氧化系统耗尽导致生殖问题[3,4]。酶等抗氧化剂谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和超氧化物歧化酶(SOD)是中和自由基的抗氧化剂。在另一方面,non-enzymatic抗氧化剂如维生素C,维生素E,植物多酚,类胡萝卜素,谷胱甘肽阻断自由基链式反应。重要的是,抗氧化剂可能治疗治疗reproductive-related承诺问题[5]。
ROS对各种生物效应生殖过程,如卵母细胞成熟、受精、胚胎发展,怀孕,以及卵母细胞成熟和生育能力。一系列的研究,包括动物和人类,表明ROS涉及了女性生殖,尤其是卵巢(6- - - - - -8],输卵管[9和胚胎10]。
胎盘的主要功能是在母亲和胎儿之间交换营养和氧气。因此,干涉这些函数由于氧化应激导致缺氧。胎盘功能的破坏是由于许多因素导致妊娠并发症(11]。大量的研究报道,怀孕问题已经与胎盘的压倒性的氧化应激和或母体组织(12]。其他机制也涉及这些并发症的病因;氧化应激已经进化到调节细胞和分子途径改变血管增生和炎症等疾病调解结果(13]。氧化场景开发由于活性氧的增加和抗氧化系统的损耗14]。虽然异常氧化应激的发展导致自然流产,特发性反复妊娠丢失和胚胎发生缺陷(2,15- - - - - -18]。
氧化应激与多种代谢过程,影响动物的健康和性能(19]。氧化应激的研究,从而提高了在不良妊娠结果的作用。氧化应激具有双重功能,它帮助维护氧化还原平衡和女性生殖过程中起到了很重要的作用。因此,氧化应激可能加剧IUGR、子宫内膜异位和其他生殖问题。氧化应激也调节信号网络包括Kelch-like ECH-associated蛋白1,核转录因子红细胞两个相关因子2 (Keap1-Nrf2),核因子kappa-B (NF -κB), forkhead O类的转录因子(FOXO)和增殖蛋白激酶(MAPK)。最后,针对这些途径似乎有吸引力作为一个潜在的治疗策略对妊娠相关异常(5]。
2。氧化应激及其调控机制
活性氧氧化代谢的副产品,扮演了重要的角色在细胞活动。他们也与许多病理疾病,包括体外和已怀孕困难(20.- - - - - -25]。负责生产过剩的活性氧紫外线辐射的因素,吸烟、酒精、非甾体抗炎药物,缺血再灌注损伤,慢性感染和炎症性疾病26,27]。这种酶超氧化物歧化酶转换超氧化物阴离子自由基过氧化氢和氧(28过氧化氢,过氧化氢酶消除当其在细胞的数量更高29日]。谷胱甘肽还原酶是遍布全身的组织和运作同样GPx。使用多个系统;GSR酶减少氧化谷胱甘肽利用NADPH [30.,31日]。
二级防御基于GPx酶,具有过氧化物酶活性,可能消除脂氢过氧化物无论磷脂酶A2 (32]。也有许多oxido-reductases催化硫醇和其他蛋白质还原过程。保护性酶对自由基一旦细胞成分被氧化产生损坏。例如,已知DNA核酶保护DNA免受自由基引起的氧化损伤(33]。维生素E函数作为谷胱甘肽过氧化物酶酶的辅因子,及其所有细胞膜的存在表明,它可以防止脂质氧化。的抗坏血acid-GSH氧化还原电对直接降低了生育酚激进。而β胡萝卜素的功能与维生素E,这是一个强大的自由基的清除剂,但是β胡萝卜素只有在低氧压力工作。维生素E,另一方面,保护β胡萝卜素对氧化损伤(34]。此外,一些抗氧化剂作为自由基饮料(35]。怀孕早期缺乏抗氧化剂与瘘管障碍赢得发展的有关如妊娠高血压、妊娠糖尿病和其他并发症36]。因此,ROS的生成分子控制几个信号通路管理多种细胞功能。这些信号的激活导致细胞功能的改变,具有致病性影响细胞(37]。
3所示。氧化应激场景在怀孕
在正常怀孕,胎儿的组织和器官发展需要足够的营养和氧气。这些过程产生ROS在孕产妇和胎儿组织影响胎儿生长发育。提供一个合适的环境对胎儿和产妇的身体,活性氧和抗氧化剂之间的平衡可能是维护(38]。在怀孕期间,身体经历无数的生理变化。ROS的证据形成怀孕第二阶段被研究人员认为。增加活性氧的生产发生由于增强新陈代谢,高消耗的氧气和利用脂肪酸。在怀孕第三阶段,增加胰岛素抵抗,脂肪分解代谢,释放游离脂肪酸导致增强过氧化氢的生产(39]。胎盘细胞有大量的线粒体,pro-oxygenates的主要来源。超氧化物阴离子自由基产生更激进的物种及其代随着妊娠持续上升。
几项研究已经发现,氧化应激与妊娠并发症,可能会影响胎儿发育。主要原因是缺乏对发展中胎儿的营养和氧气,造成发育不全和破坏胎盘功能(39,40]。血浆总抗氧化剂的不同状态之间的孕妇和没有怀孕的人已经被观察到,这意味着低水平在怀孕的第一阶段。总抗氧化能力的孕妇在妊娠中期和晚期,增加怀孕的最后一个星期,它已经达到的水平没有怀孕的女士。TAC活动增加后8th周怀孕,这些变化都与血浆尿酸水平的差异(41]。此外,在怀孕TAC水平降低与低水平的血清白蛋白,胆红素和维生素E (42]。因此,看来怀孕期间血浆SOD活性降低(43]。SOD降低促进甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平在血浆中。因此,SOD是氧化应激和脂质过氧化指标的活动怀孕25周紧随其后。因此,血液中脂质过氧化水平较高的孕妇,作为氧化应激的标记。先前的研究已经发现,补充怀孕患者膳食维生素、抗氧化剂和矿物质强化TAC活动(42- - - - - -44]。
4所示。氧化应激在卵巢、子宫和胎盘
几乎所有怀孕阶段受到活性氧的影响。ROS是卵巢细胞活动的重要调节器(45]。已经提到了ROS的积极影响。先前的研究表明,卵巢中超氧化物歧化酶(SOD)的存在,铜-锌SOD (Cu-Zn SOD)卵泡的颗粒细胞和锰超氧化物歧化酶(MnSOD)黄体素在大鼠黄体细胞的46]。ROS毛囊中巨噬细胞、白细胞和细胞因子(26]。排卵是依赖ROS浓度。ROS抑制有干扰排卵的过程了47]。卵泡发育与增加颗粒细胞的代谢功能,特别是过度的细胞色素P450和类固醇生成48]。ROS的存在在pre-ovulatory卵泡血流改变,最后导致卵泡破裂(49]。此外,FSH刺激雌激素的合成,而猫的过度发展中卵泡可以保护他们免受细胞凋亡,确保保留卵巢功能(50]。滤泡性血管生成(需要消耗氧气6]。黄体有助于功能luteolysis通过产生活性氧。在黄体期,活性氧和抗氧化剂与孕酮生产(51]。活性氧和抗氧化剂的有利影响女性生殖和妊娠结局中描述表1。
发育中的胎儿高能源需求由于胎盘活跃的代谢率,导致氧化应激(52]。注意,胎盘产生的超氧化物阴离子似乎线粒体ROS的重要来源和脂质过氧化作用在胎盘53]。随着妊娠的进展,线粒体脂质过氧化物的合成、自由基和维生素E也会增加(54]。胎盘和大型动脉血液成熟慢慢在怀孕的第二阶段。之后,产妇血泵通过间隙进入母亲的螺旋动脉(54,55]。在胎盘组织自由基是丰富的,在整个过程中发生氧化。与抗氧化活性的帮助下,胎盘康复后可以慢慢适应环境压力(40]。
SOD活性降低后期黄体期由于增加了大量的脂质过氧化。重要的是,ROS已知有一个角色在许多阶段的子宫内膜周期,也可以产生PGF2通过NF -κB激活(56]。雌激素和孕激素水平显著下降由于低SOD表达式。结果,活性氧积累在子宫,导致移植失败。基底的ROS水平控制在子宫内膜血管生成活动,导致子宫内膜再生在每个周期。因此,适当的ROS浓度正常体内平衡是至关重要的。然而,增加活性氧的水平从胎盘与妊娠相关疾病有关57- - - - - -59]。肿瘤坏死因子-α细胞因子影响内皮细胞功能障碍和抗氧化剂Mn-SOD都中断,有保护作用。细胞因子的产生和前列腺素增加了ROS-related胎盘功能不良,产生内皮细胞损伤并导致子痫前期(60]。
5。多个信号通路的调节氧化应激
氧化应激影响信号通路有关,尤其是生殖疾病从产蛋到排卵。它改变子宫免疫系统导致胚胎失败(61年,62年]。氧化应激也参与调节分子途径生殖障碍,例如p38 MAPK Keap1-Nrf2,小君n端激酶(物),FOXO家族和凋亡通路。因此,研究在这方面可能产生新的见解,可能会影响女性的生殖系统。
Nrf2是一种信号分子,保护细胞功能作为一种抗氧化剂的氧化应激反应(63年]。细胞质中的生理、Nrf2结合Keap1之前被蛋白酶体降解[64年]。一旦Nrf2激活,它把成核,激活几种抗氧化基因(65年]。相比之下,抗氧化基因的激活和恢复血管氧化还原内稳态操作系统时需要明显暗示Nrf2[的关键功能66年]。缺少Nrf2诱发胎儿DNA损伤和神经差异和失活的Nrf2也表现出炎症引发的滋养层细胞凋亡。以前的证据表明,Nrf2扮演重要的角色在怀孕和保护胎儿免受操作系统子宫内(67年]。母亲的免疫系统容易Nrf2。Nrf2只减少一次足月胎儿是在一个正常的怀孕。当胎儿感染在子宫内,Nrf2表达式有利减少(68年]。对于OS-induced子宫炎,预计Nrf2将大大减少,和Keap1 Nrf2绑定。同样,FOXO3 Keap1之间的交互和Nrf2至关重要。在缺乏FOXO3, Nrf2 AKT激活和保护细胞免受OS (69年]。最后,我们假设操作系统导致生殖系统炎症,与FOXO3发挥作用之间的交互Keap1 Nrf2,这可能是用来标记OS侮辱。
NF -κB是一种惰性分子,其家庭由五个转录因子:p50, p52 RelB, RelA (p65) [70年]。NF-B redox-sensitive转录因子,是主要的监管机构的炎症反应71年]。因此,NF -的有利影响κ在胚胎强调激活NF - B是明显κB和其他各种炎性细胞因子说服在胎盘细胞凋亡(72年]。因此,得出的结论是,NF -κB中扮演一个重要的角色在细胞生存通过释放抗凋亡基因。在正常情况下,NF -κ我一定会抑制κB在细胞质中蛋白质和仍然无所作为。我崩溃κB蛋白激活NF-B,随后把成核并生成理想的基因,而我κ蛋白质是由我κB激酶(IKK)复杂(IKKα和IKKβ)[73年]。增加NF -的表达式κB在培养子宫内膜基质细胞被发现在生殖疾病,如子宫内膜异位74年]。改变生产NF -κB生产与炎症有关。操作系统从而增加引起的子宫内膜异位是TNF -的浓度α,从而导致炎症;NF -κB是激活的。此外,il - 1β激活NF -κB,进而产生炎性细胞因子(75年),包括巨噬细胞移动抑制因子(MIF)在子宫内膜基质细胞76年)和肿瘤坏死因子-α在永生的上皮(12 z)细胞株(77年]。总之,OS-mediated生殖障碍是由NF -κB激活。
FOXO1和FOXO3已经导致了操作系统和怀孕。FOXO亚科的Forkhead转录因子直接PI3K / Akt通路的下游目标(78年]。FOXO蛋白质参与的家庭不同的生物过程如增殖、细胞凋亡、自噬、代谢、炎症、分化和压力公差(79年]。FOXC1显示一个关键的角色在繁殖也介导循环分化和细胞凋亡在正常子宫内膜80年]。最近的研究表明,FOXO1击倒扰乱了超过500个基因的表达在decidualized人类子宫内膜基质细胞(81年]。先前的研究已经表明,FOXO转录因子可以控制多个基因响应改变激素水平(82年]。此外,FOXO1也负责蜕膜标记基因的诱导,包括WNT4、催乳素(PRL)和胰岛素样生长因子结合蛋白1 (IGFBP1) [83年]。
三个信号分子引发的细胞外环境,包括ERK激活的炎症和生长因子,和物和p38 MAPK大多是由压力激活和炎症(84年]。它一直显示ERK激活增加子宫内膜组织,这表明ERK可能发挥作用在主要位置正常的子宫内膜异位和磷酸化ERK增加上皮细胞(85年]。ERK激活也可以受氧化应激的影响。正常女人,过氧化氢引起异位基质细胞(ERK的磷酸化86年]。
6。氧化应激在妊娠并发症的贡献
6.1。宫内生长受限
宫内生长受限(IUGR)是一种妊娠疾病的胎儿体重不足/不完整的发展在子宫87年]。的原因是多因素疾病,如孕产妇、胎儿、胎盘、传染性或遗传学(88年]。大约76%的宫内死亡与IUGR [89年]。IUGR的最重要原因是utero-placental功能障碍发生由于拥挤的孕产妇utero-placental血流量(90年]。胎盘的正常运行需要更大的能源需求对细胞生长,增殖和代谢活动进而产生氧化应激。氧化应激对不同刺激中扮演着重要的角色,影响胎盘功能(91年]。导致细胞损伤发生脂质过氧化反应和脂肪酸氧化,它主要是利用确定氧化应激指标(92年]。牲畜IUGR的证据已通过环境因素和影响山羊、绵羊、猪和其他动物。值得注意的,显著的证据IUGR存在于multi-fetal动物包括猪。已经记录了那些动物这个条件减少了出生体重、出生后的生长、发育和肝脏功能障碍(93年]。IUGR的详细描述出现在临床和健康偏差是被认为在先前的研究94年- - - - - -96年]。需要更多证据显示潜在的分子机制。
6.2。自发流产和复发性流产
自然流产可分为怀孕妊娠20周之前的损失。发病率可能在怀孕和从8 - 20%是由于染色体畸变,占50%的流产。,其余的都是与先天性子宫故障,感染、孕产妇疾病和不明原因(97年]。
怀孕初期损失,MDA水平升高,脂质过氧化物在胎盘组织观察与控制。以前的研究已经表明重载ROS可能导致过早,突然形成的产妇胎盘灌注2]。其他证据报道,氧化应激损害滋养层,最终导致怀孕的早期损失。发病率的抗氧化剂氧化应激发生由于损耗的系统,因此无法清除自由基(87年,98年]。虽然在以前的研究有多样性,这似乎是流产的活性氧和抗氧化剂之间的关系。可能出现异常胎盘形成合胞体滋养层和可能容易受到特发性反复妊娠丢失(97年]。氧化应激使可能影响妊娠由于消耗体内的抗氧化能力(99年]。氧化应激的影响在怀孕问题如图1。怀孕损失,复发的问题研究的空白,他们的治疗已经彻底审查(One hundred.,101年]。
6.3。妊娠糖尿病(GDM)
GDM孕妇是一种类型的糖尿病,葡萄糖耐受不良发展到一个不同的学位(102年]。据报道在2 - 5%的怀孕;数据显示所有怀孕的发生率增加了18% (103年]。GDM发展在怀孕的第二个三个月,导致胎儿巨大胎儿,围产期死亡率,使母亲脆弱的2型糖尿病(102年,104年]。
怀孕与不平衡的职业和抗炎介质(105年]。T细胞亚群水平的增加与GDM相比,女性控制健康受试者而;T细胞表达CTLA-4,免疫系统的差别一个对这些轻亚群中表达被抑制(106年]。Treg人口的变化表明,Treg池在GDM变得不活跃76年]。因此,它表明缺乏免疫下调有助于母胎宽容。虽然,toll样受体TLR-2和地刺激炎性细胞因子增强与GDM妇女外周血单核细胞(107年]。以前的文献揭示了TNF -模棱两可的结果α在GDM条件(79年,82年),但更具描述性的GDM的角色是well-highlighted别的地方108年]。氧化应激相关问题在怀孕期间的一个证据是广受好评的由其他人(12,109年]。
7所示。抗氧化剂在怀孕的方法
氧化应激和ROS的不利影响女性生殖系统长期以来已经好了(110年]。建议ROS的生成受损细胞色素P450和黄体本身被认为是一个主要来源。卵母细胞成熟和其他过程的启动主要是受到不同程度的活性氧和抗氧化剂6]。子宫内膜异位和不明原因的不孕状况也与操作系统(111年]。
补充抗氧化剂具有积极影响通过各种途径,包括直接清除活性氧(ROS)和损伤修复(112年]。保护子宫内膜对生育的影响包括增强血液循环,减少雄激素过多症,降低胰岛素抵抗,和积极影响前列腺素合成和类固醇生成(112年- - - - - -114年]。当前系统的审查表明抗氧化剂在女性生育能力的积极影响115年]。抗氧化剂也参与提高活出生体重和临床怀孕率。不过,略有增加的证据是可怜的高异质性由于试验注册女性提供各种各样的抗氧化剂。显示各种抗氧化剂反应时采取单独或结合产生了积极的影响怀孕率(116年]。此外,饮食/注射抗氧化剂来源periparturient期间提供有益的影响妊娠结局和生长性能的乳儿山羊的孩子(117年,118年]。
有证据表明,面对抗氧化剂含量,清除ROS增加女性反复流产的ROS过载。先前的研究发现,女性与复发性流产时更高水平的和低数量的维生素A、E和β-胡萝卜素,表明活性氧的作用。相比健康的主题,谷胱甘肽活性很低在女性复发性流产44,119年]。此外,从头发样本中硒浓度也显著降低复发性流产比健康的怀孕(120年]。怀孕期间增加血糖水平导致畸形形成的后果由于化学变化和DNA重组。增加葡萄糖糖化产物的形成原因,从负面影响基因功能和调节胚胎发育。糖尿病怀孕、改变膜脂质诱发前列腺素生物事件,和一个增强的ROS水平导致胎儿dysmorphogenesis [121年]。降低脂质过氧化水平GDM报道由于抗氧化剂消耗的活动。氢过氧化物生产影响前列腺素合成模式,这可能导致发病率由于抗氧化损耗(122年]。GDM也引发氧化应激在胎儿,因此,在怀孕期间摄入抗氧化剂对改善妊娠的健康要素(123年]。此外,孕期服用抗氧化剂的作用的详细描述地讨论在先前的研究[2,44,124年- - - - - -129年]。
8。结论
抗氧化防御已经建立规范ROS的生成;然而ROS无法控制量的增加,导致氧化应激。因此,抗氧化剂的潜在策略降低ROS水平是至关重要的。根据大量的研究中,氧化应激是各种妊娠并发症的主要因素。过度刺激的ROS可能导致高血糖、IUGR流产,流产怀孕的所有阶段。胎盘氧化应激是由许多变量,包括孕产妇历史、遗传学、环境因素,会导致消极的妊娠结局。未来的研究应注重提高细胞内ROS的分解,提高抗氧化生物利用度。针对信号分子与天然生物活性化合物将被用来减少生殖问题的发生。
的利益冲突
所有作者没有任何利益冲突。
确认
这个项目是由中国国家自然科学基金(32072745,31960666)和省创新项目(2019 rs3021)。