文摘
目标。迷走神经的神经产生一个基本在控制胆碱能抗炎通路反射。因此,这项研究的目的是调查的急性效应的无创性经皮的迷走神经刺激对临床疾病活动和系统水平的炎症患者的银屑病关节炎和强直性脊柱炎。方法。银屑病关节炎患者20 (PsA)和20例强直性脊柱炎(AS)患者中,与手持迷走神经的神经刺激器刺激双边120秒连续5天每天3次。所有患者在缓解期。心脏迷走神经的语气,临床评分、c反应蛋白和细胞因子水平进行评估。结果。在PsA,观察心率下降,确认合规。此外,在PsA明显减少临床疾病活动在c反应蛋白降低20%。在降低干扰素-γ白介素- 8 (IL)和10所示。没有副作用。结论。这个开放研究提供支持的抗炎效果经皮的迷走神经刺激患者的银屑病关节炎和强直性脊柱炎。调节免疫反应和减少疾病活动和crp浓度提高使用神经调节的迷人的可能性作为附加到现有的药物治疗。
1。介绍
银屑病关节炎(PsA)和强直性脊柱炎(AS)的慢性自身免疫性疾病的特点是外围和脊柱关节炎症。PsA的全球流行,大约是0.5%1- - - - - -3),和外围和脊柱关节的慢性炎症在PsA导致不同程度的受损功能与增加心血管并发症和死亡率的风险(4- - - - - -6)和大量的社会经济费用(7]。目前,PsA和一般治疗非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)和/或疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARDs)如甲氨蝶呤(MTX) [8)和有针对性的生物疗法,即。肿瘤坏死因子-α(TNF -α)抑制剂,白介素- 17 (IL), IL-12/23抑制剂(9- - - - - -12]。频繁的血液监测疾病的活动和机会性感染的存在是必要的,虽然大多数患者应对这些昂贵的治疗,患者的比例(不13- - - - - -15]。
循环促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α,有一个重要的角色在这些疾病的病理生理学16]。在开创性的动物研究中,Borovikova等人显示胆碱能抗炎通路(CAP)的存在。血清肿瘤坏死因子水平α减少endotoxin-treated动物接受电刺激迷走神经(VN) vagotomised动物相比17]。抗炎效应是通过多个神经免疫相互作用主要是通过施加vago-vagal和vago-splenic通路(18,19),通常被称为胆碱能抗炎通路/反射[20.]。许多免疫介导的炎症性疾病的特点是相对缺乏的迷走神经,因此,迷走神经的神经刺激(VNS)已被建议作为一个潜在的抗炎干预(18]。临床减少血清TNF水平α和临床疾病活动分数在类风湿性关节炎(21)和c反应蛋白(CRP)在克罗恩病已报告22),以响应入侵VNS-devices,需要手术植入与潜在的术后并发症(23]。因此,小说的无创性经皮的迷走神经刺激法(t-VNS)设备领域的新兴生物电子学(24]。在健康的参与者,双边的宫颈的一部分VN t-VNS 90秒造成显著增加心脏迷走神经的语气(CVT),验证生物标志物传出迷走神经的语气,和降低TNF -α持续24小时(25]。在类风湿性关节炎,t-VNS导致减少疾病活动,CRP,干扰素-γ和白细胞介素- 10”26),但迄今为止,这样的经皮的设备尚未探索治疗PsA或。我们假设t-VNS将增加休息CVT和减少系统性炎症和疾病活动在这样的病人。因此,本研究旨在调查急性和短期t-VNS对CVT的短期效果t-VNS疾病活动和系统性炎症的水平。
2。材料和方法
2.1。道德的考虑
所有参与者提供书面知情同意。伦理委员会批准的这项研究是在“地区Midt,”丹麦(1-10-72-199-16),丹麦数据保护机构(1-16-02-442-16),医疗设备和欧洲数据库(文明- 16 - 03 - 015125)。这项研究是根据进行良好的临床实践(CPMP /我/ 135/95)和符合赫尔辛基宣言及其修订版本。
2.2。研究设计
一单中心、非盲、概念验证研究旨在调查t-VNS的潜在的抗炎作用与PsA和两组平行的诊断。参与者被招募的风湿病,丹麦奥尔胡斯大学医院。合格的参与者,按照纳入和排除标准,他们的临床疾病活动使用DAS28-CRP和asda分数衡量,接受了非侵入性评价的自主参数,静脉血细胞因子的分析。参与者被彻底指示如何交付t-VNS,使用非侵入性,手持刺激器(gammaCore;electroCore Inc .姥岭,新泽西,美国)左右颈迷走神经。以个性化刺激治疗水平,t-VNS强度逐渐增加,直到参与者经历了nonpainful轻微拉的身体的同侧的口腔连合。然后参与者自我左和右颈迷走神经使用gammaCore设备每天三次(上午,下午和晚上)在为期四天的干预期间(总共24刺激)。每个刺激持续了120秒。在第二项研究中,参与者被要求证明t-VNS研究人员为了提高患者安全,正确的应用程序,和研究合规。总结在图的研究协议1。除基线访问、学习网站访问发生在第二天或5天包括自主措施和静脉血液采样。
2.3。研究参与者
符合条件的研究对象包括女性和男性建立诊断的PsA或根据ACR标准。成人参与者(> 18岁)如果他们不知道矛盾包括t-VNS如已知的心血管疾病包括不受控制的超/低血压。排除标准包括口头或关节内的糖皮质激素治疗前的五个星期内怀孕(积极urine-HCG或哺乳期)。没有包括患者经历了先前的迷走神经切断术和/或当前植入电或neurostimulating设备。
2.4。迷走神经刺激
无创性t-VNS执行使用手持,便携式gammaCore刺激器。该设备包含两个不锈钢电极,它提供电刺激颈迷走神经的一部分。小电迸出的电信号由1毫秒的时间(5 5 kHz正弦波,每个持续200毫秒)重复25 Hz。产生的低压信号gammaCore可以根据耐受性不同但仅限于24伏特的电压峰值和最大输出电流为60马当放置在皮肤上。
2.5。Cardiac-Derived参数
自主措施评估便携式心电记录设备(180°法;芬兰奥卢大学Bittium)连接到三个心电图电极(Ambu BlueSensor P;Ambu,哥本哈根,DK)。电极放置在清洁、干燥的皮肤与左和右手臂电极放置在锁骨下窝和左腿电极附近的心尖。休息五分钟的录音进行天1、2,5。随后分析了录音使用定制的软件(ProCVT;ProBiometrics,伦敦,英国)的rr间隔,人力资源,和心脏迷走神经的语气(CVT)。CVT是验证cardiometrically派生beat-to-beat传出迷走神经对心脏影响,和副交感神经的语气可以录音时代一样短5分钟,和其他地方的细节描述27]。CVT测量规模线性迷走神经完整atropinisation 0指的位置。任何变化的心率(HR)连续两个静止的心跳每分钟大于15次(bpm)被从记录中删除,因为他们认为是文物由于突然的举动,病人(如咳嗽、打喷嚏、和变化的位置)。血压(BP)测量上的右臂使用电子血压计(ua - 852;A&D有限公司、日本东京)。
2.6。疾病活动
疾病活动评估天1、2和5通过体格检查和自我报告的组合指数电子进入丹麦DANBIO数据库。体格检查包括投标一个计数和肿胀关节(s)和评估轴向炎症使用浴缸强直性脊柱炎指标指数(BASMI) [28]。DAS28-CRP的计算值,BASMI和强直性脊柱炎疾病活动得分(asda)然后从DANBIO数据库中提取。DAS28-CRP最初开发评估疾病活动在类风湿性关节炎,但执行与PsA(患者临床研究29日- - - - - -31日]。同样,asda最初开发为患者,但显示外围spondyloarthropathies[患者是有效的32]。
2.7。细胞因子分析
静脉血液收集由经验丰富的人员由实验室,奥尔胡斯大学医院。c反应蛋白(CRP)水平的测量作为一个标准的生化分析的一部分,除了各种不同的生物标志物,在医院的生化实验室。一旦收集,样品在800×g离心10分钟,等离子体是收集和冻结在-80°C。一个电化学发光免疫测定(ECL)然后使用两个多路复用细胞因子分析(执行V-PLEX促炎面板1工具包和V-PLEX自定义人类细胞因子;内消旋诊断规模,美国马里兰州罗克维尔市)和一盘读者(内消旋QuickPlex平方120;内消旋诊断规模,美国马里兰州罗克维尔市)。下列细胞因子进行分析:干扰素-γ,il - 1β2、il - 4、il - 6、引发il - 10, IL-12p70, IL-13 IL-17 IL-23, TNF -α。只有测量的干扰素-γ,引发、il - 10和TNF -α演示数据集在< 5%的观察是探测范围以下。
2.8。统计分析
数据了 或中位数和四分位范围(差)根据数据分布直方图的目视检查和评估qq的情节。组不同的人口统计、临床特点和t-VNS方面与学生的评估 - - - - - -卡方测试,Mann-Whitney测试,或确切概率法。混合效应模型和CVT进行事后分析,HR、BP、DAS28-CRP,阿斯达和细胞因子来测试不同预处理和后处理。CRP测量低于检出率(0.60 < 0.6)被分配的价值进行进一步的分析。细胞因子测量低于检出率被分配一个值对应于“检测极限/√2”33]。如果> 5%的数据丢失是由于过低的值,没有分析和细胞因子包括在这项研究。线性关联评估使用皮尔逊相关性。原则,证明这是一个初步的探索性研究,样本大小计算没有执行。值< 0.05被认为是具有统计学意义。所有统计分析使用一个标准的软件包(占据统计软件,释放14;美国StataCorp LLC,大学城,TX)。
3所示。结果
3.1。参与者的性格、人口结构和一般特征
共有118个可能的参与者凯利,共有20名患者被诊断为PsA和20例诊断为包含在这项研究。为进一步细节,见图2。由于伴随感染(肺炎和泌尿道感染)在研究过程中,3例诊断为被研究人员撤离,留下17最后的分析。
两个群体在数字处理MTX用法不同,身体质量指数和平均刺激振幅。在其他方面,组织显示相似的人口统计;表提供细节1。
3.2。参与者与银屑病关节炎
Cardiac-derived参数( ):CVT录音从PsA集团的一个病人无法说明的是由于显著的运动的产物。急性反应t-VNS显著减少人力资源20分钟后刺激(71 bpm和68, )。此外,t-VNS引起显著减少中间CVT从基线到第五天(5.73 lv和4.69, )。
疾病活动数据( ):t-VNS减少中间asda从基线到第五天(2.22和2.03, )。临床综合得分DAS28-CRP持平,但相比基线t-VNS造成减少中间CRP在2天(3.23和2.72, )和第五天(3.23和2.59, )。
细胞因子的数据( ):t-VNS诱导增加TNF -α在5th天(1.65和1.81, )。请参见图2和表2获取详细信息。
3.3。参与者与强直性脊柱炎
Cardiac-derived参数(n = 17):急性反应t-VNS显著降低人力资源(69 bpm和65, )和中等CVT的增加(5.38 lv和6.03, )。
疾病活动数据( ):t-VNS并未改变DAS28-CRP、阿斯达或CRP。
细胞因子的数据( ):t-VNS诱导干扰素-减少γ(4.36和3.76, ),引发(3.83和3.03, ),和il - 10(0.46和0.42, )在2nd的一天。
请参见表3获取详细信息。
4所示。讨论
这初步概念验证报告是第一次检查潜在的抗炎作用短期t-VNS PsA和患者。t-VNS PsA和减少患者降低人力资源目标生物标志物c反应蛋白和临床疾病活动,尽管略有增加的促炎细胞因子TNF -水平α。综上所述,我们认为t-VNS作为一个有前途的附加治疗在PsA现有的药物干预。患者,t-VNS降低人力资源,增加了心脏迷走神经的语气,以及减少了促炎细胞因子IFN -γ、引发和抗炎细胞因子il - 10,显示灯的整体患者的免疫反应。
4.1。炎症和副交感神经之间的联系
它变得越来越接受ANS-and VN尤其参与控制和调节免疫系统,所谓的神经免疫相互作用[34]。特蕾西描述系统性炎症炎症反应的生化信号被传入迷走神经传送到大脑神经纤维(20.]。为了应对这些,迷走神经的神经产生联合抗炎效应,激活肾上腺(HPA)轴,胆碱能抗炎通路/反射和脾脏。综上所述,尽管存在相当大的不确定性,我们观察到的临床效果被认为是由迷走神经调制nociplastic疼痛包括抑制炎症,同情的语气,疼痛neuromatrix-all的因素,有助于发展中枢敏感化和慢性疼痛35]。
此外,越来越多的证据支持这样的看法,即炎症与sympathovagal失衡有关。例如,在一个小鼠模型中,黄等人证明lipopolysaccharide-induced内毒素引起sympathetic-vagal失衡的过度激发交感神经系统(36]。这些发现表明,系统性炎症可能导致观察到的不平衡在俺们,支持传入机制。此外,长期使用植入VNS-device VN刺激减少疾病活动和抑制肿瘤坏死因子-的生产α类风湿性关节炎患者(21),建议治疗功效的t-VNS相似的自身免疫和炎性疾病。
在健康的参与者,有一个广泛的正常CVT,从2至18 lv [37]。两组病人与PsA和,我们证明了CVT在基线中值较低,但不是在正常范围内。这在慢性胰腺炎患者对比结果,克罗恩病,和1型糖尿病,慢性炎症和神经病变被认为是影响自主神经功能障碍(38- - - - - -40]。作为病人,我们证明了在应对双边t-VNS CVT的增加,人力资源减少,暗示增加副交感神经的语气。我们没有评估CVT两个刺激之间的,因此,这些数据不包含信息t-VNS调节效应刺激右和左颈迷走神经的神经。然而,研究结果与观察到的健康参与者(25)和支持t-VNS有调节作用在这些病人副交感神经分支。然而这种调制不造成任何改变在临床疾病活动。相比之下,PsA集团未能显示急性提高CVT但相反证明CVT后减少刺激。CVT的不同反应,被认为反映了传出迷走神经的语气占20%的迷走神经的神经纤维,因此这两个群体之间可能由于疾病的发病机制的差异。例如,有前途的白介素- 17 (IL)的影响和IL-23抑制剂患者PsA(而不是)表明有炎症的性质差异这些患者组(41]。另一种解释是,响应与CVT似乎t-VNS评估系统性炎症的影响。例如,我们曾表明,CVT在应对t-VNS长大在缓解类风湿性关节炎患者与耀斑(但不26),这可能表明,在慢性炎症CVT体制不够健全;然而,为了澄清这个问题,还需要进一步的调查其他军团的炎性疾病。
4.2。迷走神经的神经刺激和抗炎
的抗炎效果的基本科学依据t-VNS被广泛接受。副交感神经的生理调制的语气也被证明在健康受试者有镇痛作用。使用验证段食管的中枢敏化的疼痛模型,结果表明:深呼吸,增加副交感,施加一个止痛的效果。这种效应被废除的共同服用阿托品表明胆碱能介导的信号(42]。此外,t-VNS预防的发展,相反,段食管的超敏反应,通过提高副交感(35]。此外,协同应用深呼吸和电刺激的耳分支VN健康增加实验性骨痛阈值,表明镇痛属性(43]。此外,一个双边t-VNS导致显著增加CVT和降低血清TNF -α持续24小时(25]。综上所述,这些结果显示治疗对疼痛的管理。此外,手脚已经证明在克罗恩病的患者(抗炎效果22)和•库普曼等人证明了长期(84天)显著降低入侵VNS疾病活动和血清TNF水平α类风湿性关节炎患者(21]。这些有趣的结果符合小说研究中使用t-VNS 5天,显示减少疾病活动(DAS28-CRP)、c反应蛋白和干扰素-γ类风湿性关节炎患者和耀斑26]。
PsA与这些研究相比,病人在当前的研究中只有5天期间刺激协议,在回应,我们看到了明显减少临床疾病活动的asda得分,在c反应蛋白降低20%,这种疾病衰减不会否则会在正常自然历史的障碍。我们看到t-VNS调制两种疾病的免疫反应。
免疫反应是复杂的,可以视为pro和抗炎细胞因子之间的动态平衡,因为它需要和响应持续反馈机制在分子、器官,许多水平。解释观察到的减少抗炎和促炎细胞因子增加应该小心因为在相对较低水平的炎症患者调查由于伴随免疫调节治疗和缓解疾病从头开始;其他研究已经使用lipopolysaccharide-stimulated血液样本,关注未必是定量的动态平衡(例如,相同浓度的pro -和抗炎细胞因子),而是应该考虑在下游定性协调激活和抑制44]。
5。限制
本研究有一些固有的局限性。首先,这是一个开放研究,没有进行致盲,因此缺乏安慰剂/假刺激限制任何公司的结论在PsA t-VNS的抗炎功效。其次,小样本大小,虽然比较相似的研究,限制了generalisability这些发现。然而,进一步的工作现在是必要的在较大的病人组与更高的疾病活动,与分类的潜在可能性参与者根据他们目前的治疗方案,例如,生物和/或传统的DMARDs。第三,临床疾病活动的评估可能是容易受到偏见减少临床分数如DAS28-CRP和asda收益率主观部分,涉及投标评估和关节肿胀。然而,PsA的自然历史和CRP水平和减少目标很明确,那就是在PsA支持,抗炎效果是通过t-VNS短短5天的治疗期。最后,尽管我们在教育和培训方面的努力在t-VNS刺激,我们不能保证参与者正确定位gammaCore在每一个刺激,因此,不够刺激可能发生;然而,减少人力资源支持,t-VNS调制俺们PsA和患者。
总之,这个开放的初步报告提供支持的抗炎效应t-VNS PsA和患者,明显是令人信服的人力资源,减少疾病活动和crp浓度。这就提出了一个有趣的可能性使用神经调节作为附加到现有的药物治疗;然而,这些初步结果值得进一步调查在较大的随机假对照试验。
数据可用性
数据要求通讯作者。
信息披露
该公司没有影响研究设计、数据收集、数据分析。
的利益冲突
作者都没有利益冲突声明。
作者的贡献
所有作者促成了本文的编写和批准最终的手稿。
确认
gammaCore设备用于无创性迷走神经刺激由electroCore, Inc . SE拉斯穆森得到了丹麦银屑病研究基金会和丹麦风湿病协会。作者要感谢部门的临床生物化学、奥尔胡斯大学医院,分析血液样本的宝贵帮助。此外,作者要感谢参与的病人。