文摘
甘草萃取是一种中药药物通常用作镇痛剂或药剂。提取通常包含许多组件但关键成分是glycyrrhizic (GL)和甘草次酸(GA)。GL和GA功能强大的抗氧化剂、抗炎、抗病毒、抗肿瘤药物、immuneregulators。GL和GA的活动对甲型肝炎,B和C病毒、人类免疫缺陷病毒1型,水泡性口炎病毒,单纯疱疹病毒,甲型流感,严重急性呼吸道syndrome-related冠状病毒、呼吸道合胞体病毒,牛痘病毒、虫媒病毒。乔治亚州也被观察到治疗阀在人类肠道病毒71年,被公认为最常规病毒负责手,脚,口病。GL的抗炎机制并通过细胞因子如干扰素- GA实现γ肿瘤坏死因子-α白介素- 1 (IL)β、il - 4、IL-5 il - 6,引发,il - 10、il - 12和IL-17。他们还调节抗炎机制(如细胞间细胞粘附分子1和P-selectin酶诱导一氧化氮合酶(间接宾语),和转录因子,如核factor-kappa B信号传感器和转录的激活——(STAT) 3,和STAT-6。此外,DCs治疗GL能够影响t细胞分化向Th1子集。此外,遗传算法能够通过封锁阻止prostaglandin-E2合成环氧酶- 2 (COX)导致并发增加一氧化氮产量通过增强iNOS2 mRNA在Leishmania-infected巨噬细胞分泌。遗传算法能够抑制toll样受体以及高机动组框1。
1。介绍
甘草提取是中药药物通常用作镇痛剂或长生不老药1]。甘草甜素(GL)的一个主要有效成分甘草萃取(1- - - - - -3]。GL是三萜类皂苷糖苷配基的组件称为甘草次酸(GA) [1]。GA的五环三萜oleanene类型在颈- 3羟基,羧基基在正在以及酮官能团C-11 [2]。GL和GA已经证明具有抗氧化特性以及强劲的抗炎、抗病毒、抗肿瘤和immuneregulatory属性(4- - - - - -6]。GL能够触发受体介导的内吞作用的封锁导致病毒渗透进入细胞的抑制5,7]。
GL触发生物活性在细胞水平上通过小说gbPs,负责消炎和抗病毒效果(5,8]。GL能够触发生产干扰素(ifn),加速自然杀伤(NK)细胞的活动以及监管通过加速度的增长反应淋巴细胞白细胞介素- 2 (IL)生产的1,8,9]。此外,GL有能力调节免疫反应的疾病过程的初始阶段通过树突状细胞(dc) [10]。GA抑制anti-FAS antibody-triggered小鼠肝损伤,但没有促进肿瘤坏死因子的upregulation -α(肿瘤坏死因子-α信使核糖核酸(mRNA)在肝脏分泌(11]。
本文探讨了基础免疫和炎症球员受GL和GA。“布尔逻辑”是利用搜索文章的主题。大部分的文章索引在PubMed和严格的入选标准在体外和在活的有机体内这些差别或对这些免疫和炎症生物标记在不同疾病情况。炎症、DCs、环氧酶和前列腺素,细胞因子如盲降,干扰素、肿瘤坏死因子-α核转录因子,κB (NF -κB),增殖蛋白激酶(MAPK), toll样受体(通常),高机动组框1 (HMGB1)和趋化因子如CCL11称为eotaxin 1等酶一氧化氮被探索。
2。使用
甘草甜素(GL)获得甘草的干燥根灌木很甜的味道和被利用为口味多样化的食品和治疗疾病4000多年(12]。目前,GL用于味道可消费的产品,如巧克力、口香糖、一些酒精饮料,香烟(12,13]。生胃酮(GC),甘草次酸(3的导数β11-oxoolean-12-en-30-oic酸3-hemisuccinate)用于治疗消化性溃疡疾病、过敏性疾病、肿瘤或癌症,潜水员的病毒性疾病,经前综合症(4- - - - - -6]。他们具有抗炎、抗氧化、抗高血糖药antilipidemic和王亚南属性(4- - - - - -6]。他们最主要的治疗使用GC治疗病毒性疾病(14]。慢性丙型肝炎是当前目标在现代医学中使用GC [12,15]。
几个在活的有机体内和在体外研究表明,GL和GA的活动对甲型肝炎,B和C病毒、人类免疫缺陷病毒1型(HIV),水泡性口炎病毒,单纯疱疹病毒,甲型流感,严重急性呼吸系统综合症(SARS)相关冠状病毒,呼吸道合胞病毒,牛痘病毒,虫媒病毒2,7,16- - - - - -20.]。乔治亚州也被观察到治疗阀在人类肠道病毒71年,被公认为最常规病毒负责手,脚,和口腔疾病2]。GL和GA对革兰氏阳性细菌有抗菌行为像枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌等革兰氏阴性菌大肠杆菌和铜绿假单胞菌(2,21,22]。此外,遗传算法能够阻止耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的生存通过衰减的毒性基因表达(2,23]。也,GA表明抗势及其功效作为抗疟疾以及antileishmanial已经阐述了实验研究[2,24,25]。
3所示。药物动力学
GA口服后迅速吸收,其动力学表现出一个两相的协会分布阶段之前慢消除阶段(12,26]。药物通常是在一个胶囊含有500毫克的纯GA /胶囊(26]。成立,吸收和消除GA摄入量有关(26]。一些研究发现遗传算法在老鼠和人类血浆(12]。另一方面,GL通过商业细菌代谢presystemically GA和完全吸收进入血液后口服摄入(12,27]。
研究表明,GA GL的水解是由细菌菌株像真细菌sp。(应变GHL)瘤胃球菌属sp。(PO1-3), innocuum梭状芽胞杆菌(ES2406)。这些商业人类粪便中分离的细菌表现出足够的水解活性GL (12,28,29日]。细菌菌株能够水解GL GA具有一个特定的β葡萄糖醛酸酶,因为共同的β-glucuronidases像大肠杆菌无法水解GL (12,28]。GL GA,水解后肠道细菌GA部分转换成3 -α-18年β遗传算法,通过代谢中间3-oxo-18β遗传算法(12,27]。
同时,等离子体间隙的GL静脉丸剂量后大鼠表现出的模式是双向的,在分配阶段之前是慢消除阶段(30.,31日]。然而,现实的等离子体水平的GA观察静脉注射后约100毫克/毫升(30.,31日]。此外,GA对身体组织的分布是可以忽略的,因为tissue-to-blood分区系数观察为所有老鼠的身体组织(< 112,32]。有趣的是,GL成鼠肝细胞的吸收是竞争力被GA (46)。这意味着等离子体肝运输,推动了GA的相同的吸收载体(31日]。
研究已经证明,习惯性的使用GA可消耗的产品可能导致不良反应(12,33]。成立capacity-regulated活动促进新陈代谢,正弦,微管的运输GL (12]。此外,GL是由葡萄糖醛酸酶水解为18岁βga monoglucuronide啮齿目动物和人类的溶菌酶(12]。这个过程可能最终导致水肿,高血压,和症状与电解质失衡(12,34]。
4所示。炎症
基本流程参与根除威胁宿主生物如细菌和病毒感染引起的一种急性炎症反应(35]。研究表明,GL能够直接绑定到脂肪氧合酶导致炎症介质的产生(36- - - - - -38]。同时,GL选择性阻塞磷酸化的触发这些炎症介质,这主要是酶(36- - - - - -38]。具体来说,GL及其衍生品能够阻断炎症趋化因子的产生引发和eotaxin 1,期间都是强大的chemo-attractants白细胞炎症(图1)[36,39]。GL及其衍生品也能够中和这些促炎趋化因子的分泌(36,39]。
另一方面,遗传算法能够减少分泌血管内皮生长因子(VEGF)、细胞间细胞粘附分子1 (ICAM-1)集落刺激因子(gm - csf),和人类growth-regulated致癌基因/角化细胞化学引诱物(GRO / KC)在大鼠酒精性肝炎模型(图1和表1)[40]。GA也能够抑制磷脂酶A2 /花生四烯酸(PLA2 / ARA)(表1)途径代谢产物,如prostaglandin-E 2 (PGE2)或环前列腺素2,凝血恶烷2(酸2),白三烯B4 (LTB4)(图1)[41,42]。这是规定,抗炎反应GL和GA的结果直接绑定分子细胞膜成分像lipocortin我(LC-1)或酶如PLA2(表1),这是花生四烯酸代谢途径中的主要酶(图1)[36]。GA不祥的浓度下降ICAM-1以及矩阵metalloproteinase-9 (MMP-9)(图1)[41,43]。此外,它增强的行为超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(氧化酶),以及p-Akt的分泌和p-ERK(图1)[41,44]。
GL和遗传算法有效地阻止自由基的生成LPS-treated Raw264.7巨噬细胞模型(41]。他们还减少的配置LPS-TLR-4 / MD-2复合物,导致封锁homodimerization地(图1)[45,46]。因此,遗传算法能够规范地/ MD-2复杂在受体水平,导致抑制LPS-induced触发信号级联以及细胞因子生成(45]。这意味着GA阻止炎症反应以及监管的先天免疫反应(45,47]。
此外,遗传算法抑制信号传感器和催化剂的刺激transcription-3 (STAT-3),降低了upregulation ICAM-1以及P-selectin分泌,减少的配置poly-adenosine diphosphate-ribose (pADR)和硝基酪氨酸(nt),多形核中性粒细胞浸润和减少(中性粒细胞)(图1和表1)[45- - - - - -47]。此外,GA引发了广泛的通过其抗炎作用与脂质双分子层的互动导致的减少受体介导信号(45,46]。GA的裂解途径能够阻断补体系统以及避免组织损伤膜引发的攻击配合物(45]。
5。树突细胞
树突状细胞(dc)是一群从骨髓细胞中发现血液、组织和淋巴器官48- - - - - -50]。这些细胞启动和控制免疫反应,受到众多因素的影响像起源、表型和成熟状态(48- - - - - -50]。其主要功能是桥先天和适应性免疫系统(48- - - - - -50]。DCs能够加速同种异体t细胞增殖在体外(4]。一项研究显示,只有一分钟的DCs足以触发一个同种异体混合淋巴细胞反应(高)4,48]。研究已经证明,DCs是最至关重要的抗原递呈细胞(apc)与吸收、加工、运输、和表示对CD4抗原+和CD8+t细胞(4,49,51]。
同时,直流子集能够引发或抑制免疫反应通过不同costimulatory分子和细胞因子的分泌(4,52]。DCs能够触发以及目标幼稚t细胞分化成辅助(Th) 1或辅助细胞(Th) 2 (4,53]。因此,DCs为一些药理化合物(潜在的免疫调节治疗目标4,10]。Bordbar等人证明了DCs治疗GL能够影响t细胞分化(图向Th1子集2)(表1)[4]。安等人也观察了il - 10表达的upregulation肝脏DCs (54]。华等人证实,GL能够增加il - 10在DC2.4细胞系(图生产2)[55]。目前的研究表明,GL能够增加生产和干扰素- il - 10γ在高4]。另一方面,保护好等人表现出遗传算法是能够阻止Th2的表达,il - 10, TGF -β从受感染小鼠的脾细胞(图2)[25]。
6。核因子-κB
核因子-κB (NF -κB)的家庭是由五组如NF -κB1,包括p50 /施敏原著p50前体,NF -κB2的组成p52 / p100 p52前体,Rel p65为前体,Rel B以2为前体,:以我为前体(56,57]。几乎所有的分组有能力保护homodimeric以及heterodimeric复合物(56]。然而,最predominant-stimulated NF -形式κB是异质二聚体p50-p65, transactivity领土的基因修改(58- - - - - -60]。在大多数细胞,NF -κB是一种潜在的,不活跃的,我κ细胞质中的B结合复杂(56]。然而,根据细胞外刺激刺激,NF -κB立即把细胞核基因释放和触发器(56,61年]。
我κB激酶(IKK)是一个大型multisubunit蛋白激酶活性通过众多信号通路(56]。IKK复杂触发后我磷酸化或退化的结果κBα导致NF -的表达κB (56]。NF -κ然后把原子核和触发大量的转录κB-dependent基因,如伊诺以及Th1细胞因子(56]。因此,一些病原体能够阻断NF -κ我通过降解的抑制κB在感染(56]。同时,在巨噬细胞,MAPK级联和NF -κB通路的主要途径是通过调制的炎症以及宿主防御发生(56]。
Ukil等人证明IKK的激酶性质所引起的细胞与GA通过刺激机制,很可能涉及upregulatory信号通路(56]。然而他们没有观察到任何GA IKK活动的影响当GA直接添加到分析混合物IKK免疫沉淀物从正常的巨噬细胞(表1)[56]。早期研究显示,GA抑制NF -之间的交互影响κIKK B,这是一个基本的修饰符β和IKKγ(图2)[62年]。另一项研究表明,GA抑制的一个重要upregulatory激酶像NF -κB-inducing激酶、PI3K和MAPK信号通路(图2)[63年]。
GL能够对柯萨奇病毒B3 (CVB3)通过封锁CVB3-triggered NF -引发心肌炎κ通过抑制NF - B的活动κ我抑制剂κB(表1)[20.,64年]。小王和杜表明预处理GL大幅抑制NF -的便利化κB p65蛋白分泌,methotrexate-stimulated肠炎(表1)[6]。Cherng等人表明NF - GL阻塞κB分泌,避免DNA损伤,加速DNA修复(表1)[65年]。峰等人表明,GA保障先进的糖化最终产品——(年龄)刺激内皮功能障碍通过封锁/ NF -受体的年龄κB信号通路(图2和表1)[66年]。
7所示。趋化因子
趋化因子是一个家庭的分子与交易相关的白细胞在正常的免疫监测和招聘的炎症细胞在宿主防御67年- - - - - -69年]。它们由40岁以上组,分为四类建立在基本半胱氨酸残基的网站像C, CC,科学家,CX3C [67年]。GL是能够征服H5N1-triggered代CXCL10和CCL5导致封锁H5N1-triggered凋亡[20.,70年]。米歇利斯等人证明了100毫克/毫升的GA彻底封锁CXCL10分泌,和CCL5信使rna和蛋白质含量(表1)[30.]。CXCL10 H5N1患者的观察水平,增强和高浓度的CXCL10与不良预后相关(表1)[30.,71年]。
CCL11称为eotaxin 1主要是检测到的嗜酸性粒细胞肺灌洗液中化学引诱物在豚鼠过敏性接触后(39]。随后,这是进一步研究克隆(39,72年,73年]。几项研究已经表明,许多类型的细胞,如肺或真皮成纤维细胞,以及肺或支气管上皮细胞能够产生eotaxin 1 (39,74年,75年]。研究进一步表明,eotaxin 1的生产是由干扰素- il - 4和抑制γ(39,74年,75年]。也观察到eotaxin 1促进嗜酸性粒细胞的浸润过敏炎症网站(39,74年,75年]。
松井等人表示,GL可能能够通过转录后的水平调节趋化因子生成如蛋白表达或禁欲(39]。他们证明了GL衍生品有抑制性影响eotaxin通过TNF - 1代α以及il - 4诱导肺成纤维细胞(图2)[39]。研究表明,诱导il - 4和TNF -α结合协同加速代eotaxin 1通过转录因子的触发STAT-6和NF -κB(图2)[76年- - - - - -78年]。GL及其衍生物从而阻止eotaxin 1生产蛋白质或mRNA水平(表部长1)[39,76年]。
8。干扰素
干扰素(ifn)是一个家庭的广谱抗病毒细胞表达的糖蛋白在由病毒攻击。他们经常参与众多触发免疫反应,调节器和效应器的先天和适应性免疫系统在病毒感染(79年,80年]。他们有能力阻止病毒复制,通常最突出的细胞因子产生病毒感染(79年,80年]。干扰素-γ由淋巴细胞表达,参与组织相容性抗原的分泌以及免疫修改(6,81年]。研究已经证明,干扰素-γ能够促进endotoxin-stimulated代没有在小鼠巨噬细胞79年,80年]。
研究表明,干扰素有或没有腺嘌呤阿拉伯糖苷是能够治愈乙肝患者1,82年,83年]。干扰素能够减少水平的DNA聚合酶或肝炎患者的乙肝表面抗原(1,84年]。此外,GL能够促进干扰素-γ生产在人类t淋巴球[85年,86年]。同时,GL老鼠能诱导干扰素的生产,这是之前的刺激巨噬细胞以及NK活性的增加87年,88年]。保护好等人证明了脾的表达干扰素-γ肿瘤坏死因子-αGA处理后,il - 12升高。吴等人也证明了通过干扰素- GL大大减少炎症γ(图2)[89年]。他们得出的结论是,干扰素的封锁γ信号通路可能与抗炎作用的GL肠炎(89年]。
9。环氧合酶和前列腺素
COX-1和COX - 2是主要的环氧合酶(COX)同功酶,它催化前列腺素的形成,凝血恶烷,levuloglandins [90年]。前列腺素内分泌物主持人,影响几乎所有公认的生理和病理活动通过可逆交流附带蛋白膜受体(90年]。在考克斯同功酶,COX - 2诱导分泌较低水平在大多数组织在正常情况下(6,91年]。成立,许多细胞类型如血管平滑肌细胞、内皮细胞、单核巨噬细胞,成纤维细胞能够分泌cox - 2到8-10-fold正常水平的促炎细胞因子刺激时(6,92年]。
这是进一步发现cox - 2水平的增加导致前列腺素炎性因子的生成以及累积,促进炎症反应和组织损伤(6,91年]。研究表明,oversecretion cox - 2的促进细胞增殖,细胞凋亡,和阻止免疫反应,导致调制之间的平衡异常增殖及凋亡的探讨(6,91年,92年]。保护好等人证明了一个健壮的antileishmanial保护观察通过调制macrophage-secreted COX-2-determined PGE2水平(25]。同时,利什曼虫生物能够像TGF -使用免疫调节剂β、il - 4和花生四烯酸代谢物抑制巨噬细胞功能和促进主机内的生物的生存93年]。
PGE2生物合成包括连续两个酶反应(25]。第一个是病原反应步骤包括考克斯酶,而第二个是一个精确的铂族元素合成的步骤(25]。在病理生理过程中,cox - 2的诱导同种型是能够调节产生PGE2 COX-1主要是复制时(25,94年,95年]。研究表明,增强PGE2水平能够调节几种免疫反应通过机制涉及的封锁Th1细胞因子- 2,白介素、干扰素-γ,以及抑制吞噬作用和淋巴细胞增殖25,96年,97年]。因此,PGE2调节免疫反应的能力由Th1冠军——或者Th2-associated淋巴因子(25,96年]。
妨碍PGE2的成立,GA合成通过cox - 2的封锁导致并发增加生产通过增强iNOS2 mRNA分泌Leishmania-infected巨噬细胞(图2和(表1)[25]。王Du表明,预处理和GL明显阻塞cox - 2的便利化活动methotrexate-triggered肠炎(6]。Cherng等人也证明了GL能够阻断cox - 2分泌,抑制DNA损伤,促进了DNA修复(表1)[65年]。Ni等人观察肺组织中cox - 2分泌急剧上升后引入有限合伙人在他们的实验中,进而减少GL预处理(图后剂量依赖性的方式2和表1)[98年]。
10。白细胞介素
白介素属于一群细胞因子,这可能是最重要的信使分子由白细胞产生的生物活性调节靶细胞通过自分泌或旁分泌方式(99年]。几个分组的ILs已确定(99年]。明显在il - 1、- 2、IL-3 IL-5, il - 6、il - 10、il - 12, IL-13,所以很多人3,8,99年- - - - - -101年]。虽然大部分的ILs受到GL和GA,白介素是最有影响力的。il - 12是一个heterodimeric主要由巨噬细胞和单核细胞产生的细胞因子(8]。其主要功能是细胞因子的调制以及t细胞亚群(8]。一项研究显示,缺乏内源性il - 12的生产影响免疫缺陷感染艾滋病毒的患者的进展(8,102年]。研究已经证明,白介素挽救许多感染艾滋病毒的细胞活动的(8,103年]。
几项研究已经表明,il - 12有能力影响t细胞和自然NK细胞导致细胞增殖,细胞溶解的活动,以及引发的IFN -γ(8,104年]。研究进一步表明,辅助T的极化响应Th1-dominant形式通过白介素加速了干扰素-γ导致的封锁il - 4生产(8,One hundred.,101年]。遗传算法是阻断il - 1的能力βIL-3 IL-5, il - 6、il - 10、il - 12亚型,IL-13(图2)、eotaxin和TNF -α表达式(表1)[8,104年- - - - - -106年]。GL还能够促进淋巴细胞的增殖和作为一个主持人的信号转导的一代(表- 2 T淋巴细胞1)[4,106年]。
张等人还表示,GL促进TCR-mediated末由选择性影响t细胞增殖信号转导- 2代以及IL-2R分泌(9]。他们进一步表明,GL展出两个单独的活动不成熟胸腺细胞导致的便利化2代一方面和阻止增长反应(9,107年]。肝炎的一项研究发现,il - 4能够刺激STAT6,进而刺激eotaxin分泌以及触发IL-5分泌(40,108年]。王毅,Du, GA能够缓解methotrexate-stimulated高涨的TNF -α,il - 1β和il - 6水平,以及il - 10水平升高,与肠炎(表老鼠1)[6]。GL能够促进il - 10生产肝树突状细胞在小鼠肝炎(表1)[76年]。
研究已经证明,il - 10是一个著名的抗炎细胞因子(40,109年,110年]。这是能够调节肝细胞以及巨噬细胞和枯否细胞中STAT3 (40,109年,110年]。一项研究发现,遗传算法能够加速LPS-triggered il - 12代腹膜巨噬细胞(表1)[4,8]。其最优影响il - 12基因的分泌与NF -急剧上升κB调制(4,8]。戴秉国等人证实,GL加速白介素mRNA累积和腹膜巨噬细胞蛋白表达的应对有限合伙人(8]。他们表示,GL的启动影响il - 12代不依赖于干扰素-γ或gm - csf (8]。因此,他们也确认,il - 12的便利化p40 mRNA GL可能通过分泌NF -的调制κB (8]。
吉田等人证明了GL能够阻止大量的血清水平的地震在有限合伙人/ D-galactosamine-induced肝损伤(图2和表1)[111年]。因此,GL封锁了一代的地震-在这个模型(111年]。他们也观察到少IL-18-positive浸润细胞GL(介绍后111年]。同时,GL能够阻止中性粒细胞和巨噬细胞的浸润肝损伤(111年]。此外,GL-stimulated减少免疫反应性的地震可能是由于封锁在肝脏细胞浸润(111年]。GL能够抑制丙氨酸转氨酶活性急剧上升外生的地震时在对待老鼠注射LPS / D-galactosamine [111年]。因此,GL阻塞IL-18-mediated炎症反应在肝损伤的发病机制111年]。录像等人表明,地震能引起基因的分泌以及肿瘤坏死因子的合成α、il - 1、FAS配体和许多趋化因子(112年]。
11。增殖蛋白激酶
增殖蛋白激酶(MAPK)信号转导途径与细胞增殖、分化、凋亡和血管生成6]。具体来说,p38增殖蛋白激酶(p38MAPK)信号转导通路调节应激反应,如炎症细胞凋亡(6,113年]。研究表明,有限合伙人以及其他因素能够触发MAPK通路导致许多炎症介质的分泌通过复杂的信号传导途径,促进炎症(6]。此外,观察p38MAPK的调制各种转导途径,进而刺激许多转录因子介导多种生物学活性(6,114年]。
小王和杜表明预处理GA显著抑制p38MAPK的便利化methotrexate-stimulated肠炎(表1)[6]。他们得出结论,GA的抗炎作用可能与p38MAPK信号(图2)[6]。此外,研究表明,GA减少glycative糖尿病大鼠肾脏的压力通过封锁p-p38MAPK [115年,116年]。进一步建立,遗传算法是能够阻挡物的调制,p38蛋白质和ERK(图2和表1)在骨骨髓来源的巨噬细胞(桥梁养护管理系统)45]。
12。一氧化氮
一氧化氮(NO)是一个激进的信使分子酶生成的一氧化氮合酶(NOS) [117年- - - - - -119年]。到目前为止,只有三种亚型的识别号。在三,只有两人,NOS神经元(nNOS)和血管内皮细胞(以挪士),有强烈分泌(117年- - - - - -120年]。这两个有能力生产只有微量的没有,这是足以在压力条件下触发细胞信号。
研究表明,没有调制的炎性介质能够先天免疫以及许多传染性疾病的病理生理学(117年,121年,122年]。第三种NOS是诱导一氧化氮合酶(间接宾语)117年,119年]。
研究进一步证明,伊诺无法产生肝细胞以及巨噬细胞(117年,119年,121年,122年]。伊诺的刺激是通过转录后的调节机制,是由反义转录(asRNAs) [117年,122年]。几项研究表明,asRNAs从伊诺基因和转录与伊诺mRNA稳定同样伊诺mRNA (122年,123年]。研究表明,伊诺干扰素等细胞因子-触发γ和肿瘤坏死因子-α,进而产生大量的没有(117年,119年,121年,123年]。证明没有由伊诺是能够引起炎症的肝损伤(117年,124年]。
研究已经证明,伴刀豆球蛋白(Con)是能够引发刺激t细胞在小鼠和诱导促炎细胞因子的分泌与肝炎(图的进展2)[119年,125年]。此外,GL能够抑制反对模拟鼠标肝损伤不影响干扰素的生成γ和肿瘤坏死因子-α(119年,126年]。鹤冈等人证明了GL封锁的肝损伤是通过抑制伊诺信使rna及其蛋白质分泌(表1)[119年]。因此,GL抑制伊诺信使rna和蛋白质在模拟监狱肝炎(119年]。同时,GL能够阻止伊诺mRNA的分泌刺激通过四氯化碳肝组织(表1)[119年,127年]。
13。toll样受体
toll样受体(通常)传感器对其分子模式(pamp) [128年]。通常能够调节几个免疫反应,尤其是在感染过程中(128年]。多项研究表明,TLR-3的分泌,地,tlr 7, TLR-9, TLR-10来自肝组织的基因调节在某些病毒感染模型(129年,130年),和GA GL能够抑制这些受体(表1)[131年- - - - - -134年]。成立的地途径包括两种不同的信号通路如骨髓分化主要响应基因88 - (MyD88)的依赖以及MyD88-independent通路(135年,136年]。它进一步透露,MyD88-dependent通路的刺激导致促炎细胞因子的生成通过触发NF -κB,而刺激MyD88-independent途径导致1型干扰素的生成(135年,136年]。
一项研究表明,地是基本的先天免疫信号受体对流感病毒的反应以及其他呼吸道病毒(137年]。多项研究表明,地是更多与呼吸道合胞体病毒和人乳头瘤病毒感染(129年,138年,139年]。施等人发现,地基因缺陷的差别并不与对这些病毒效价在肝脏MHV-A59感染(129年]。他们观察到在MHV-A59感染,HMGB1-TLR-4轴利用促炎的活动没有直接影响病毒的复制(129年]。
一项研究表明,GA并不能够影响地基因分泌在病毒感染(129年]。然而,地基因的分泌促进MHV-stimulated肝脏炎症损伤以及确定HMGB1血清分泌水平(图2)[129年]。几项研究已经证明,与地抑制预处理剂降低了从感染的细胞通过TLR4-NF——HMGB1的水平κB通路(图2)[129年,139年,140年]。研究进一步表明,NF -的失活κB导致不同的促炎细胞因子如il - 1的表达β、il - 6、TNF -α,HMGB1(图2)[129年,139年,140年]。GL能够阻止猪流行性腹泻病毒感染,以及减少促炎细胞因子表达通过HMGB1 / TLR4-p38MAPK通路(图2和表1)[141年]。
14。高机动组框1
高机动组框1 (HMGB1)蛋白质是一种核函数作为一个建筑chromatin-binding因素(142年,143年]。HMGB1的主要信号在组织损伤通常涉及坏死和凋亡细胞(142年]。此外,HMGB1执行双重功能在细胞核和细胞质142年]。此外,细胞外HMGB1促进本地以及系统性反应生物体(142年]。这些反应通常包括炎症,调制的先天和适应性免疫142年,143年]。几项研究已经表明,HMGB1由单核细胞分泌,巨噬细胞、中性粒细胞、血小板、树突和NK细胞(142年,144年]。
多项研究表明,HMGB1诱发巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞分泌促炎细胞因子如TNF -α、il - 1、il - 6、引发和MIP-1通过p38和物MAPK-dependent通路(图2)[145年,146年]。成立,HMGB1被动virus-mediated期间由损伤肺泡内皮细胞或巨噬细胞分泌的细胞溶解(145年]。一旦表达,细胞外HMGB1能够调解损害肺部炎症反应像嗜中性粒细胞浸润,上皮屏障的错乱,肺水肿,肺损伤(145年,147年]。随后这些有害的肺部炎症反应导致呼吸衰竭以及死亡(147年]。
此外,人类微血管内皮细胞能够分泌ICAM-1,血管粘连molecule-1 (VCAM-1),促炎细胞因子TNFα、引发和趋化因子,以应对HMGB1激活(图2)[145年,148年]。这意味着HMGB1在内皮能够传播炎症反应期间感染或损伤(145年]。趋化因子和促有丝分裂的HMGB1的行为取决于其与受体先进的糖化终端产品(愤怒)142年,149年]。GL能够阻止化学引诱物以及HMGB1的促有丝分裂的活动(表1)[142年]。
GL捆绑HMG盒HMGB1的NMR和荧光研究在不改变他们的二级结构,这是观察作为一个没有CD光谱的变化(142年]。进一步建立,氨基酸与GL集群交互双臂交界处的经典的l型的空间折叠HMG盒在化学位移扰动实验(142年]。此外,结合位点的GL HMG盒部分重叠的DNA结合位点,屏蔽残留像R23,被公认为是DNA结合的关键(142年,150年]。然而,HMGB1 RAGE-binding表面是具有基本氨基酸之间的拉伸框B和酸性的尾巴,没有匹配的绑定表面GL (142年,149年]。
流感A型,B和C负责流感病毒感染(“流感”)145年]。这种感染常被描绘成与大规模的病毒复制以及过度炎症(145年]。研究表明,流感病毒能够感染单核细胞和巨噬细胞产生促炎细胞因子的刺激如TNF -α、il - 1、il - 6、引发干扰素-α在感染地区,趋化因子(图2)[145年,151年]。Moisy等人表明,HMGB1的核蛋白质部分结合流感核糖核蛋白(vRNPs)自由病毒RNA在体外和与感染细胞的病毒核蛋白VCAM-1 [152年]。他们发现,HMGB1能力促进病毒的增长以及增强病毒聚合酶的转录或复制活动HMGB1-depleted细胞(152年]。因此,HMGB1绑定DNA是一个先决条件流感病毒复制的增加(152年]。因此,GA和GL可能能够通过HMGB1-TNF——治疗流感病毒感染α通路(图2)。进一步的研究应该关注这个途径。
HMGB1能够触发坏死细胞死亡导致丰富的西尼罗河病毒(WN)崭露头角的子代病毒粒子在更高的感染剂量(145年,153年]。此外,有害的炎症反应导致HMGB1介导WN脑炎的发病机制(145年,153年,154年]。除了西尼罗河病毒,鲑鱼贫血病毒等病毒能够引发感染细胞坏死细胞死亡,同时导致HMGB1表达(145年,154年]。GL和GA可能通过HMGB1西尼罗河病毒的潜在治疗方法。在这个方向上进一步的研究是必要的。
研究表明,增加促炎细胞因子il - 1、il - 6、TNF -α和干扰素-γ可能触发的HMGB1表达SARS患者的先天免疫细胞(图2)[145年,155年]。因此,GL / GA-HMGB1轴上都需要进一步的研究来阐明其潜在作用治疗患者冠状病毒disease-19在当前发热大流行。急性病毒性肝炎是由肝炎引起的A, B, C和D的病毒。其病机常被描绘成急性肝细胞坏死,炎症,其次是肝纤维化和肝硬化(145年,156年]。被动地由坏死肝细胞分泌,HMGB1可能刺激组织巨噬细胞尤其是枯氏细胞表达促炎细胞因子在急性感染(145年]。因此,HMGB1单独或结合其他促炎细胞因子可能会导致慢性肝炎患者的肝损伤(145年]。GL和GA潜在慢性病毒性肝炎的治疗方案。进一步的研究是必要的HMGB1和/或GL / GA轴。
15。结论
GL和GA能够阻止il - 1的分泌βIL-3 il - 4, IL-5, il - 6、il - 10、il - 12, IL-13 eotaxin, TNF -α表达式。这意味着GL和GA能够抑制细胞因子风暴总会在各种传染病尤其是病毒性疾病。通过干扰素- GL和GA大大减少炎症γ,这意味着GL和GA有非常重要的抗病毒特性。GA降低VEGF的分泌,MCP-1, gm - csf和GRO / KC在酒精性肝炎小鼠模型。GA有能力阻挡物的调制,p38蛋白质和ERK在桥梁养护管理系统。GL / GA-HMGB1轴上都需要进一步的研究来阐明其潜在作用治疗患者冠状病毒disease-19在当前发热大流行。
缩写
| asRNAs: | 反义转录 |
| 装甲运兵车: | 抗原递呈细胞 |
| 桥梁养护管理系统: | 骨骨髓来源的巨噬细胞 |
| 考克斯: | 环氧合酶 |
| GC: | 生胃酮 |
| CVB3: | 柯萨奇病毒B3 |
| 反对: | 伴刀豆球蛋白一 |
| DCs: | 树突细胞 |
| gm - csf: | 集落刺激因子 |
| GL: | 甘草甜素 |
| 遗传算法: | 甘草次酸 |
| HMGB1: | 高机动组框1 |
| GRO / KC: | 人类growth-regulated致癌基因/角化细胞化学引诱物 |
| 艾滋病毒: | 人类免疫缺陷病毒 |
| ICAM-1: | 在细胞间的细胞粘附分子1 |
| IKK: | 我κB激酶 |
| 干扰素: | 干扰素 |
| IL: | 白介素 |
| 伊诺: | 诱导一氧化氮合酶 |
| MAPK: | 增殖蛋白激酶 |
| p38MAPK: | p38增殖蛋白激酶 |
| 高: | 混合淋巴细胞反应 |
| 信使rna: | 信使核糖核酸 |
| NK: | 自然杀伤细胞 |
| 没有: | 一氧化氮 |
| NF -κB: | 核因子-κB |
| nt: | 硝基酪氨酸 |
| PLA2: | 磷脂酶A2 |
| pADR: | Poly-adenosine diphosphate-ribose |
| 中性粒细胞: | 多形核中性粒细胞浸润 |
| 肿瘤坏死因子-α: | 肿瘤坏死因子-α |
| PGE2: | Prostaglandin-E 2 |
| vRNPs: | 核糖核蛋白 |
| 通常: | toll样受体 |
| Th: | 辅助 |
| “非典”: | 严重急性呼吸系统综合症 |
| 统计: | 信号传感器和转录的激活 |
| VCAM-1: | 血管粘连molecule-1 |
| VEGF: | 血管内皮生长因子 |
| WN: | 西尼罗河病毒。 |
数据可用性
没有数据被使用。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。