中性粒细胞缺乏CARD9的角色

文摘

中性粒细胞在先天免疫防御中发挥重要作用,直接导致感染和自身免疫性疾病。巨大的努力正在进行中,以更好地理解中性粒细胞炎症的本质。值得注意的是,CARD9,骨髓特异性信号蛋白主要表达在巨噬细胞和树突细胞,也存在于中性粒细胞,为细胞间通信成为一个重要的中介。CARD9-deficiency中性粒细胞对真菌感染的易感性增加,主要显示本地化到中枢神经系统,皮下,皮肤组织。此外,CARD9-deficiency中性粒细胞与某些自身免疫性疾病,甚至对一些细菌提供保护。在这里,回顾总结了最近的临床前和临床进展,提供了一种新颖的见解在中性粒细胞CARD9缺陷的发病机制。

1。介绍

CARD9是积分器的先天和适应性免疫主要是髓细胞中表达,特别是在巨噬细胞和树突细胞。CARD9作为细胞内衔接分子可以激活NF -κB和/或MAPK信号通路在巨噬细胞和树突细胞,导致炎症级联对入侵的细菌,真菌和病毒(1,2]。

中性粒细胞被称为最丰富的循环白细胞,参与抗菌宿主防御的组织,自身免疫性和无菌性炎症过程。证据表明CARD9不仅存在于树突状细胞和巨噬细胞还在中性粒细胞,表现出类似的作用,真菌感染,细菌感染和自身免疫性疾病3- - - - - -5]。不同于先前发表的论文CARD9缺乏在巨噬细胞,骨髓,树突细胞,CARD9-deficiency中性粒细胞可能大大影响中性粒细胞功能,导致真菌感染大脑,关节炎,和皮炎3- - - - - -5]。更重要的是,一个新颖的负反馈调节机制Dok3-PP1复杂被发现在中性粒细胞(6]。因此,本文是讨论最近的调查结果在中性粒细胞CARD9的发病机制,而CARD9在巨噬细胞和树突状细胞的功能是省略了。

2。CARD9-Deficient中性粒细胞和真菌感染

2.1。真菌感染的大脑

一些研究结果表明,CARD9不足产生在大脑中对侵袭性真菌感染的易感性。CARD9-deficient中枢神经系统(CNS)的患者,观察积累大量嗜酸性粒细胞浸润和有缺陷的嗜中性粒细胞(3,4,7- - - - - -9]。中性粒细胞作为宿主防御系统的关键调解人白念珠菌感染,而嗜酸性粒细胞不玩这个角色10]。CNS-specific嗜中性白血球减少症的现象可能是由于缺乏neutrophil-targeted化学引诱物。CARD9-deficient脑脊液(CSF)感染的病人,一个惊人的缺乏neutrophil-targeted趋化因子,即处于受控,CXCL2, CXCL5,发现引发,4,11]。相反,CARD9的脑脊液^{+ / +}患者白念珠菌脑膜炎方面表现出显著的诱导科学家neutrophil-recruiting趋化因子(4,11]。此外,大脑中的小胶质删除CARD9大大降低il - 1的neutrophil-recruitmentβ和处于受控11]。这些数据表明CARD9生产中起着重要的作用neutrophil-specific化学引诱物的因素,促进中性粒细胞的聚集在感染的网站。因此,CARD9不足可能引起中枢神经系统感染的病人由于CNS-specific嗜中性白血球减少症。

总共三个CARD9缺乏症患者罹患白色念珠菌脑膜炎已报告,显示中性粒细胞(一种内在的功能障碍3- - - - - -5]。CARD9-deficient中性粒细胞收获3例患者选择性显示缺陷的真菌间隙。

一个13岁的亚洲女孩被诊断为假丝酵母dubliniensis脑膜脑炎(3]。由于c。214 g > A和c。1118G>C mutations in the CARD9 gene, the patient showed a complete absence of CARD9 protein in neutrophils. CARD9-deficient neutrophils isolated from the patient’s peripheral blood displayed a specific killing defect for unopsonized白念珠菌酵母,但不是调理的白念珠菌酵母。令人惊讶的是,体外受损造成的能力对unopsonized CARD9-deficient中性粒细胞假丝酵母酵母可以有效地恢复与人类血清调理素作用后,可能解释患者的易感性假丝酵母中枢神经系统感染(3]。由于血脑屏障,中枢神经系统实质进入血浆调理素作用[有限12]。

一个11岁的女孩,来自北卡罗莱纳,美国,据报道白念珠菌中枢神经系统感染(4]。在这种情况下,c。170G>A CARD9 missense mutation induced the generation of full-length CARD9 protein, with similar CARD9 protein expression levels observed between the patient and healthy donor neutrophils; however, this mutation resulted in the impaired production of proinflammatory factors. Next, the study investigated the antifungal ability of CARD9-deficient neutrophils, indicating a selective killing defect against白念珠菌酵母而非菌丝。此外,CARD9-deficient中性粒细胞表现出正常的固有细胞功能,包括他们轮回从血液进入大脑感染和细胞生存在活的有机体内。

一个4岁的土耳其女孩住院慢性白念珠菌脑膜炎(5]。病人被报道具有纯合点突变的外显子6 (CARD9 c.883C > T),导致缺乏CARD9蛋白质在病人的中性粒细胞。的杀戮能力对nonopsonized CARD9-deficient中性粒细胞明显受损C白色的酵母,但反对serum-opsonized酵母正常运行。有缺陷的中性粒细胞功能观察在缺乏血清调理素可能会使病人易患慢性白念珠菌中枢神经系统感染,调理素作用自然低。

2.2。真菌皮下感染

CARD9缺乏症的患者与皮下phaeohyphomycosis所致Phialophora疣状(13,14]。收集四个病人提供持续的红色斑块和结节的脸颊,脸上,稍稍改进和/或抗真菌药物治疗效果有限。在这些患者中,缺CARD9展出的一个显著减少IL-17和血清中il - 22生成时,受损TH17先天免疫细胞的分化,随后导致了患者的抗真菌免疫抑制。CARD9-deficient患者中性粒细胞分离显示的差别明显对这些引发,TNF -α,和il - 6的分泌炎性因子p .疣状刺激。此外,CARD9^˗/˗中性粒细胞表现出选择性杀死unopsonized缺陷p .疣状分生孢子,但他们杀的能力p .疣状菌丝完好无损。CARD9真菌杀死能力受损^{- / -}中性粒细胞可以完全恢复人类血清的存在。针对低水平的血清调理素作用在皮下组织,在人类中性粒细胞CARD9皮下免疫反应是必不可少的p .疣状感染。

2.3。肺外和肺真菌感染

CARD9缺乏症患者构成越来越容易肺外和肺真菌感染(15- - - - - -17]。对于这些患者,CARD9^{- / -}中性粒细胞正常展出从血液进入内在的趋化作用曲霉属真菌来华的组织,和完整的杀戮能力,吞噬作用,诱导的氧化突然来到fungus-specific刺激(16,17]。有趣的是,CARD9-deficient中性粒细胞显示杀死能力受损来自烟曲霉属真菌,包括调理或unopsonized分生孢子和菌丝17]。这不同于之前报道的选择性消除unopsonized缺陷白念珠菌酵母。因此,在人类中性粒细胞CARD9是必不可少的腹部和肺部曲霉属真菌感染。

2.4。CARD9-Deficient中性粒细胞在真菌感染的分子机制

一般来说,CARD9-deficiency患者大大受损了中性粒细胞功能,表现出抑制炎性因子的分泌,进一步导致病人的抗真菌免疫抑制,最终诱发真菌感染中枢神经系统。在这项研究中,Drewniak等人发现消除nonopsonized的潜在机制白念珠菌从患者的中性粒细胞3]。首先,CARD9-deficient中性粒细胞显示适当的内在功能,用一个完全正常的能力产生活性氧,NADPH氧化酶活动、粘附、趋化性、脱粒azurophilic和特定的颗粒,只有轻微下降,引发释放,以应对各种病原体。第二,CARD9-deficient中性粒细胞的吞噬溶酶体被发现含有更多假丝酵母酵母比控制中性粒细胞,显示显著放大。中性粒细胞吞噬溶酶体的生产被增加渗透压诱导微生物蛋白质分解后所产生的细胞内杀死(18]。最近,Gazendam等人发现人类中性粒细胞杀死入侵白念珠菌通过两个独立的和不同的机制(19]。第一个unopsonized机制白念珠菌间隙是依赖补体受体3 (CR3)认识,然后引发下游信号包括脾酪氨酸激酶(麦克米兰,phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)和CARD9,但独立的NADPH氧化酶激活。第二个serum-opsonized机制白念珠菌间隙取决于俱乐部γ受体、蛋白激酶C和活性氧生产NADPH氧化酶系统,但CARD9信号独立的。短暂,真菌杀死的两个独立的路径依赖于识别unopsonized或调理的白念珠菌人类血清或免疫球蛋白(图1)。由于低水平的免疫球蛋白g fungal-infected CSF中调理素作用[20.],CARD9-dependent CR3-Syk-PI3K通路中发挥了关键作用消除nonopsonized白念珠菌,导致缺乏对中枢神经系统的真菌疾病易感性CARD9中性粒细胞。这些发现提供了进一步洞察内在功能性缺陷在中性粒细胞CNS-specific真菌感染。

CARD9-mediated信号驱动炎症电路触发过度炎症反应(21]。CARD9磷酸化后Thr231 PKCδ,直接与Bcl-10 CARD9蛋白质相互作用形成信号复杂。CARD9 / Bcl-10复杂的NF -诱导激活κB和MAPKs和随后释放炎性细胞因子(图2)。

这项研究提供了新颖的机械的见解CARD9-induced炎症信号(6]。在中性粒细胞,下游激酶3 (Dok3)被发现与蛋白质磷酸酶1 (PP1),引入PP1 CARD9附近,保持CARD9蛋白去磷酸化的活性。从CARD9 Dok3-PP1复杂的离解,CARD9被PKC磷酸化δ和NF -κB随后激活(6]。因此,Dok3和PP1被视为重要的监管机构CARD9脱磷酸作用,负调节CARD9活动在中性粒细胞(图2)。

3所示。CARD9-Deficient中性粒细胞和细菌感染

莫拉克斯氏菌属复活革兰氏阴性细菌,是一种常见的慢性阻塞性肺病(COPD)的原因。中性粒细胞数量在病人的呼吸道被发现显著增加,导致抗菌活性。

人类中性粒细胞的膜表面显示一个不同的癌胚antigen-related细胞粘附分子3 (CEACAM3)能具体地绑定到无处不在的表面蛋白A1 (UspA1)复活的。UspA1-CEACAM3交互后,CARD9衔接分子被激活,导致显著增加活性氧的生产,粒细胞脱粒,NF -κB,引发中性粒细胞。相反,CARD9中性粒细胞缺乏导致显著的抑制NF -κB在刺激炎症信号通路复活的(22]。

因为他们的短细胞寿命,目前还不可能调查人类中性粒细胞的作用的分子机制在体外RNA干扰。相反,急性早幼粒细胞leukemia-derived细胞株NB4用作在体外在这项研究中细胞模型。提供的证据CARD9-mediated CEACAM3-NF -κB通路,CARD9^{- / -}中性粒细胞从病人感染复活的在未来需要进一步研究[22]。

4所示。CARD9-Deficient中性粒细胞和自身免疫性疾病

除了它的抗菌功能,CARD9也一直伴随着人类无菌性疾病包括炎症性肠病(23),类风湿性关节炎24),IgA肾病(25],强直性脊柱炎(26]。先前报道(3,4],CARD9不仅存在于树突状细胞和巨噬细胞,但也在中性粒细胞。尽管CARD9树突状细胞和巨噬细胞被证实参与无菌性炎症(27),其在中性粒细胞功能尚不清楚。

CARD9击倒有效缓解autoantibody-induced关节炎和皮炎小鼠模型(28]。CARD9-deficient中性粒细胞分离小鼠显示出正常的呼吸爆发和脱粒,但在NF -一个明显的障碍κB激活炎性基因表达与各种趋化因子和细胞因子的释放。此外,CARD9-mediated信号通路在中性粒细胞发起通过c型凝集素受体在receptor-proximal Src-family /麦克米兰PLCg2模块,导致NF -κB细胞因子激活和释放通过CARD9 / Bcl10 Maltl复杂。

因为CARD9表示在树突细胞,巨噬细胞和中性粒细胞,很难解剖CARD9-deficient中性粒细胞炎症活动的病人和老鼠。为了解决这个问题,老鼠特别缺乏CARD9中性粒细胞舱(称为CARD9^{Δ中性粒细胞}老鼠)被用来研究autoantibody-induced关节炎和皮炎,连同完整CARD9基因敲除小鼠(称为CARD9^{- / -}老鼠)。相比之下,CARD9^{- / -}老鼠,CARD9^{Δ中性粒细胞}老鼠相同的保护在活的有机体内炎性反应,表明CARD9在中性粒细胞,巨噬细胞和树突细胞,autoantibody-induced炎症反应所必需的。这是第一个直接证据CARD9缺乏在抑制中性粒细胞起着重要的作用在活的有机体内炎症(28]。

CARD9击倒也显示改善小鼠中性皮肤病(29日]。后在体外孵化与重组小鼠il - 1α中性粒细胞缺乏,CARD9显著抑制MAPK和NF -κ炎症信号。因此,在中性粒细胞CARD9可能引发过度炎症反应在中性皮肤病的小鼠模型。

5。结论

在先天免疫防御CARD9起着至关重要的作用。本文关注CARD9缺陷的影响宿主的免疫反应在中性粒细胞。值得注意的是,CARD9^{Δ中性粒细胞}突变小鼠,lineage-specific删除CARD9中性粒细胞,提供令人信服的证据表明CARD9中性粒细胞作为一个关键的因素在活的有机体内炎症。然而,中性粒细胞CARD9仍难以捉摸的生物功能。进一步的工作需要确定CARD9-deficient中性粒细胞的受损造成能力是否在这些病人真菌感染的主要因素,如何CARD9-deficient中性粒细胞操作瀑特异功能对中枢神经系统和皮肤真菌感染,以及为什么CARD9-deficient中性粒细胞在真菌表现出选择性缺陷诱发宿主死亡白念珠菌和p .疣状感染但不曲霉属真菌感染。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

作者的贡献

RS、ZY ZM评选,徐cowrote手稿。

确认

我们深深的敬佩和尊重出去在这个领域的研究人员,在我们实验室的无私奉献和辛勤工作。作者感谢中国国家自然科学基金(81960452)和上海自然科学基金(19 zr1448400)。

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