文摘
CCN的蛋白质是一个家庭的细胞外基质(ECM)相关蛋白质目前由六个分泌蛋白(CCN1-6)。CCN3蛋白质,也称为肾胚细胞瘤中蛋白质(11月),是一种与多种生物功能CCN家族的成员,参与主要的细胞过程,如细胞生长、迁移和分化。最近,CCN3已经成为一个重要的监管机构在各种疾病,包括免疫相关疾病,包括风湿关节炎、骨关节炎、系统性硬化症。在本文中,我们将简要介绍CCN3蛋白质的结构和功能,总结CCN3的角色相关的几种疾病,这是必不可少的理解CCN3免疫相关疾病的功能。
1。介绍
CCN家族的名字来源于前三个发现蛋白质的缩写,即cysteine-rich蛋白61 (CYR61 CCN1)、结缔组织生长因子(CTGF, CCN2)和肾胚细胞瘤中(CCN3 11月)1- - - - - -3]。其他三个成员,WISP1 (CCN4) WISP2 (CCN5)和WISP3 (CCN6),被认为是Wnt-inducible分泌蛋白,参与Wnt信号通路。所有CCN成员(CCN5除外)分享四个保守同源域后一个氨基端分泌信号肽:胰岛素生长因子结合蛋白(IGFBP)、血管性血友病因子C型(vWC),血小板反应蛋白1型重复(TSP-1)和carboxy-terminal结域(CT) (4]。CCN5是特定的一个缺乏CT领域。CCN成员matricellular蛋白,其主要功能是促进细胞和细胞外基质(ECM)之间的交互,而不是保持结构稳定。分泌蛋白,ccn至关重要的角色在多个生物过程通过结合硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG),不同类型的集成商和其他不在经典里的受体(5- - - - - -8]。ccn促进粘附、有丝分裂和人类成纤维细胞通过与整合蛋白相互作用的迁移α6β1,αvβ3,αvβ5,HSPG也扮演关键角色的过程中调节成纤维细胞粘附[4,9,10]。此外,它已被证明,附着力CCN1成纤维细胞可以诱导细胞凋亡,而粘附内皮细胞可以促进细胞存活11]。CCN2还可以绑定到整合蛋白αvβ3、HSPG诱发大鼠肝星状细胞激活粘附[12]。尽管CCN3股票CCN1和CCN2同源结构,它在某些生物功能是不同的。例如,CCN3胚胎发育而不是必要CCN1和CCN213]。然而,CCN3可以通过配体诱导血管生成αvβ3和α5β1 (14]。
CCN3 / 11月(肾胚细胞瘤中)第一次被孤立于myeloblastosis-associated病毒——(飞行器)诱导肾胚细胞瘤在陈小鸡3]。在人类早期胚胎发育,CCN3广泛表达于所有三个胚芽层的导数(15]。在成年哺乳动物、高CCN3表达式中观察到内皮细胞,平滑肌细胞,成纤维细胞和软骨细胞14,16,17]。此外,东布罗夫斯基等人第一次发现CCN3可以由调节性T细胞(Treg) [18]。CCN3发挥生物功能通过绑定不同的受体。据报道,CCN3可以通过绑定整合蛋白直接作用于内皮细胞αvβ3和α5β1促进细胞粘附、迁移和细胞在体外生存和诱导血管生成,而这些观察结果可以被CCN3抑制剂(14]。此外,异常表达CCN3还参与纤维化和癌症(19,20.]。CCN3可能抑制NOTCH1的活动绑定在CML细胞外NOTCH1域(21],CCN3蛋白分泌前列腺癌(PCa)可以招募巨噬细胞,促进其分化成M2表型(22]。CCN2是最著名的fibrosis-related蛋白质CCN的家庭。目前,anti-CCN2抗体(fg - 3019)被用于特发性肺纤维化患者的临床试验,取得了明显的治疗效果23]。等人发现,在"纤维化动物模型,fg - 3019治疗可以增加CCN3在肌肉的表达水平24]。CCN3已被证明是一种消极监管机构的CCN2对抗CCN2的纤维发生影响,进一步抑制纤维化的进展(25]。
免疫介导性疾病是指一群疾病特异表达免疫反应,最终导致细胞的损伤,组织,甚至器官。几篇文章报道,CCN3参与免疫细胞功能的规定,如Treg和造血干细胞功能的规定,而其他CCN家族分子在这些年来很少报道(18,26,27]。此外,它已经发现,异常的CCN3水平与免疫调节和免疫介导的疾病。虽然确切的机制尚不清楚,洞察CCN3-mediated生物调节可以让我们更好的理解新兴CCN3在免疫介导性疾病中的作用。
2。CCN3病理生理障碍
2.1。CCN3在内皮细胞功能的作用
已经证明CCN3维护心血管体内平衡调节VSMC和内皮细胞功能(14,16]。林等人发现纯化重组人类CCN3可以通过整合蛋白调节内皮细胞粘附αvβ3,α6β1,α5β1。与此同时,CCN3可以调节内皮细胞迁移的配体α5β1,αvβ3 (14]。此外,CCN3施加一个抑制VSMC增殖和迁移作用抵抗血管内膜增生。进一步研究发现,CCN3调节细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p15 p21和部分通过切口TGF -独立信号通路β信号(16]。进一步探索CCN3的作用在调节内皮炎症、林等人发现,KLF2因子,抑制内皮proinflammation进展,可能会增加在HUVECs CCN3的表达。接下来,通过公开HUVECs感染adenovirus-CCN3 TNF -α或il - 1β、粘附分子和VCAM-1强烈抑制。相反,击倒CCN3显著增强VCAM-1表达诱导的肿瘤坏死因子-α刺激。机械,他们发现CCN3 NF -产生了负面影响κB积累引起的炎性细胞因子(28]。这些观察表明,CCN3发挥了至关重要的作用在调节内皮细胞的功能。
2.2。CCN3在纤维化的作用
纤维化的过程涉及一系列连续的和复杂的步骤包括瞬时激活成纤维细胞,成纤维细胞的增殖和细胞外基质(ECM)过度的生产,它是由许多细胞因子如转化生长因子(TGF)和血小板源生长因子(PDGF) [29日]。研究表明,所有CCN的家庭成员,matricellular蛋白质、纤维化相关(30.- - - - - -33]。CCN2,下游效应器TGF -β已经与纤维化的最初阶段的过程。相反,CCN3计数器的下游TGF -β信号通路抑制纤维化。CCN3和CCN2作为阴阳调节器调整纤维化发展(34]。
一项研究表明,TGF -β调节通过MEK1 CCN2功能、YAP1或TAK1,而抑制这些分子不会影响TGF -的作用β在人类皮肤成纤维细胞CCN3表达式。因此,人们相信CCN3的规定是由一些未知因素抑制(35]。前面的纤维化模型体外和体内已经证明CCN3是CCN2的负调节,能够阻止ECM的积累25,36]。在最近的TGF -β诱导纤维化肾成纤维细胞的模型,表达式CCN2和抑郁水平的增加CCN3检测条件媒体(37]。在慢性纤维化引起的肌肉过度使用,提高人员发现CCN3表达式CCN2抑制剂治疗后(fg - 3019) [24]。尽管后来发现CCN3没有明显效果减弱由于肝细胞凋亡,肝纤维化同时发生(38之间的相关性),CCN3和antifibrosis行动已确定在各种疾病,如慢性过度使用肌肉纤维化,肾小球阻力指标肾纤维化,也许可以和和系统性硬化症(24,39- - - - - -41]。因此,提出了一个假设也注意到这一事实的比率CCN2: CCN3和平衡CCN蛋白质之间的相互作用可能是一个重要的衡量治疗纤维化(19]。
2.3。CCN3在肿瘤增殖的作用
很明显,在某些肿瘤CCN3水平异常。然而,CCN3在肿瘤中的作用是非常复杂的,因为CCN3的功能已被证明在各种不同类型的恶性肿瘤(42]。美拉德等人发现CCN3主要表达在前列腺癌细胞系以及淋巴结转移与正常前列腺上皮细胞(43),和类似的结果在宫颈癌,骨恶性肿瘤,良性肾上腺皮质肿瘤(44- - - - - -47]。此外,陈等人首次报道,前列腺癌(PCa)分泌CCN3招募巨噬细胞的能力,促进他们的M2表型分化,和巨噬细胞的迁移条件引起的媒体从不同的PCa (CM)细胞和抑制了anti-CCN3中和抗体。这些函数CCN3可能与PCa-derived CCN3-induced粘着斑激酶(FAK) / AKT / NF -κB信号,这也导致增加VEGF表达和增加管形成内皮祖细胞(22]。这些观察表明,CCN3与肿瘤分期和预后以及导致肿瘤发生或转移形成另一方面,CCN3也可以负调控一些其他种类的肿瘤生长,如黑色素瘤、恶性胶质瘤,慢性粒细胞白血病(42,48,49]。CCN3调查在入侵的表达减少黑色素瘤细胞,并通过抑制MMP-2 CCN3转导减少入侵和MMP-9活动(48]。慢性粒细胞白血病K562细胞株的细胞生长稳定转染与CCN3明显减少,特别是在subG0阶段细胞的数量增加。此外,K562细胞的凋亡接受CCN3和伊马替尼是增强,表明CCN3可能影响细胞有丝分裂的过程,提高imatinib-induced在CML细胞凋亡(49]。一致,CCN3可以作为抗增殖蛋白通过影响胶质母细胞瘤细胞的细胞周期(50]。
3所示。CCN3蛋白质的角色相关的几种疾病
3.1。类风湿性关节炎(RA)
CCN2,先前的研究已经表明,CCN1 CCN4,和CCN5 OA和风湿性关节炎的膝盖软骨中高度表达,而CCN3和CCN6很难发现在OA和风湿性关节炎软骨。然而,CCN3基因高表达在OA和RA滑膜样本与正常相比联合组织(51]。类风湿性关节炎是一种慢性全身性自身免疫性疾病,最终导致软骨和骨的破坏,关节功能障碍。然而,CCN3在类风湿性关节炎(RA)中的作用仍然是难以捉摸的。最近,我们的数据表明RA患者的血清CCN3水平显然是增加在RA和immunohistological分析显示相当大的沉积增加CCN3联合组织的RA患者,但没有从OA患者在控制组织(52]。这可能是由于使用不同的抗体测试。il - 6和TNF -αRA炎症因素发展至关重要(53];我们的数据表明,CCN3积极与il - 6表达与肿瘤坏死因子-但没有统计学差异α(52]。我们的工作表明CCN3可能作为生物标志物在RA炎症和疾病活动,但CCN3的机理还有待深入阐明。此外,的表达在RA CCN1也更高,但反向与RA疾病活动(54,55]。因此,CCN蛋白质的功能需要进一步的研究来解决的具体调控机制CCN蛋白质类风湿性关节炎的发展。
3.2。骨关节炎(OA)
OA,老龄化严重的临床问题,特点是关节软骨变性和滑膜炎症。CCN3高度表达的关节软骨细胞在正常大鼠关节软骨(17),但它有一个明显下降monoiodoacetic酸- (MIA)诱导骨关节炎的模式56]。一致,另一个研究也证实,CCN3表达减少OA患者和OA软骨组织的大鼠模型(57]。这些数据表明,CCN3的表达在软骨变性可能是一个保护的作用。值得注意的是,外源性重组CCN3政府增加蛋白多糖的积累和的表达tenascin-C lubricin,保护关节软骨表面的损伤,积极调节软骨形成,和减毒OA的进步56]。此外,重组CCN3或CCN3过度也可能改善il - 1β全身的骨关节炎响应通过减少细胞外基质分解代谢和诱导软骨保护体外通过减少HMGB1的水平,扭转MMP的增加,抑制mTOR / PI3K / AKT通路的激活和促进细胞自噬(57]。然而,CCN3显著抑制成骨细胞的增殖和活动和对成骨细胞分化有抑制作用的BMP和信号通路,以及更高的磷酸化Smad1/5在CCN3基因敲除小鼠(58,59]。CCN3积极调节关节软骨细胞,但抑制成骨细胞分化和骨再生作为抑制剂。因此,CCN3的骨代谢的机制需要进一步探索。
3.3。肾小球肾炎(GN)
GN的大部分被认为是免疫介导的异常调节体液免疫和细胞免疫,导致肾小球损伤的不同站点如内皮细胞和系膜区和导致各种组织病理学改变包括纤维化,系膜细胞增生,肾小球硬化(60]。最近,CCN3建议扮演着重要的角色发展的一些特定类型的肾小球肾炎。结果表明:CCN3可能通过减少TGF -抑制纤维化的途径β刺激CCN2表达和阻断细胞外基质(ECM)的积累,如胶原蛋白I型(25),进一步证实了体外模型糖尿病肾纤维化的36]。在一致性、外源性重组CCN3治疗显著下调fibrosis-related因子(CCN2、Col1a2 TGF -β1,PAI-1) mRNA糖尿病性肾炎(肾皮质的40]。类似的观察研究了人类文化的系膜细胞;外生rCCN3有效控制ECM形成和提高了TGF -β诱导MMP的表达(61年]。此外,Roeyen等人也发现CCN3可以作为一种内源性抑制剂的系膜细胞增长和调制器PDGF-induced体外(有丝分裂发生62年]。在实验血管增生性肾炎模型,表达式的肾小球CCN3增加按照减少系膜细胞的增殖。此外,CCN3 proangiogenic和抗血管新生的影响的实验性肾小球肾炎已经确定(63年]。他们的观察表明,CCN3有助于修复肾小球内皮损伤和系膜增殖的变化。因此,CCN3蛋白可以被视为一个潜在的治疗肾小球肾炎的目标。然而,进一步的研究应该探索因为CCN3的规定在免疫反应性肾炎的发展仍然是未知的。
3.4。代谢疾病
2型糖尿病(T2MD)并没有被认为是一个典型的几种疾病;然而,免疫系统的紊乱T2MD已经在脂肪组织,发现肝脏,胰腺胰岛,脉管系统,循环白细胞最终导致胰岛素抵抗和炎症。最近的调查显示,血清CCN3将积极与adiposity-related参数和胰岛素抵抗指数,这是第一个研究关注CCN3在新诊断的血清浓度T2MD (nT2MD)在人类64年),和强大的等离子CCN3和肥胖之间的关系也通过测量发现数以百计的成年人患有高脂血症和/或接受降脂治疗和/或高BMI(> 30公斤/㎡)65年]。一致,表明CCN3- / -老鼠少了体重和改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性降低脂肪组织炎症与野生型相比控制当面对高脂肪饮食,尽管胰岛素生产仍大致相等的水平。有趣的是,没有CCN3导致明显降低一些促炎细胞因子和趋化因子的表达在脂肪组织中,这是与巨噬细胞的变化关联概要文件(M1-like M2-like) (66年]。CCN3也能影响巨噬细胞的吞噬作用;巨噬细胞从CCN3- / -老鼠导致oxLDL吸收的增加和泡沫细胞的形成通过调节CD36 SRA1表达式。在动脉粥样硬化病变,载脂蛋白e- / -与CCN3损耗增加了脂质斑块的形成,巨噬细胞浸润,单核细胞趋化蛋白- 1的表达与Apoe相比- / -与高脂饲料(老鼠体内67年]。此外,CCN3被发现是一个转录因子的新目标,FoxO1,这是一个突出的例子,在胰腺胰岛素信号β肽。激活FoxO1 CCN3在转基因小鼠的表达增加。另一方面,CCN3可以抑制的扩散β肽,导致胰腺的胰岛素分泌的减少β肽(68年]。综上所述,CCN3拮抗剂可以T2MD视为一个潜在的治疗策略。然而,大多数研究集中在CCN3和T2MD之间的联系,而很少有报道1型糖尿病(T1DM)。值得注意的是还需要进一步的研究来探索T1MD CCN3的机械细节。
3.5。多发性硬化(MS)
它已经表明,CCN3表达式可以发现在神经系统15,69年];CCN3的角色在中枢神经系统也获得了很多的关注。东布罗夫斯基等人首先报道,CCN3生长调节蛋白质,是由调节性T细胞(Treg)。Anti-CCN3抗体治疗或耗尽CCN3 Treg-conditioned媒体可以废除或抑制Treg-induced oligodendrocyte-differentiating效应和promyelinating效应。此外,治疗恢复CCN3显著增强大脑切片髓鞘形成(18]。后续的进一步研究发现,增加CCN3表达式在髓鞘形成体内的进展。然而,之间没有显著差异CCN3敲除小鼠和野生型控制少突细胞增殖和分化的祖细胞。因此,推测影响中枢神经系统细胞与胶质细胞cocultured CCN3,间接影响OPC的分化70年]。最近的一份临床样本的数据显示,血清CCN3水平呈正相关,CSF CCN3水平。此外,CCN3 mRNA表达高于外周免疫细胞(PBMC)的MS患者与健康对照组相比(71年]。因此,髓鞘的再生功能亚群和CCN3可以作为潜在的鼓励治疗多发性硬化症的前景,而进一步的实验应该执行解决机制。
3.6。系统性硬化症(SSc)
SSc是一种慢性结缔组织疾病的特点是弥漫性或局限性皮肤的参与,这是属于一种自身免疫性风湿性疾病。弥散性微血管病、炎症、自身免疫和内脏和血管纤维化在多个器官SSc的主要病理生理的过程(72年]。CCN3已被证明是作为上述过程的一部分,涉及包括antifibrosis和proangiogenesis效应(25,63年]。勒等人的研究表明,CCN3扮演counterregulatory作用矩阵通过抑制形成原纤维蛋白1的矩阵组装,提供一个稳定状态反馈机制控制的细胞外基质。这些结果直接关系到早期弥漫性SSc皮肤(41]。此外,SSc的真皮毛细血管损伤病人的皮肤的差别与对这些CCN3真皮血管内皮细胞。阻塞CCN3人类皮肤微血管内皮细胞(HDMECs)可以抑制血管生成,和SSc HDMECs [HDMECs能促进血管生成73年]。实际上,其他CCN的家庭成员也参与SSc的病理过程74年]。皮肤硬皮病,bleomycin-induced模型的阻力CCN2导致的损失bleomycin-induced纤维化,包括皮肤厚度的减少,胶原蛋白生产的损失α-SMA-expressing myofibroblasts [75年]。先前的研究已经表明,CCN3 CCN2是负的纤维化和能够阻止ECM的积累(25,36]。因此,SSc CCN3可能确认为一种很有前途的方法治疗。
4所示。结论
大量基础研究CCN3一直在探索几种疾病;然而,其作用和机制在疾病的发病机理仍然是难以捉摸的。在当前的审查,我们试图全面总结CCN3的贡献在免疫介导性疾病(表的发展1)。值得注意的是,CCN3最好的生物效应称为纤维化抑制剂和proangiogenic因素,和这些函数可以观察到许多相关的几种疾病。然而,CCN3对免疫细胞功能的规定只有在特定的细胞,如Treg和巨噬细胞。这些发现表明,CCN3可能会间接影响免疫细胞的功能,从而导致免疫相关疾病的发展。此外,受体CCN3应该探索在其他免疫细胞。先前的研究几乎集中在探索CCN3的影响在动物模型和体外实验。最近的研究提供更多的和丰富的临床样本的数据(52,64年,71年,73年]。虽然CCN3靶向治疗没有被使用在临床免疫疾病,我们相信anti-CCN2抗体在临床试验中的应用将有助于CCN3在一定程度上进一步临床研究。如上所述,CCN2抑制性抗体可以增加肌肉和CCN3的表达模型中抑制纤维化的进展(24]。这也意味着CCN蛋白有相同的域,及其功能在一定程度上显示协同刺激或抑制。因此,进一步的研究,尤其是临床研究中,需要充分理解CCN3免疫相关疾病的病理生理功能,这有助于开发免疫调节疗法对异常的免疫反应。
数据可用性
没有数据被用来支持本研究。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
作者的贡献
LP、YL和y回顾了文献和写了初稿。YW,问,LD回顾了文学和完成手稿。YW, YL和LD修订后的手稿。阅读和批准所有的作者都最后的手稿。临安彭和魏迎迎了同样工作。
确认
这项工作得到了国家自然科学基金(81871286和81871286),江西省自然科学基金(20192 acb21006)和跨学科的创新团队,前沿科学的主要研究项目江西省人民医院(19 - 008)。