Mycobiome肠道:Multiperspective审查

文摘

人类肠道是一个多样化的和复杂的微生物生态系统包括细菌、病毒、寄生虫、真菌等微生物有无可置否的角色保持良好健康的主机。研究肠道微生物群之间的相互作用和各种人类疾病仍然是许多研究者的重点。然而,测序技术和计算生物学的进步帮助我们确定一个真菌的多样性社区居住在肠道mycobiome。尽管研究肠道mycobiome仍处于起步阶段,许多消息人士报道在宿主体内平衡和疾病发展其潜在的作用。尽管如此,实际参与的机制基本上仍未知和未开发。因此,在本文中,我们试图探讨肠道mycobiome多角度的研究的最新进展。这包括了解肠道真菌群落的组成和肠道mycobiome参与宿主免疫力和肠脑轴。此外,我们还讨论在肠道multibiome交互强调fungi-bacteria交互和饮食在塑造肠道mycobiome成分的影响。本文还强调了真菌代谢物之间的关系和肠道mycobiota在人类体内平衡和肠道mycobiome各种人类疾病的作用。这multiperspective回顾肠道mycobiome未来研究可能揭示mycobiome研究领域。

1。介绍

人类肠道生态系统是一个复杂的居住着大量的微生物包括细菌、真菌、archae,病毒(1]。到目前为止,研究肠道细菌或肠道“微生物”最受关注由于丰富的菌群在肠道。例如,大型项目包括人类肠道的宏基因组(MetaHIT)和美国国立卫生研究院(NIH)人类微生物组计划(HMP)在项目发起研究菌群的构成及其对人类健康的影响(1,2]。然而,焦点转向“罕见的生物圈”(3]在肠道,特别是真菌,如今聚集增加牵引力。研究“mycobiome”,一个术语用来描述真菌微生物的社区,已经升级尽管仍处于初期阶段,因为它可能是重要的人类健康和疾病(4]。

研究人类肠道mycobiome过去几十年没有受到应有的重视,因为真菌的存在是相对不重要的肠道细菌相比社区。除此之外,真菌被文化相关的传统研究方法(5,6),这限制了真菌微生物群的深入了解。尽管如此,最近的进步在基因深度测序技术和生物信息学分析阐明真菌群落的复杂性,驻留在粘膜和肠道内腔的表面,进一步强调了我们目前的理解在这个知之甚少驻留在肠道的隔间。增加证据已经证明了真菌组件的无可置否的角色在推动各种内脏相关的发病机理和代谢疾病7- - - - - -9]。除此之外,特定的真菌有能力调节宿主免疫应答和免疫疾病的可能是一个风险因素基因易感个体看到[10]。更深刻,肠道mycobiome可以投机取巧的水库病原体在宿主免疫功能不全的11- - - - - -13]。这清楚地表明,肠道mycobiome在宿主体内平衡和疾病发展是至关重要的。因此,综述,我们试图从多个角度总结肠道mycobiota的作用和突出的最新研究肠道mycobiome疾病发展,为了为未来的研究提供新的见解和生产方向的新兴研究领域。

2。在肠道真菌社区

一般来说,真菌构成微量组分的整个肠道微生物组。最近的猎枪宏基因组测序分析显示,真菌由肠道微生物总数的近0.1% (1,14]。另一方面,尽管许多肠道mycobiome发表数据,在肠道真菌社区仍然知之甚少。没有共识定义一个健康的肠道mycobiome由于各种各样的因素,如低丰度和多样性的真菌在肠道,肠道的时间不稳定mycobiota整个开发周期,和高intervolunteer intravolunteer可变性的肠道mycobiome15,16]。然而,在肠道真菌社区一直在强调许多研究[8,16,17]。门而言,迄今为止,大多数研究表明,子囊菌类是最主要的门发现肠道,其次是接合菌门和担子门(15,18- - - - - -20.]。与此同时,在属的背景下,最近的一项评估Hallen-Adams和同事发现潜在的真菌物种生活在肠道利基,属于属假丝酵母,隐球菌,细胞死亡,曲霉属真菌,酿酒,Galactomyces,毛孢子菌属,枝孢属(21]。最近,通过人类微生物组计划(HMP),纳什和同事(2017)测序317份粪便样品在一个健康的群体通过内部转录间隔区2 (ITS2)地区和18 s核糖体rna基因。作者报道,肠道mycobiota主要由细胞死亡,假丝酵母,酿酒,酿酒酵母,m . restricta,白念珠菌确定在96.8%、88.3%、和80.8%的样本,分别16]。从早期的研究报告使用文化相关的分析表明,只有不到30%的真菌物种存在于人类肠道(22,23]。总的来说,这些研究表明,肠道mycobiome相对较低在细菌群落多样性相比,和一些真菌物种的高患病率确定样本进一步说明核心mycobiota可能存在于肠道。

在真菌的背景下发展的婴儿,城堡和同事进行分析肠道微生物组家庭成员之间和无关的话题,发现类似的肠道微生物组配置文件中确定人们共享同样的生活历史和环境(24]。帕默等人的研究表明,变量水平的真菌从粪便样本中检测到的健康足月的婴儿在出生后也在定义的时间间隔在生命的第一年使用微阵列和PCR分析。作者报道,也没有真菌的物种从最初的粪便样本的一个健康的婴儿,婴儿的母亲显示检测阴道真菌含量,提高垂直传播的可能性(阴道微生物群)最小的影响塑造婴儿的真菌菌(25]。幸福等人已经证明垂直和水平传播白念珠菌从母亲到婴儿通过DNA指纹分析技术(26]。另一方面,饮食可能影响婴儿的mycobiota的构成。例如,假丝酵母物种已确定在母乳喂养的女性乳房念珠菌病的症状27]。LaTuga等人的研究发现一些真菌物种在极低出生体重婴儿在他们的第一个产后一个月。这些真菌物种包括酿酒酵母紧随其后的是假丝酵母spp。枝孢属spp。,隐球菌spp。28]。另一项研究也报道缺乏真菌多样性和丰富性在十一个婴儿使用联合总会在技术(针对真菌ITS2扩增子)与qPCR分析。本研究最主要的真菌中确定白念珠菌,c . parapsilosis,Leptosphaerulina,白念珠菌在所有婴儿被发现。作者推测,相对较低的婴儿比成人的真菌多样性可能是由于年龄因素这些婴儿可能没有完全殖民地由无数不同的真菌的物种。进一步,作者强调了挑战检测真菌丰度低,低水平的地方假丝酵母parapsilosis和假丝酵母krusei序列中发现几件样品;然而,他们的存在只是检测到在一个样本通过特有的qPCR [29日]。另一方面,层云等人的研究表明年龄和性别的影响在肠道真菌组成。在这项研究中,作者报道,婴儿和儿童比成人高等真菌丰富通过文化无关的分析。与此同时,多样性和真菌丰富也在女性高于男性健康受试者(30.]。在一起,真菌的多样性组成、时间和机制参与装配真菌进入肠道微生物,遗传和环境因素的影响在塑造婴儿mycobiota,和真菌的微生物表型的贡献仍有待进一步探索。

3所示。肠道Mycobiome和主机的交互

正如前面所讨论的那样,心怀肠道生态系统仍是一个复杂的环境中,各种“微观”和“宏观”的生物。相信肠道生态系统维持肠道成员之间通过多种交互(细菌、真菌和病毒)所建议的Filyk和奥斯本31日]。另一方面,累积的证据也表明重要参与肠道真菌在维护主机动态和利用真菌代谢物在临床应用的潜力。因此,在本节中,我们将讨论真菌与宿主之间的相互作用,考虑fungal-bacteria交互和肠脑轴,检查肠道真菌的影响饮食和主机上的豁免权,也突出了肠道真菌对健康和疾病的影响(图1)。

3.1。Fungal-Bacteria交互

一般来说,真菌和细菌之间的对话是研究通过诱导肠道失调与抗菌或抗真菌药物治疗。众所周知,抗生素针对厌氧细菌或广谱抗生素可以微分对真菌敏感性的影响,特别是白念珠菌(32,33]。一些研究甚至表明,管理白念珠菌抗生素暴露后小鼠可以显著改变肠道微生物组成,从门到家庭层面,和长期的改变是不可逆转的。34,35]。此外,mycobiome平衡是已知对微生物稳定性的影响。这种影响在小鼠模型的硫酸葡聚糖钠- (DSS)诱导结肠炎。在这个模型中,人们发现在小鼠抗真菌药物的处方显著降低真菌多样性以及致病性细菌多样性的增加,进而加剧了结肠炎炎症的严重程度(36]。另一方面,江等人的研究表明,共生的真菌等白念珠菌或酿酒酵母功能能取代肠道细菌的抗生素博览会后细菌失调。此外,这些真菌物种提供保护对结肠炎和甲型流感病毒通过减轻感染的粘膜组织损伤和宿主免疫调制(37]。fungal-bacteria互动的另一个健壮的例子是分泌胞外酶的磷酸酯酶和蛋白酶等美国boulardii艾滋病在产生的毒素才会安静下来梭状芽孢杆菌和大肠杆菌(38,39]。此外,研究表明r . gnavus和白念珠菌会引起肠道病变的形成通过降解保护粘蛋白层黏液溶解的酶的作用[40,41]。与此同时,一些脂肪酸代谢产物分泌菌群似乎也调节白念珠菌发芽(42]。加西亚等人最近的一项研究表明,肠道微生物代谢物抑制人类肠上皮细胞的入侵白念珠菌菌丝的生长通过雷帕霉素(TOR)信号通路的目标43]。除此之外,真菌和细菌细胞之间的相互作用会导致负面影响主机通过促炎细胞因子的分泌,从而导致凋亡细胞死亡和氧化损伤在主机44]。

真菌和细菌细胞也被认为在生物膜相互作用的栖息地,一个所谓的“混合物种生物膜。”这样一个栖息地可以帮助他们持续开拓殖民地和在特定的生存微环境如内脏、皮肤和口腔。此外,这种“混合物种生物膜”可以给予额外的保护抗菌药物和宿主免疫逃避45]。值得注意的是,这种“混合物种生物膜”为细菌和真菌细胞提供互惠互利。真菌生物膜内可以加强其致病因素栖息地,例如增加入侵主机的能力通过菌丝的感应和胞外酶如天门冬氨酸蛋白酶的生产。同时,细菌可能受益于这种栖息地通过增加对抗生素的耐药性治疗(45]。凯亮日用等人已经证明快速混合物种之间的生物膜的形成毛孢子菌属asahii和葡萄球菌simulans或白念珠菌和枸橼酸杆菌属freundii体外,揭示真菌和细菌细胞之间的密切关系46]。同样,Hoarau等人报道之间强大的生物膜的形成c . tropicalis,美国marcescens,大肠杆菌在在体外生物膜模型(47]。其他的研究也表明,脂多糖的生产由美国marcescens和大肠杆菌增强的真菌生物膜的成熟(48,49]。很明显,有一种强烈的真菌和细菌细胞之间的联系。更深入地分析这个interkingdom互动可以为我们提供更多的内脏相关发病机制由这种交互的信息。

3.2。Mycobiome和肠脑轴

有趣的是,除了肠道微生物,真菌参与肠脑轴(GBA)。越来越多的证据从临床和实验研究表明,真菌参与大脑和肠道之间的双向通信通过neuro-immuno-endocrine介质,这是与microbiome-gut-brain轴(50]。一个极好的例子mycobiome-gut-brain Botschuijver通信是通过研究et al .,作者调查了肠道真菌协会组件炎症性肠综合征(IBS)患者和内脏过敏在老鼠模型中。在这项研究中,作者发现mycobiome失调在内脏过敏的鼠模型,管理杀菌剂,盲肠的mycobiomes,和可溶性β葡聚糖改善hypersensitized老鼠(51]。

3.3。肠道Mycobiome和免疫

真菌之间的串扰和宿主免疫已经广泛地查阅7,44]。,Dectin-1出现的最重要的模式识别受体(PRRs)在塑造真菌免疫(10,52]。Dectin-1与β1,3葡聚糖主题发现真菌细胞壁和抒发宿主免疫反应攻击他们。Dectin-1的重要性已被卷入的DSS-induced结肠炎小鼠模型Dectin-1基因敲除小鼠经历更严重的结肠炎与野生型小鼠相比。此外,扩张假丝酵母和毛孢子菌属属和减少酿酒属,一起增加促炎细胞因子、干扰素-γ、IL-17和TNF -α,也加剧炎症Dectin-1基因敲除小鼠(10]。进一步临床研究指出,Dectin-1基因多态性可能贡献对溃疡性结肠炎(UC)患者的疾病恶化[10]。此外,其他的证据还表明,缺乏Dectin-1也与增加胃肠道殖民假丝酵母物种在接受移植的病人53,54]。综上所述,这些研究提供证据的保护作用Dectin-1真菌感染和抑制真菌Dectin-1的重要性。

半胱天冬酶招聘domain-containing蛋白9 (CARD9),一个至关重要的下游分子C-lectin等抗真菌受体受体,也涉及防御真菌。结肠炎的小鼠模型,CARD9基因敲除小鼠抗真菌增加抗体,减轻结肠炎的严重程度的方法是在抗真菌治疗,建议CARD9信号对真菌的保护作用[55]。同时,IL-17 th17辅助细胞的效应细胞因子,参与对真菌粘膜免疫反应。期间的角色IL-17粘膜真菌感染已经记录在临床和动物实验研究[56- - - - - -58]。然而,它仍然是模糊的影响肠道mycobiota IL-17。一个临床研究报道,真菌感染发病率升高伴随着严重的肠道病理观察在克罗恩病的患者IL-17A封锁,指示IL-17通路的可能作用在调节肠道真菌社区(59]。回顾了孔蒂等人还提出的相关作用IL-17反对机会主义白念珠菌(56]。另一方面,il - 22生成时,一个类似于IL-17的细胞因子,对真菌也与粘膜免疫密切相关。它已经表明,il - 22生成调节胃肠道真菌,在缺乏小鼠il - 22生成更容易与胃肠道念珠菌病在胃内的挑战白念珠菌(60]。此外,IL-17和il - 22生成有效的抗菌肽诱导上皮细胞(安培),在清除粘膜具有毋庸置疑的作用假丝酵母种虫害和曲霉属真菌种虫害感染(61年- - - - - -64年]。

肠道mycobiome之间的串扰和宿主免疫系统可以调节这种疾病的结果。例如,Qamar等人报道的保护作用酿酒boulardii对艰难梭状芽胞杆菌colitis-induced小鼠模型。在这项研究中,作者表明,管理美国boulardii刺激肠道免疫球蛋白生产对艰难梭状芽胞杆菌毒素(IgA)一个在老鼠身上65年]。在另一项研究中,托马斯和同事报道的抗炎作用美国boulardii患者炎性肠道疾病,主要通过抑制T细胞和树突状细胞的活化,减少促炎细胞因子水平包括肿瘤坏死因子-α和白介素- IL - 6和IL - 10的生产增加,从而促进上皮归还相关在炎症性肠病(66年]。另一方面,免疫系统之间的串扰和真菌可能影响细菌在肠道,反之亦然。唐等人的研究表明,结肠的Clec7a−−老鼠保护乳酸菌murinus没有全身的调节性T细胞扩张假丝酵母物种。然而,的存在c . tropicalis似乎取消这保护作用和加重肠道炎症67年]。与此同时,殖民假丝酵母物种见Card9−−/老鼠也会减少tryptophan-metabolizing细菌的数量,包括乳酸杆菌,加强结肠炎的严重性Card9−−老鼠。乳酸杆菌的减少伴随着减少水平的芳基碳氢化合物(AHR)受体配体,Reg3g, Reg3b, Il22表达式的冒号Card9−−/老鼠(68年]。除此之外,真菌微生物群也在塑造宿主的免疫系统关于结直肠癌的发展。最近的一项研究王等人证明了适配器蛋白质CARD9授予通过限制防止结肠癌Mycobiota-Mediated Myeloid-Derived抑制细胞的扩张(MDSCs)在小鼠模型69年]。

真菌物种如酿酒酵母和白念珠菌有能力修改免疫反应显著。例如,甲壳素酿酒酵母能够诱发“训练有素的豁免权(事实上的先天免疫的免疫记忆)”在应变依赖的方式增加单核细胞肿瘤坏死因子等细胞因子产品-α和il - 6和通过直接抗菌活性刺激细菌,真菌,TLR配体(70年]。同样的,白念珠菌可以诱发“训练有素的免疫力”随着单核细胞的功能重组,有防止再感染(71年]。综上所述,这些研究表明,“免疫力”训练是很重要的在维护肠道免疫内稳态和提供保护宿主免受入侵的病原体。

肠脑交流期间,肠道炎症对中枢神经系统的影响往往是与焦虑、抑郁,或“疾病行为”(72年]。这些心理行为变化总是认为是持久的肠道炎症,患者的并发症包括炎症性肠道疾病和肠易激疾病(73年]。底层机制可能是由于失衡的血清素激活的活动和代肾上腺轴(HPPA上)74年,75年]。相信这次系统性效应是由宿主免疫因素,特别是细胞因子白细胞介素- 6 (il - 6)、interleukin-1β(il - 1β)和肿瘤坏死因子(TNF) [76年]。研究表明,真菌等白念珠菌,酿酒酵母,答:来自烟能够调节细胞因子的表达,尤其是il - 6 (70年,77年]。因此,推测肠道mycobiota可能引起局部免疫反应在肠道的网站,这些免疫介质,尤其是细胞因子将穿过血脑屏障(BBB)和到达大脑刺激特定的大脑区域,特别是下丘脑和circumventricular器官(78年]。

与此同时,有越来越多的证据显示肠道mycobiota对extragastrointestinal器官免疫反应的影响。惠勒的一个典型的例子是通过研究et al .,作者展示了一个过敏性气道疾病的加重伴随着改变肠道mycobiota氟康唑前政府与DSS-induced小鼠结肠炎。在这项研究中,扩大Wallemia印度证券交易委员会,曲霉属真菌amstelodami,Epicoccum初步和减少青霉菌brevicompactum和c . tropicalis观察(79年]。同时,McAleer等人证明了肠道微生物群的能力在塑造肺部免疫反应答:来自烟口咽的挑战。在这项研究中,老鼠用万古霉素治疗了一个月的水平减少IL-17 il - 22生成和增加了肺部的il - 4水平,这表明th17和th2反应的参与对肺部真菌(80年]。Skalski等人所做的一项最新研究表明,扩大Wallemiaspp。(w . mellicola)在肠道修改了肺免疫反应和加剧气道炎症的气管内的屋尘螨过敏性气道疾病(HDM)小鼠模型。此外,Wallemia中没有检测到肺,表明胃肠殖民的能力的Wallemia远程调节肺免疫反应。进一步分析肠道mycobiota透露的扩张w . mellicola在肠道与扰动在真菌和细菌社区(81年]。李等人报道的另一研究发现,肠道真菌引起的失调氟康唑持续加剧过敏性气道疾病(AAD)在小鼠,在这种效应主要是通过真菌传感的gut-resident CX3CR1⁺基于外围免疫(82年]。总的来说,这些研究发现肠道mycobiota之间有明显的联系,肺免疫反应和肺部疾病,进一步巩固mycobiota-gut-lung轴的存在。

3.4。肠道Mycobiome和饮食

饮食可能是一个因素在推动肠道真菌mycobiota组成个体之间的变化。调查在饮食和真菌mycobiota之间的联系进行了由霍夫曼和他的同事使用文化无关分析。在这项研究中,作者发现真菌属、66假丝酵母,枝孢属,酿酒是最常见的属。作者推测,患病率高酿酒可能是由于食用酵母的食品如啤酒和面包,而高水平的假丝酵母有密切关系最近的消费的碳水化合物。虽然该研究已经确定了各种肠道真菌社区,在这项研究中提出的问题之一是这些真菌mycobiota确认是否永久居民在肠道或瞬态物种(19]。与此同时,另一项研究写过的植物和动物的短期影响饮食对肠道微生物组。在这项研究中,大卫等人表明,短期饮食组成的动植物产品改变了微生物群落结构。此外,多元化的真菌属包括Scopulariopsis,青霉菌,Debaryomyces,假丝酵母被确定在本研究83年]。此外,饮食治疗和抗生素似乎减少真菌物种的丰度在克罗恩病的患者,所涉及的刘易斯et al。84年]。总的来说,研究饮食对肠道的影响mycobiome仍处于起步阶段。尽管如此,更多的研究是必要的评估和关联的影响饮食和食物相关真菌在塑造多样性,人类微生物组的组成、和功能以及影响饮食对内脏相关的疾病。

3.5。肠道Mycobiome和真菌代谢物

从发明以来,第一个抗生素青霉素G点青霉亚历山大·弗莱明爵士1928年,真菌用于医药的时代已经开始。真菌显示各领域不可或缺的角色,包括食品、生物技术和制药行业。真菌也拥有巨大的潜力产生广泛的代谢物,可以申请药物或治疗的目的。例如,灰黄霉素隔绝青霉菌griseofulvum作为抗真菌的药物(85年),而梭链孢酸Fusidium coccineum(86年)和头孢菌素枝顶孢属chrysogenum作为抗菌代理和洛伐他汀隔绝曲霉属真菌terreus和mevastatin青霉菌citrinum(87年)可以作为降低代理。

除此之外,类似像细菌、真菌可以表达代谢物可以影响宿主体内平衡和对宿主产生生物效应,作为fungi-host互动(17]。真菌物种如酿酒boulardii,白念珠菌,酿酒酵母可能分泌分子像金合欢醇、杂醇、酪醇、脂肪酸,增长自身调节的分子。这些分子使真菌细胞调节附着力,yeast-to-hyphae过渡和生物膜的形成,进而促进殖民,入侵和传播在主机88年]。另一方面,polysacharideβ1,3-glucan fungal-derived分子的内部细胞壁中找到白念珠菌。β1,3-glucan与宿主免疫力有很强的联系。最近的一项研究表明β1,3-glucan可以触发“训练有素的免疫力”暴露于单核细胞之前,生成更健壮的真菌再感染的免疫反应。此外,β1,3-glucan可以诱导表观遗传变化包括组蛋白甲基化在暴露于单核细胞(71年]。

与此同时,益生菌酵母酿酒boulardii能够产生一个低分子量,水溶性抗炎因子,它能够在宿主细胞调节信号转导通路,如NF -κb它还有助于保护肠上皮细胞间的紧密连接的完整性在小肠和调节信号转导通路在致肠病的大肠杆菌感染(89年,90年]。除此之外,酿酒boulardii已被应用于治疗各种胃肠疾病,为Kelesidis审查通过的。然而,安全问题关心使用真菌作为益生菌需要考虑,特别是在免疫力低下或危重病人。这些问题包括发展的可能性fungemia真菌治疗后,胃肠过敏反应和环境风险暴露空气中真菌的前91年]。酿酒boulardii也可能发挥营养影响肠肠上皮细胞通过内腔多胺的释放。但是等人的一项研究报道,冻干的日常管理美国boulardii蔗糖酶和麦芽糖酶活动有了显著提高大鼠的肠道(92年]。实际的机制仍然未知,但它很可能通过释放精胺和亚精胺。与此同时,美国boulardii产生一个54 kDa丝氨酸蛋白酶可直接抑制艰难梭状芽胞杆菌在大鼠回肠和毒素艰难梭状芽胞杆菌毒素A和B在人类结肠粘膜(38,93年]。此外,它还生产63 kda磷酸酶,降解大肠杆菌内毒素通过脱磷酸作用[39]。另一项研究也记录产生的癸酸的影响美国boulardii在诱导粘附,yeast-to-hyphae过渡,和生物膜的形成94年]。此外,管理美国boulardii短链脂肪酸(SCFAs)的增加,尤其是丁酸盐,这可能带来保护作用完全肠内营养——(十)引起的腹泻95年]。同样,SCFAs所产生的细胞死亡物种通过酶反应(脂酶和磷脂酶)主机甘油三酯发现大量在皮肤上可以作为代谢来源真菌(96年,97年]。

一些fungal-derived分子也知道调解真菌和细菌之间的相互作用。例如,乙醇酿酒酵母能够触发不动杆菌的生长(答:baumannii,答:johnsonii,答:haemolyticus,答:radioresistens)在体外(98年]。金合欢醇,产生的小分子白念珠菌,也可以修改群体感应调节铜绿假单胞菌(99年,One hundred.]。这表明,真菌可以产生各种次生代谢物,可以进行更多的研究,揭示了真菌代谢产物产生的贡献在肠道健康和疾病。

3.6。肠道Mycobiome和疾病易感性

真菌的大量参与的开发和发展人类疾病最近广泛了。通常,真菌失调造成一些人类疾病的发展和恶化。总结的重要参与真菌在人类疾病中被描述在表1。

3.6.1。炎症性肠病(IBD)

炎症性肠病(IBD)是一组肠道疾病的特征是持续的消化道炎症。两种最常见的疾病在炎症性肠病包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。的消息人士证实肠道mycobiome和炎症性肠病之间的因果关系。例如,奥特等人强调IBD粘膜和粪便微生物群之间的差异。作者推测,有一个变更之间的多样性和真菌微生物群组成IBD患者和控制。然而,作者报道,CD和加州大学之间没有显著变化101年]。随后,李等人所做的另一项研究表明,真菌在CD与粘膜炎症失调患者CD。在这项研究中,作者报道,患者的粪便CD被丰富的特点曲霉属真菌clavatus,c . neoformans,白色念珠菌,而链格孢属brassicicola,赤霉菌属念珠,新型隐球菌,假丝酵母种虫害被报道在粘膜发炎102年]。另外,真菌物种的多样性和丰富性确定在本研究相关的表达,干扰素-γ、il - 10或TNF -α。与此同时,刘易斯等人的研究发现真菌在CD患者增加生态失调酿酒酵母,Cyberlindnera jadinii,Clavispora lusitaniae,克鲁维酵母菌属marxianus,白色念珠菌,伴随着细菌组成的变化84年]。Hoarau等人的一项研究报道,扩大c . tropicalis在克罗恩病的患者与健康相比,他们的亲戚。此外,作者报道之间的正相关关系c . tropicalis,美国marcescens,大肠杆菌,这表明一个interkingdom微生物相互作用可以在CD发展的一个关键决定因素(47]。与此同时,全球真菌Liguori说道和合作者表明,负载增加CD耀斑,主要由担子和子囊菌类门。与此同时,Filobasidium uniguttulatum和酿酒酵母物种与noninflamed粘膜Xylariales订单是与炎症粘膜(103年]。索科尔等人最近的一项研究还显示独特的mycobiome概要文件在炎症性肠病和健康受试者之间。作者报道一个担子/子囊菌类比率激增,伴随着扩大细胞死亡sympodialis和白念珠菌和减少的比例酿酒酵母在炎症性肠病与健康对照组进行比较。这项研究还强调了重要的真菌微生物群的变化缓解与复发阶段在IBD队列。例如,白念珠菌在复发缓解相比显著增加的阶段。最后,基于伴随的细菌和真菌微生物群的分析,作者也表明一个interkingdom真菌和细菌之间的相互作用可以提供对IBD发病机制(9]。因此,调制的肠道mycobiota可能是一个潜在的方法治疗炎症性肠病(104年]。

操作。炎症性肠综合征(IBS)

炎症性肠综合症是一种功能性胃肠疾病与排便习惯改变有关。很少有研究记录了肠道内肠易激综合症和真菌微生物群之间的联系。总的来说,真菌在健康个体的表示是一个微不足道的比例(~ 0.1%)的整个微生物组根据不同的研究报告,与三个主要的真菌属Saccharomycyes,假丝酵母,枝孢属(105年]。莱文的早期研究等人认为过度生长的假丝酵母物种与腹泻症状的病人接受抗菌治疗(106年]。随后,另一项研究证明,antibiotic-associated腹泻患者假丝酵母生长在胃肠道107年]。此外,Santelmann和霍华德说“IBS相关症状”或“假丝酵母综合症”可能引发的假丝酵母产品、抗原和cross-antigens [108年]。Botschuijver等人的一项最近研究表明真菌dybiosis主导酿酒酵母和白色念珠菌肠易激综合症患者(51]。综上所述,可能真菌微生物群在IBS中的作用仍是探索。另外,是否中断细菌微生物群引起倾斜的共生体mycobiota在IBS仍然是一个问题。

3.6.3。癌症

肠道mycobiome一直与结直肠腺瘤的发病机理,结直肠癌(CRC)的诱导物。最近的一项研究的菜肴等人看见肠道真菌的作用在不同阶段的肠癌腺瘤。在这项研究中,作者为粘膜mycobiota 27配对样本的腺瘤和邻近组织,Glomeromycota和担子门腺瘤和邻近组织主导所有科目。属,投机取巧的病原体Phoma和假丝酵母经常被发现(45%)。同时,减少真菌多样性结直肠腺瘤基于操作分类单位(OTU)分析记录(109年]。尽管这项研究说明了可能的真菌微生物群在结直肠腺瘤发展的角色,更多的研究是必要的阐明真菌微生物群之间的因果关系和结肠直肠癌。另一方面,真菌失调是结肠直肠癌和息肉患者中观察到。此外,作者证明了子囊菌类/担子比率的增加伴随着机会性真菌的扩张毛孢子菌属和细胞死亡人口会促进大肠癌的发展(110年]。同样,科克等人报道真菌失调患者的结肠直肠癌。除此之外,作者还演示了增加担子:子囊真菌类的比例与浓缩Malasseziomycetes和消耗类Pneumocystidomycetes和Saccharomycetes检测(111年]。最近的一项研究下巴等人已经确认的存在粟酒裂殖酵母在结直肠癌患者和健康者的勇气。作者发现蛋白质分泌粟酒裂殖酵母出现在高强度在结直肠癌患者中,有四个分泌蛋白与大肠癌的晚期密切相关(112年]。总的来说,这些研究表明,真菌的无可置否的作用在结直肠癌发展和提供一个新的范例中使用这些特殊的真菌信号在疾病诊断或治疗方法。

3.6.4。乙肝和艾滋病毒感染

传染性病毒如乙肝病毒和艾滋病毒,这可以影响宿主免疫力,构成潜在的修改其他肠道微生物包括真菌的作用,在疾病进展和恶化。一项研究协会的真菌特征与不同程度的肠道慢性乙型肝炎病毒感染通过文化无关和文化相关的分析。在这项研究中,陈等人盛行的报道曲霉属真菌,假丝酵母,Galactomyces,酿酒,毛壳菌属肝炎患者B。此外,作者猜测,乙肝患者真菌物种的丰富性和多样性呈正相关,慢性乙型肝炎病毒感染患者的疾病进展(11]。然而,正相关不区分因果关系,在最近的研究还没有探索。

另一方面,相当大的努力调查肠道mycobiota和艾滋病之间的关系也将得到多少关注,真菌感染常导致腹泻消耗综合征,如艾滋病毒/艾滋病(113年]。Jha等人进行艾滋病毒/艾滋病病例的临床和微生物剖面与腹泻。作者发现真菌的患病率高于HIV-seropositive病人相比,阴性对照组。作者还发现,c以及,梭状芽孢杆菌,白念珠菌明显出现在HIV-seropositive患者(114年]。同样,Awoyeni等人报道腹泻患者念珠菌病和艾滋病之间的关联。本研究中最常见的物种鉴定白念珠菌,c . krusei,c . tropicalis(115年]。同时,Gouba和Drancourt也报道真菌多样性的减少艾滋病毒阳性患者有较高的患病率假丝酵母物种(116年]。在另一项研究中,Esebelahie等人报道的患病率假丝酵母在没有抗逆转录病毒治疗的艾滋病患者高于艾滋病毒抗逆转录病毒治疗的患者。的假丝酵母物种从该研究中恢复过来白念珠菌,c . glabrata,c . krusei,c . tropicalis,c . parapsilosis(117年]。总的来说,这些研究表明,真菌微生物群假丝酵母物种与艾滋病毒阳性患者的继发性免疫缺陷相关的腹泻和抗生素治疗。

3.6.5。肥胖

真菌和肥胖之间的关系已被卷入一个肥胖的身体质量指数为48.9。在这项研究中,真菌多样性的增加。此外,许多真菌物种中确定本研究显然来源于食物来源(11个16真菌物种)。然而,这项研究结果可能过多,由于只有一个主题是参与这项研究[118年]。最近的一项研究涉及更高的肥胖受试者的数量( )和控制。基于这些发现,有一个显著差异之间的真菌成分肥胖受试者和控制。尽管如此,假丝酵母,Nakaseomyces,青霉菌是最主要属中确定肥胖的主题,而毛霉菌racemosus和m . fuscus是最代表nonobese患者。此外,作者发现毛霉菌属相对增加肥胖受试者在减肥。作者推测,针对肠道真菌群落可能是一个新策略在处理肥胖(119年]。

3.6.6。糖尿病

Micobiome分析已经完成一些研究阐明微生物群的作用在推动糖尿病的发病机制120年- - - - - -122年]。在真菌参与的背景下,Soyucen和合作者发现除了Echerichia杆菌,白念珠菌和肠杆菌科殖民增加患者的1型糖尿病(T1DM),而双歧杆菌属殖民减少(123年]。除此之外,Gosiewski等人测量了定量的变化假丝酵母年代pecies 1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)病人体内的病人通过实时PCR (qPCR)。的发现,白念珠菌主要在T1DM和2型糖尿病患者的粪便。尽管如此,T1DM和2型糖尿病之间没有显著差异的白念珠菌殖民。此外,作者观察到的数量假丝酵母在2型糖尿病患者血清脂质(负相关124年]。同样,在T1DM观察真菌物种多样性高白念珠菌显然不那么重要,而控制。这种差异可能是由于更大的复苏T1DM真菌多样性的群体,而不是一个真正的减少白念珠菌的水平。此外,从本研究分离耐药真菌物种向抗真菌治疗(125年]。总的来说,这些研究表明,假丝酵母物种在糖尿病患者,尤其是T1DM。这需要进一步的研究来阐明的实际作用假丝酵母T1DM的发病机制。与此同时,肠道真菌的作用在2型糖尿病仍有待探讨。

3.6.7。动脉粥样硬化

最近,许多研究表明,协会的肠道微生物群与动脉粥样硬化和心血管疾病的发展126年- - - - - -128年]。事实上,最近的一项初步研究基于心血管风险记录的可能参与肠道mycobiota在颈动脉粥样硬化。本研究新兵33肥胖受试者(男性和女性),患心血管疾病的风险是通过弗雷明汉风险评分(FRS)和颈动脉内膜中层厚度(cIMT’)。从这项研究中,作者发现了大量的门接合菌门,包括家庭毛霉菌科和属毛霉菌显示与测量出负相关。此外,m . racemosus是最常见的物种在受试者低心血管风险,这个物种是消极与FRS和测量。这组作者提出,m . racemosus可能是心血管风险相关的生物标志物129年]。因此,似乎mycobiota可能它在心血管疾病中的作用,需要更多的研究来解开mycobiota有益的代谢疾病的疾病。

3.6.8。酒精性肝病

肠道mycobiota酒精肝病的角色一直在瓦解涉及动物模型研究。在这项研究中,杨等人观察真菌社区和增加β葡聚糖易位到体循环后小鼠慢性酒精管理。作者报道的影响β-glucan-induced肝脏炎症主要是通过这种lectin-like受体(CLEC7A)枯氏细胞,从而增加il - 1β表达,促进肝细胞损伤,从而导致ethanol-induced肝脏疾病的发展。作者进一步证明减少肠道真菌生长和β葡聚糖易位,其次是减轻ethanol-induced肝病的抗真菌治疗。同时,作者观察到的真菌多样性的减少假丝酵母酒精依赖症患者的过度生长。此外,海拔在免疫反应对mycobiota中检测出酒精性肝硬变患者相比non-alcohol-related肝硬化患者和健康人。作者推测,慢性饮酒与肠道mycobiota变化密切相关,真菌产品的易位。因此,作者认为操纵肠道mycobiota可以缓解酒精肝病的有效干预(130年]。最近的评论。萨博评论的影响真菌mycobiome饮酒导致的复杂性gut-liver轴从多个方面和一些新见解揭示真菌微生物群的贡献之间的肠道和肝脏在酒精性肝病131年]。

3.6.9。神经系统疾病

另一方面,肠道mycobiota被认为是其中的一个病因代理人在推动中枢神经疾病的病理生理学(包括精神和非精神障碍)。相信接触传染性病原体在神经发育的关键阶段可能恶化中枢神经系统,引起行为异常,精神疾病在成年期(132年,133年]。层云等人报道失调在肠道真菌和细菌微生物群与Rett综合症(RTT)科目,一个进步的神经紊乱经常与便秘和肠胃功能紊乱。作者还报道称,大量的高假丝酵母物种被发现(134年]。与此同时,在孤独症谱系障碍(ASD),层云等人观察一个改变在真菌和细菌自闭症患者的肠道微生物群假丝酵母,细胞死亡,曲霉属真菌,Penicilliun属一般。进一步,作者甚至观察到的增加假丝酵母属在正常受试者相比,自闭症自闭症谱系障碍(135年]。与此同时,一些研究表明,精神分裂症、精神障碍,与真菌失调有关,所描绘的海拔酿酒酵母和白念珠菌物种(136年]。此外,遣散费等人还演示了抗体的存在白念珠菌和一个健壮的胃肠道障碍与高之间的联系白念珠菌精神分裂症和双相情感障碍患者,这些患者的认知得分较低(137年]。随后,作者表明,补充益生菌乳杆菌和双歧杆菌animalis大大提高精神症状和规范化的血液水平的白念珠菌抗体在精神分裂症138年]。《福布斯》最近的一项评估等人还描述了最近的进步知识关于肠道mycobiome和可信的肠道mycobiota在神经系统疾病中的作用[139年]。

4所示。挑战和未来方向

众多来源证明,肠道mycobiota有一定weightage维持宿主体内平衡。尽管如此,仍有挑战,阻碍真菌研究的发展和深入了解真菌社区在人类。文化相关的方法利用传统微生物技术,如生化检测(140年),显微镜(141年),和观察真菌生长的培养基(Sabouraud葡萄糖琼脂和马铃薯葡萄糖琼脂)[142年),仍然偏爱科学家在解决真菌社区在微生物生态系统的复杂性。这是由于这样的事实:文化相关的方法是廉价的和成本有效的在许多实验室,和文化相关的替代方法尚未被开发。

另一方面,进步分子时代改变了研究人员对nonculture-dependent在微生物群落的分析方法。聚合酶链反应(PCR)等方法(143年)和下一代高通量测序(上天)技术144年,145年]多元化真菌识别和分析不需要复杂文化组学(146年,147年]。不过,黄金标准文化无关的方法分析研究肠道mycobiota仍然缺乏的复杂性。最近出版的数据使用不同的分子方法如变性梯度凝胶电泳(DGGE)和克隆148年),qPCR和门店(29日],独自和门店[149年在肠道mycobiome研究提高关注这些研究的精度。没有比较分析进行分析,以证实这些发现使用nonculture-dependent方法到目前为止。

此外,肠道真菌的数量和意义可能低估了由于以下几个原因。首先,真菌分析通过测序的努力和与注释的参考序列可能是弱势。拼写错误等技术问题,可怜的真菌数据库的注释,不完整的表示,和其他因素可能出现当分配分类顺序读取150年,151年]。第二,肠道真菌组合是受到很多因素的影响,包括年龄、饮食、宿主免疫力,药物,通过interkingdom宿主基因,细菌微生物相互作用[19,30.]。它基本上仍未知到什么程度这些因素可能会影响肠道mycobiota的多样性和稳定性在不同的发展阶段。第三,真菌细胞是一个相当大规模的生物材料,其大小约100倍相比,一个典型的细菌细胞,简单genome-counting数字可能无法描述(7]。最后,还有uncultivable真菌还发现,与未知函数和分类7]。希望与文化组学研究的进展,可以探索uncultivable真菌的作用,和一个完整的理解的肠道真菌室可以实现。

虽然某些真菌物种是人类在不同身体部位的共生体,某些“食源性真菌”或真菌污染的食物对人类健康构成了严重威胁。“食源性真菌疾病可以引起的真菌的属Aspergillu年代,链格孢属,镰刀菌素,假丝酵母,mucormycetes [152年- - - - - -154年)或者是由于次生代谢物如真菌毒素。估计6亿年食源性疾病每年报告(155年),但由于霉菌毒素和真菌疾病负担很大程度上保持着[156年]。此外,我们仍然缺乏一种独特的方法来区分食源性真菌污染物和殖民肠道共生的真菌。迄今为止唯一的特点是可见的临床症状和体征常与食源性微生物病原体而殖民者往往无症状的个体港后者。回顾提到代理生物标志物等原降钙素除了传统的但非特异性中性粒细胞计数可能与临床评估用于识别感染而不是殖民(157年]。通常,真菌污染发生在处理(158年,159年),由于储存不当160年,161年),或者由于真菌的存在本质上在某些食品(162年,163年]。文化组学和noncultoromics方法被用来确认仍积极真菌从两个来源。其他可能的未来的战略可以利用宿主因素区分殖民者和污染物,因为殖民者往往引起检测免疫反应而殖民者不会引起麻烦的免疫反应或炎症。此外,理想的检测方法应该开发识别存在食源性真菌在食品生产的所有阶段。回顾之前,一个好的检测工具应该满足一些条件,如高特异性和敏感性,成本效益,是nonlaborious,不是耗费时间(164年,165年]。

很明显,有一种强烈的直觉mycobiota与大脑之间的联系,和肠道mycobiota驾驶大脑疾病的潜力。事实上,审查通过Enaud等人提出了可能的机制参与mycobiome-gut-brain轴互动(GBA) [166年]。此外,假丝酵母物种似乎是最普遍的物种在上面讨论的研究确定。这表明假丝酵母mycobime-GBA物种可能有显著的作用。进一步的研究应该集中在假定的角色假丝酵母物种在这个肠脑交互。此外,针对肠道mycobiota可能是一个潜在的干预策略,以缓解神经和神经精神障碍。例如,管理酿酒boulardiiCNCM i - 745改善了肠神经肌肉异常IBS-induced前小鼠模型单纯疱疹病毒1型(1型单纯疱疹病毒)接触(167年]。最近的一项研究也记录mycobiota的保护作用降低中枢神经系统的炎症。在这项研究中,中国人等人报道的管理c酸乳酒减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎的严重性(运算单元),多发性硬化的动物模型。作者猜测,可能是由于保护改造的细菌微生物,伴随着增加树突细胞亚群和监管的肠系膜淋巴结和减少生产辅助17细胞在肠道固有层(168年]。

5。结论

积累的证据,显然,在宿主体内平衡肠道mycobiome具有无可争辩的作用和疾病的发展,尽管构成肠道内只有一小部分。然而,发现肠道的神秘旅程mycobiome必须继续。更多方面和多学科方法必须采用这种方式来识别那些uncultivatable或肠道真菌丰度低,描述肠道真菌物种多样性和应变,并区分永久和临时真菌物种存在于肠道。除此之外,真菌及其代谢产物之间的相互作用与各种主机玩家(脑、肺和宿主免疫系统)和异型生物质组件(饮食、环境等)必须强调,这个可以提供新的见解的角色在宿主肠道mycobiome生理和疾病的发展。此外,interkingdom交互的各种真菌物种与其他成员(细菌、寄生虫和病毒)在肠道和这些相互作用如何影响我们地区需要进一步探讨。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

CVK、CPP、RB YVC、圣马和概念化的想法。CVK和CPP进行文献检索、写和修改了手稿。CVK、YVC、CPP、圣马RB,修订后的手稿。所有作者同意的最终版本的手稿。

确认

支持的研究是基础研究资助计划(德意志联邦共和国/ 1/2019 / SKK11 /泰勒/ 01/1)和(德意志联邦共和国/ 1/2019 / SKK11 / PERDANA / 03/1)从教育部,马来西亚。

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