在经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征患者中，低和高的手术后hsCRP均与死亡风险增加有关

摘要

背景。心肌梗死后炎症具有双重影响，但有力的证据表明，作为炎症标志物的高敏c反应蛋白(hsCRP)与较差的预后密切相关。本研究旨在探讨经皮冠状动脉介入治疗(PCI)急性冠脉综合征(ACS)患者术后hsCRP与死亡率之间可能的非线性关系。方法。共由PCI术后与C反应蛋白测定处理3940名连续ACS患者进行回顾性招募。患者根据的hsCRP的五分位数分层分成5组。用于疗效分析Cox回归与多个协变量的调整。限制三次样条（RCS）分析用于允许可能非线性的关联。主要终点是所有原因死亡。结果。在平均727天的随访中，207例(5.3%)患者死亡。最小值的调整危险比(HR)较高(<2.26 mg/L, HR: 1.90, 95%置信区间(CI): 1.08-3.33; ),第二高(10.16-12.56 mg/L, HR: 1.86, 95%置信区间:1.09-3.16; ),最高五分位(≥12.56 mg/L, HR: 2.02, 95%可信区间:1.21-3.36; )与第二低的五分位数(2.26-4.85 mg/L)相比。RCS分析表明，术后hsCRP与死亡率呈j形相关( )。hsCRP与心源性死亡也有类似的关系( ),但非心脏性死亡( )。结论。在接受PCI治疗的ACS患者中，低和高的术后hsCRP均与死亡风险相关。

1.介绍

高敏感c反应蛋白(High-sensitivity C-reactive protein, hsCRP)是急性和慢性全身炎症的敏感血清标志物[1,2，与冠心病(CHD)患者的预后密切相关，包括稳定冠心病和心肌梗死(MI)患者，以及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者的预后[3.- - - - - -6]。因此，炎症通常被认为在动脉粥样硬化的背景下是有害的。然而，越来越多的动物和临床研究证据表明，完全抑制缺血心肌损伤后的炎症反应，可能会阻碍心肌愈合，甚至提高死亡率[7- - - - - -9]。因此，炎症强度与不良事件风险之间可能存在非线性关系，而不是简单的线性关系。由于肝合成延迟，围手术期hsCRP的测量可能不能完全反映心肌坏死引发的炎症反应[2,3.]。此外，广泛使用的PCI程序可能会导致进一步的心肌损害及导致C反应蛋白[中显著升高10,11]。在这种情况下，手术后hsCRP可能更适合评估急性冠状动脉事件引起的炎症反应及相关治疗。然而，很少有研究对急性冠脉综合征(ACS)患者PCI术后术后hsCRP的预后价值进行评估，这使得抗炎治疗的治疗窗口尚不清楚[6,12]。因此，本研究的目的是确定经PCI治疗的ACS患者术后hsCRP与预后之间的关系。

2.方法

2.1。研究设计与人群

本回顾性研究基于国家三级心血管专科医院(北京阜外医院)大容量PCI中心的前瞻性队列研究。导管实验室对所有接受冠状动脉造影术和PCI治疗的患者进行了登记。所有接受急诊冠状动脉造影和PCI的ACS患者均被纳入原始队列。ACS患者分为st段抬高型心梗(STEMI)和非st段抬高型心梗(NSTE-ACS)。ACS的诊断和分型依据目前的指南和通用定义，包括临床表现标准、心电图典型特征、心肌酶动力学变化、图像证据等[13- - - - - -15]。排除急性感染或炎症性疾病、hsCRP检测结果缺失或无随访记录的患者。该研究是按照赫尔辛基宣言进行的，并得到了研究所伦理委员会的批准。所有受试者在住院期间就研究所为科学研究目的使用临床数据提供书面知情同意。

从2010年1月到2017年6月，该研究所共收治4760名ACS患者，患者接受急诊冠状动脉造影。在这些患者中，609例未接受PCI, 37例合并急性感染或炎症，69例术后hsCRP检查结果丢失，另有105例无电话访问、门诊或再次住院记录。最后，共有3940例经PCI治疗的ACS患者被纳入本次分析。

2.2。实验室测量

ACS PCI术后，患者入住冠状动脉护理单元后第二天早上6点，通过肘静脉常规采集hsCRP检测血样，以保持夜间空腹状态。用免疫比浊法(Beckmann Assay, Bera, California)测定hsCRP水平。

2.3。结果和随访

分析的主要结果是全因死亡率。次要结果包括心脏性死亡和非心脏性死亡。通过门诊或电话的常规随访收集结果数据。出院后1个月、6个月和12个月对患者进行常规随访。对于存活超过一年的患者，后续的随访将每年进行一次。

2.4。统计分析

采用单变量Cox回归模型评估hsCRP水平与死亡率之间的关系，然后进行多变量调整。为了允许可能的非线性关联，我们使用限制三次样条(RCS)来分析作为连续变量的危害和hsCRP之间的关系。针对显示显著差异趋势的变量对模型进行了调整( )在单变量分析中,包括年龄、性别、高血压、糖尿病、心脏衰竭克利斯(还注重类II-IV), st段抬高,PCI的历史,低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白),肌酐,pre-PCI在心肌梗死溶栓(TIMI)级流0,door-to-balloon (D2B)时间,罪魁祸首病变,血栓愿望,使用主动脉内球囊泵(IABP)和使用糖蛋白IIb / iii a (GP IIb / iii a)抑制剂和阿司匹林。分类变量以数字(%)表示，并用卡方检验进行分析。连续变量使用 如果按照正常的分布和方差的单向分析测试。否则，他们都为25位数^th和75年^th百分位数和非参数Kruskal-Wallis秩和检验。使用Stata 15.0 (StataCorp, College Station, TX, USA)进行统计分析。一个< 0.05为差异有统计学意义。

3.结果

3.1。病人队列和基线特征

3940例经PCI治疗的ACS患者，平均年龄为 岁，3105（78.8％）患者为男性（表1)。总的来说，术后hsCRP为7.24 (2.77-12.06)mg/L，从入院到采血间隔16.08(9.38-21.45)小时。术后hsCRP五分位数较高的患者多为老年人和女性，同时表现出更严重的充血性心力衰竭征象和更高的肌酐水平。他们也更有可能在PCI术前出现st段抬高和TIMI 0血流，但不太可能有PCI病史。在较高的五分位组中，D2B时间更长，而PCI过程中使用血栓抽吸、IABP和GP IIb/IIIa抑制剂的频率更高。五分位数中高血压的存在也不同。尽管NSTE-ACS患者在临床和血管造影表现出更大的风险(表)2， STEMI患者hsCRP水平明显高于NSTE-ACS患者(7.55 (2.82-12.16)mg/L vs. 5.55 (2.52-11.30) mg/L; )。在平均727天的随访中，有207例死亡(5.3%)，其中136例为心脏死亡(3.5%)，其余71例为非心脏死亡(1.8%)。

3.2。术后C反应蛋白与结果之间的非线性关联

按手术后hsCRP五分位数(2.26、4.85、10.16、12.56 mg/L)将患者分为5组。第二组(2.26-4.85 mg/L)的粗发病率最低(见表)3.)。未调整Cox分析显示，术后hsCRP与死亡率呈非线性关系，在多次调整后呈显著性。第一组患者(<2.26 mg/L，危险比(HR): 1.90, 95%置信区间(CI): 1.08-3.33; ),第四组(10.16-12.56 mg/L, HR: 1.86, 95%置信区间:1.09-3.16; ),第五(≥12.56 mg/L, HR: 2.02, 95%可信区间:1.21-3.36; )quintiles gained significantly higher risk of death compared to the second one (2.26-4.85 mg/L), while mortality of patients in the third quintile did not show significant difference (4.85-10.16 mg/L, HR: 1.31, 95% CI: 0.75-2.30; )。对于心源性死亡，最低五分位数的患者表现出更高的HR (<2.26 mg/L, HR: 2.39, 95% CI: 1.19-4.80; )与最高五分位数相比(≥12.56 mg/L, HR: 1.96, 95% CI: 1.01-3.77; )。在亚组分析中，尽管非线性关联在STEMI患者中更为显著(表)4)， ACS分类与hsCRP五分位在全因( )或心脏死亡（ )。RCS分析所描绘的hsCRP和HR之间对各种原因（J形关系 )心脏死亡( )(图1)。The nadir hsCRP for lowest risk was 5.5 mg/L and 6.0 mg/L for all-cause death and cardiac mortality, respectively. Although higher postprocedural hsCRP was associated with noncardiac death, it was not an independent risk factor after multiple adjustments. RCS analysis did not support a nonlinear association between hsCRP and noncardiac death ( )。

4.讨论

这项研究的主要发现是和术后hsCRP水平之间的非线性关联死亡的ACS患者接受PCI的风险。

ACS后的炎症是愈合和损伤之间的一种微妙平衡，促炎细胞和抗炎细胞及制剂具有内聚作用，清除坏死碎片，促进心肌恢复[12,16,17]。为敏感血清标记，hsCRP的被广泛用于测量全身性炎症的强度[1,2,18]。然而，许多研究的有力证据表明，PCI治疗的心肌梗死患者围手术期hsCRP越高，预后越差[3.,6]。在这项研究中，我们发现ACS患者PCI术后极高或极低的hsCRP水平都与死亡率的增加有关。据我们所知，这是第一个表明ACS后炎症标志物与死亡率之间存在非线性关联的研究，这也提供了临床证据表明炎症对预后有双重影响。

目前的研究与之前的研究结果一致，ACS患者hsCRP升高后预后更差[3.]。一项对6993名因STEMI接受PCI的患者进行的系统分析显示，术前hsCRP升高的患者死亡风险增加2.47倍[6]。报告的危险增加与目前的结果相似，在手术后hsCRP的最高五分之一的患者中，全因死亡的风险增加2.02倍。总之，我们的结果与先前的证据一致，即ACS后过度炎症对长期预后不利。

差异主要表现在术后hsCRP水平较低。hsCRP最低五分位的患者与最高五分位的患者的死亡风险一样高。RCS分析进一步证实了hsCRP和HR在全因心脏死亡中的非线性关系。虽然解释可能具有挑战性，但主要问题归结为ACS后hsCRP的动态和背后的病理生理过程。hsCRP作为替代标记，主要反映IL-1的激活β/ IL-6 / CRP途径[19]。IL-6是心肌损伤后CRP合成和白细胞募集的关键启动子[18,19]。它从心肌细胞中释放出来，调节中性粒细胞和巨噬细胞向梗死心肌的浸润[16,20.,21，但未能收集到这些细胞会导致凋亡或坏死的心肌细胞的清除延迟、心肌纤维化增加和射血分数降低[7,20.]。另一方面，IL-6受体的持续抑制导致心功能恶化，梗死面积增大[20.,22]。目前的研究有助于先前的发现，通过临床表明恶化的结果和下游系统炎症反应不足之间的联系，如ACS后低hsCRP。在这项研究中，最低五分之一的患者术后中位hsCRP仅为1.39 (0.95-1.82)mg/L。这表明促炎通路的上游活化和对心肌损伤的反应普遍缺乏，因为hsCRP水平即使在血液检测和心肌坏死、PCI和再灌注持续的炎症刺激前足够的延迟后也没有升高。活化促炎通路是维持心肌有效愈合的必要条件[23]，死亡率增加可能是由于缺乏所引起的急性全身性炎症的延迟恢复。有趣的是，目前的结果显示，C反应蛋白低与较高的全因死亡和心脏死亡，但不是非心源性死亡的风险。此外，非线性不是为C反应蛋白和非心源性死亡观察。These findings suggested that the increased mortality associated with low hsCRP might primarily result from the pathophysiological changes within cardiac structures, while the moderate inflammation indicated by intermediate elevation of postprocedural hsCRP (2.26-4.85 mg/L) could be protective and necessary for myocardial recovery. Particularly, the dual effects of inflammation seem to be more pronounced in the subgroup of STEMI, although no interactions were observed between types of ACS and level of hsCRP.

另一个需要澄清的问题是为什么在以前的研究中没有观察到非线性关联。CRP合成的动力学使得有必要考虑hsCRP测量时间的影响。CRP的半衰期超过19小时，血浆中CRP的浓度主要由其合成速率决定，合成速率在初始炎症刺激后6小时左右开始于肝脏[2,18,24]。本研究在PCI术后第二天上午测量hsCRP，中位延迟16.08小时，为CRP合成对PCI或再灌注引起的心肌坏死及进一步损伤的反应提供了足够的时间。hsCRP水平在再灌注后持续升高，并持续高水平维持数天，与梗死大小、微血管闭塞、左心室功能密切相关[11]。由于报告的时间再灌注较短大多数以前的研究中，围手术期C反应蛋白是多与斑块脆弱性和原来的炎症状态有关[2,3.]。因此，手术前后hsCRP提供的预后信息是不同的。虽然围手术期hsCRP有助于确定病变的治疗策略，但术后hsCRP对于指导急性期抗炎药物治疗和长期危险分层可能更为重要。

目前的研究是重要的临床意义，因为它指出了ACS患者的高危组PCI后低C反应蛋白，谁提出的死亡风险高达那些有显著升高C反应蛋白和需要额外关注的医生。未来的研究是必要的有关病因，危险因素和管理此类ACS患者无全身性炎症。

4.1。限制

本研究的一般局限性如下。首先，本研究基于回顾性队列研究。虽然hsCRP是前瞻性测量的，但由于采用回顾性设计，术后采血不能精确指定到同一时间点。残留混杂可能存在，急性炎症和预后之间的因果关系不能完全确定。此外，这项观察性研究是在单个大容量PCI中心完成的。目前结果的外推仍需进一步验证，而在不同时间进行hsCRP测量的前瞻性多中心研究是有必要的。

5.结论

在接受PCI治疗的ACS患者中，低和高的术后hsCRP均与死亡风险增加相关。

数据可用性

支持本研究结果的数据可从通讯作者处获得。

利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

致谢

本研究由中国医学科学院医学科学创新基金(2016-I2M-1-009)资助。

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