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研究文章|开放获取

体积 2020年 |文章的ID 8567320 | https://doi.org/10.1155/2020/8567320

曹国伟Chen Lirong Tan吴朱,李雷,Yehong旷,Panpan Liu杰,香陈,彭, ”针对Myeloid-Derived抑制细胞是Anti-Psoriasis治疗的新策略”,炎症介质, 卷。2020年, 文章的ID8567320, 12 页面, 2020年。 https://doi.org/10.1155/2020/8567320

针对Myeloid-Derived抑制细胞是Anti-Psoriasis治疗的新策略

曹国伟陈,1,2,3,4 Lirong谭,1,2,3,4 吴朱,1,2,3,4 李雷,1,2,3,4 Yehong旷,1,2,3,4 Panpan刘,1,2,3,4 杰李,1,2,3,4 香陈,1,2,3,4 和 从彭1,2,3,4

1部皮肤,湘雅医院,中南大学,长沙,湖南、中国

2湖南省重点实验室皮肤癌和牛皮癣,湘雅医院,中南大学,长沙,湖南、中国

3湖南工程研究中心的皮肤健康和疾病,湘雅医院,中南大学,长沙,湖南、中国

4国家临床研究中心老年疾病,湘雅医院,中南大学,长沙,湖南410008,中国

学术编辑器:Soh山崎
收到了 2020年1月25日
修改后的 2020年4月24日
接受 2020年5月15
发表 2020年6月28日

文摘

牛皮癣是一种常见的免疫介导性、慢性炎症基因疾病,影响患者的生活质量。Myeloid-derived抑制细胞(MDSCs)是一个异构的祖和不成熟的髓细胞在银屑病皮肤损伤扩展和外周血。然而,MDSCs的角色在银屑病的发病机制尚不清楚。这里,我们证实人类MDSCs的积累显著增加通过流式细胞术在牛皮癣患者皮肤损伤。消耗由吉西他滨MDSCs显著抑制IMQ-induced银屑病炎症和表皮增厚以及Th17 Treg细胞积累。此外,通过RNA-Seq技术,我们一些CD4细胞差异表达基因进行验证+等IMQ-induced-MDSC-depleted小鼠t细胞IL-21 Timd2,参与Th17-cell分化或t细胞激活。有趣的是,中和IL-21R抗体减少IMQ-induced表皮增厚通过下调MDSCs和Th17细胞的渗透。我们的数据表明,针对myeloid-derived抑制细胞是antipsoriasis治疗的新策略。在牛皮癣IL-21可能是一个潜在的治疗目标。

1。介绍

牛皮癣是一种常见的免疫介导的,慢性炎症性皮肤疾病,已表现为表皮棘皮症,角化过度,角化不全,和广泛的炎性细胞浸润包括淋巴细胞、巨噬细胞,肥大细胞,中性粒细胞(1]。越来越多的证据表明,银屑病角质细胞(;)不仅已被证明不受控制的扩散,还应对等细胞因子il - 22生成或IL-17A / IL-17F释放Th17或Th22细胞,促进分泌的促炎的因素如AMP激活树突状细胞启动特定种免疫反应(1,2]。更重要的是,银屑病;招募免疫细胞在银屑病皮肤损伤通过趋化因子和细胞因子的生产包括myeloid-derived抑制细胞(MDSCs) [3- - - - - -6]。

MDSCs (myeloid-derived抑制细胞)是一个异构的祖和不成熟的骨髓细胞,已在多种病理条件下生成如癌症、传染性疾病和自身免疫性疾病7- - - - - -9]。小鼠MDSCs特点是coexpression CD11b Gr-1,而人类MDSCs通常由CD11b标识+和CD33的+HLA-DR水平较低,主要组织相容性复合体(MHC)二类分子(7,10]。MDSCs由两大群细胞:粒细胞或多形核的MDSCs (PMN-MDSCs CD11b+CD14−CD15+CD33的+HLA-DR−/罗)和单核细胞的MDSCs (M-MDSCs CD11b+CD14+CD15−CD33的+HLA-DR−/罗)[9]。此外,据报道,CD14+HLA-DR−/罗单核细胞的MDSCs比PMN-MDSCs抑制,已成为肿瘤导致免疫抑制的重要介质9,11]。

在正常情况下,MDSCs分化成成熟的粒细胞、巨噬细胞、树突细胞(dc)在骨髓9]。然而,在病理条件下,如癌症、慢性炎症性疾病,免疫疾病,这些未分化不成熟的髓细胞渗透招募到特定的器官从骨髓7]。虽然MDSCs方面显示出卓越的能力在癌症抑制t细胞的反应,它变得更异构和复杂的自身免疫性疾病。最近的研究显示,扩大MDSCs诱导免疫反应在系统性红斑狼疮(SLE),自身免疫性关节炎(RA),和自身免疫性脑脊髓炎(12- - - - - -15]。有趣的是,研究表明,MDSCs的人口一直在扩大牛皮癣患者,包括IL-23产生细胞因子,il - 1β和亚兰16- - - - - -18]。此外,MDSCs隔绝牛皮癣患者未能抑制t细胞激活和表达减少程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1),结果失去能力诱导调节性t细胞转换与细胞从健康对照组或黑色素瘤患者(16,19),表明MDSCs表现出极大的异质性在不同的发病机制。

在这项研究中,我们的目标是调查MDSCs的促炎作用在银屑病的发病机制。我们发现它是一种新型的战略目标为antipsoriasis myeloid-derived抑制细胞疗法。

2。材料和方法

2.1。人类皮肤样本

本研究回顾和批准的当地伦理制度审查委员会(IRB)(湘雅医院,中南大学,IRB - 201512526)。所有实验符合赫尔辛基宣言的原则。我们进行了横断面研究银屑病患者和27日17健康对照组没有炎症性皮肤病。入选标准包括牛皮癣患者和健康对照组年龄超过18岁,能够给书面知情同意,能给皮肤样品。排除标准包括患者皮下和静脉全身免疫抑制药物。患者临床评估银屑病亚型和PASI评分。

2.2。IMQ-Induced Psoriasis-Like皮肤炎症

六到八周大的老鼠接受每日局部剂量的62.5毫克IMQ奶油(5%,3.125毫克的活性化合物;Aldara、3 m医药)应用于理光的支持连续6天。基于临床评分系统银屑病面积和严重程度指数(PASI)被用来评估皮肤炎症小鼠的皮肤损伤。简而言之,红斑、规模和渗透的分级规模从0到4如下:0,没有;1、轻微;2、温和;3、标志;4,非常明显。红斑的水平得分表使用了红色污染了。的累积分数作为衡量炎症严重程度(规模:经历)20.]。动物研究协议是湘雅医院的伦理委员会批准(中南大学,中国,# 2015110134)。

2.3。体内的治疗

吉西他滨治疗:BALB / c小鼠腹腔注射吉西他滨(美国Selleckchem,休斯顿,德克萨斯州)1天,1和3的剂量40毫克/公斤;IMQ应用从第一天到剃背局部连续5天。老鼠拍摄和牺牲皮肤病变分析8天(小鼠分为3组:车辆(IMQ +车辆)、吉西他滨(IMQ +宝石),和未经处理的(正常)。Anti-IL-21R抗体治疗:BALB / c小鼠腹腔注射anti-mouse IL-21R抗体(4 a9)(美国BioXCell,西方黎巴嫩,NH)第二天,0,1,3,5,140 ip注入μg anti-IL-21R抗体;IMQ应用从第一天到剃背局部连续6天。老鼠拍摄和牺牲皮肤病变分析8天(小鼠分为3组:车辆(IMQ +车辆)、anti-IL-21R抗体(IMQ + anti-IL-21R),和未经处理的(正常)。

2.4。组织处理

牛皮癣患者的皮肤损伤或老鼠切成小块和消化5毫升PBS包含2毫克/毫升胶原酶IV型和1毫克/毫升dispase II(美国两Sigma-Aldrich),而摇晃在37°C 150分钟。酶活性停止使用10%的边后卫的媒介。组织进一步通过40均质注射器和过滤μm细胞的过滤器。细胞过滤器是用20毫升PBS随后离心(500 x g在4°C 10分钟)。单细胞悬浮体的脾脏被捣碎了脾脏通过40μm细胞过滤器。细胞过滤器是用20毫升PBS随后离心(500 x在4°C g 5分钟),然后分裂红细胞的溶解(美国BD制药溶解™)的解决方案。单个细胞被染色流式细胞仪和荧光抗体。

2.5。流式细胞术

补充表中所有利用抗体进行了总结S2。首先,僵尸Aqua™可以解决的可行性染料用于选择活细胞。然后,TruStain fcX anti-mouse CD16/32被用来阻止Fc受体小鼠的免疫细胞。表面染色,单个细胞与皮肤或孵化了脾脏抗体在4°C为30分钟,其次是洗涤和离心(500 x在4°C g 5分钟)。对细胞内细胞因子染色(Th17),细胞在100年重振μl RPMI补充GolgiPlug(1: 1000年,BD), PMA (50 ng / ml, AppliChem)和ionomycin (750 ng / ml,英杰公司)4到6小时37°C。后表面染色,细胞permeabilized和固定在250年μl BD Cytofix / Cytoperm™根据制造商的指示。然后,细胞被洗透化作用缓冲和染色细胞在4°C透化作用30分钟的缓冲。在细胞核内的染色(亚),在表面染色,细胞被固定和permeabilized使用eBioscience Foxp3 /转录因子固定/透化作用集中和稀释剂ThermoFisher其次是孵化anti-mouse /鼠Foxp3抗体室温40分钟根据制造商的指示。更好的区分正面和负面的子集之间的边界,我们设置FMO-controls标记包括IL-17A、干扰素-γ、CD25和具体。采办进行流式细胞仪第二章(BD生物科学)。直播流仪分析,单个细胞进行使用FlowJo(树明星)软件。

2.6。定量rt - pcr(存在)

总RNA提取试剂盒(表达载体),并通过逆转录互补脱氧核糖核酸合成使用HiScript问RT工具包(Vazyme) (R123-01)。执行中存在使用UltraSYBR混合物与火箭(CWBio,北京)根据制造商的说明QuantStudio 3 rt - pcr仪(美国ThermoFisher)。反应混合物中含有0.5毫升的老鼠正向和反向引物,如补充表所述S1。价值观是Gapdh规范化。所有反应进行了一式三份。相对量化进行使用ΔΔCT方法,结果是线性形式使用公式2中表达−ΔΔCT。

2.7。细胞RNA序列的排序

刚获得脾脏的脾细胞被孤立的老鼠。CD4+t细胞是积极选择使用磁从脾细胞CD4微(Miltenyi生物技术、圣地亚哥、CA)一块磁铁根据制造商的指示。CD4细胞的纯度+排序后t细胞> 95%。互补脱氧核糖核酸库建设、图书馆净化和转录组测序实施根据上海Genergy生物测序公司的指令。

2.8。统计分析

所有统计分析使用GraphPad棱镜6 (GraphPad软件、圣地亚哥、钙、美国)。之间的统计显著性值由2-tailed未配对的学生的决定 - - - - - -测试或单向方差分析与Dunnett事后考验当样本不正常分布。代表了所有数据 。 , , ,和 ,ns:不重要。

3所示。结果

3.1。人类MDSCs的积累显著增加牛皮癣患者的皮肤损伤

最近,MDSCs积累已被观察到小鼠的外周血和脾脏在自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎模型,这是正相关的疾病严重程度(12,13,15)和MDSCs被发现的数量扩张,牛皮癣患者(16,19,21]。牛皮癣和MDSCs之间的关系研究,我们分析了人口MDSCs通过流式细胞术在牛皮癣患者皮肤损伤。人类MDSCs CD11b已确定+CD33的+HLA-DR- - - - - -(7,10]。病人受试者参加本研究的细节如表所示1。我们发现人类MDSCs (CD11b的积累+CD33的+HLA-DR- - - - - -)在银屑病皮肤损伤与健康对照组相比显著增加(图1),表明有一个相关性牛皮癣MDSCs的积累,在某种程度上。
特征 牛皮癣患者 健康对照组
分析患者的数量 27 17
年龄,
性别 66%的男性,34%的女性
种族/民族 100%的中国
PASI评分 N /一个
缩写:N / A:不适用;帕斯:银屑病面积和严重程度指数。1一些患者服用多种疗法。2一个病人(27)并发palmoplantar牛皮癣。和一个病人(27)的并发arthropathic牛皮癣。
表1
人口统计的牛皮癣患者和健康对照组。

图1
人类MDSCs的积累显著增加牛皮癣患者的皮肤损伤。代表流式细胞仪面板的量化人类MDSCs (CD11b的积累+CD33的+HLA-DR- - - - - -在牛皮癣患者的皮肤损伤(PSO, )和健康对照组(正常, )。统计分析数据(b)所示。 ,2-tailed不成对学生的 - - - - - -测试使用。
3.2。MDSC抑制剂(吉西他滨)明显变弱IMQ-Induced Psoriasis-Like皮肤炎症通过下调Th17 Treg细胞

尽管MDSCs的数量被发现在皮肤损伤和外周血升高,MDSCs的影响在银屑病的发病机制还有待阐明。吉西他滨(GEM)是众所周知的抑制剂MDSCs,这减少了MDSCs积累与其他免疫细胞没有明显影响如T、B细胞、NK细胞和巨噬细胞22]。因此,我们对待老鼠宝石研究MDSCs与银屑病的关系。具体用药方案如图2(一个)。小鼠MDSCs已经CD11b的特征+和Gr-1+(7,10),我们发现IMQ治疗显著诱发psoriasis-like皮肤炎症以及积累MDSCs在脾脏和皮肤损伤(数字2 (b)和3(一个))。正如所料,宝石治疗可以显著减少IMQ-induced MDSCs积累在皮肤损伤脾(图3(一个)),因此减轻表型IMQ-induced psoriasis-like皮肤炎症(图2 (b))根据银屑病面积和严重程度指数(PASI评分(图)2 (c))。此外,宝石治疗显著降低IMQ-induced表皮增厚和抑制脾肿大与车辆后6天IMQ应用局部连续5天(数字2 (b)和2 (d))。此外,宝石治疗显著降低IMQ-mediated Th17渗透和Treg细胞在脾脏(数字3 (b)和3 (c)),表明损耗的MDSCs宝石废除IMQ-induced psoriasis-like皮肤炎症,如红斑、皮肤增厚、缩放和Th17和Treg细胞的渗透。

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图2
吉西他滨明显变弱IMQ-induced psoriasis-like皮肤炎症。(一)具体用药方案。(b)的皮肤损伤和圆)染色后皮肤来源于小鼠腹腔注射车辆(IMQ +车辆)或吉西他滨(IMQ +宝石)或未经处理(正常)(从每组一个代表鼠标, 老鼠每组)。酒吧规模:100μm。统计分析数据(B)所示。(c)小鼠的PASI评分在3组。(d)的脾脏和统计分析小鼠的脾脏指数(毫克/ g) 3组。所有结果都至少三个独立实验的代表。 , , ,和 ;ns:不重要。单向方差分析与Dunnett事后测试使用。
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图3
MDSC抑制剂(吉西他滨)变弱IMQ-induced psoriasis-like皮肤炎症通过下调Th17 Treg细胞。流式细胞术(a)代表电池板MDSCs量化的脾脏和BALB / c小鼠皮肤损伤( 老鼠每组)。CD11b+Gr-1+细胞是从CD45选出来的+细胞。统计分析数据(B)所示。(B)代表流式细胞仪面板量化BALB / c小鼠的脾Th17细胞( 老鼠每组)。统计分析数据(B)所示。(c)代表流式细胞仪面板的量化和FMO-control BALB / c小鼠的脾Treg细胞( 老鼠每组)。统计分析数据(B)所示。 , , ,和 ;ns:不重要。单向方差分析与Dunnett事后测试使用。
3.3。损耗的影响MDSCs CD4细胞的基因表达谱+t细胞

进一步调查详细MDSCs对CD4细胞的影响+t细胞,我们执行RNA-seq技术分析转录CD4的变更+后t细胞耗竭MDSCs的宝石。我们发现40个基因调节,和198个基因表达下调宝石治疗后(图4(一))。KEGG通路分析表现出丰富的顶级重要的微分表达式通路包括MAPK信号通路,PI3K-Akt信号通路,ECM-receptor互动,HIF-1信号通路(图4 (b))。接下来,我们还gene-set-enrichment执行分析(GSEA),显示这些差异表达基因在LY6C_HIGH_VS_LOW_MONOCYTE_DN丰富,RIG_I_LIKE_RECEPTOR_SIGNALING_PATHWAY(图4 (c))。因此,结果GSEA基于转录分析脾脏CD4的+t细胞显示丰富Ly6C单核细胞基因表达下调和RIG-I-like受体信号通路在CD4更多的激活+t细胞消耗MDSCs后宝石。此外,我们验证的表达IL-21, Dsp, Cd109, Ackr2, Timd2, Adamts9 GEM-treated老鼠通过存在(图4 (d)记录),调节Th17-cell分化(IL-21) [23,24),Th1 / Th17免疫扭曲(Dsp) (25),t细胞激活(CD109 Timd2) [26- - - - - -28),炎症性t细胞趋化性(Ackr2) [29日),免疫抑制(Adamts9) [30.]。

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图4
损耗的影响MDSCs CD4细胞的基因表达谱+t细胞。(a)的热图显示了差异表达基因的表达水平在三组。(b) KEGG通路显示顶部显著功能丰富通路之间的差异表达基因。(c) GSEA浓缩情节的免疫签名和KEGG IMQ +宝石与IMQ +车辆之间的通路。计算结果从三个主题分析相同的批处理。归一化富集得分(NES)和名义 每个情节价值如下所示。(d)识别中存在的不同筛选基因( 老鼠每组)。结果是Gapdh规范化。 , , ,和 ;ns,不重要。单向方差分析与Dunnett事后测试使用。
3.4。中和IL-21R体内抑制IMQ-Induced表皮增厚,皮肤MDSC渗透,脾Th17渗透

证据显示,IL-21银屑病皮损中高度表达,这刺激的扩散角化细胞(31日]。此外,IL-21是众所周知的是免疫相关疾病和调节CD4细胞的分化+t细胞(32]。IL-21R IL-21受体,细胞因子是一个类我heterodimeric受体主要表达在淋巴细胞如循环t细胞、B细胞、NK细胞和nonlymphocytic细胞和组织包括角质细胞(31日]。验证进展的IL-21牛皮癣的作用,我们管理anti-IL-21R抗体中和IL-21信号通路通过IMQ-induced psoriasis-like BALB / c小鼠模型。实验设计方案如图5(一个)。)染色法和量化的结果表明,中和IL-21R在活的有机体内抑制IMQ-induced表皮增厚(图5 (b))。此外,中和IL-21R anti-mouse IL-21R抗体显著减少IMQ-mediated MDSCs积累在皮肤损伤和脾Th17细胞(图5 (c)),表示针对IL-21牛皮癣的治疗方法。

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图5
中和IL-21R体内抑制IMQ-induced表皮增厚,皮肤MDSCs渗透,脾Th17渗透。(一)实验装置的示意图说明。(b)的圆)染色后皮肤来源于小鼠腹腔注射车辆(IMQ +车辆)或anti-mouse IL-21R抗体(IMQ + anti-IL-21R)或未经处理(正常)(一个代表鼠标, 老鼠每组)。酒吧规模:100μm。统计分析数据(B)所示。(c)代表流式细胞仪面板的量化和FMO-control皮肤MDSCs和BALB / c小鼠脾Th17细胞( 老鼠每组)。CD11b+Gr-1+细胞是从CD45选出来的+细胞。统计分析数据(B)所示。(d)示意图说明针对MDSCs变弱IMQ-induced psoriasis-like皮肤炎症。 , , ,和 ;ns,不重要。单向方差分析与Dunnett事后测试使用。

4所示。讨论

牛皮癣被记录T-cell-mediated慢性炎性疾病(2,33]。IL-23 / IL-17A-Th17轴在牛皮癣的发展有至关重要的作用[2,34,35]。IL-23,由DCs或;分泌,促进Th17分化产生促炎细胞因子包括IL-17A IL-17F, il - 6, IL-21,和il - 22生成,导致Th17的渗透和高水平的Th17-mediated促炎细胞因子在皮肤损伤和牛皮癣患者的外周血2,36,37]。Treg细胞,持续表达Foxp3(主Treg细胞的转录因子),据信保持免疫内稳态通过抑制其他淋巴细胞的功能如Th1、Th2, Th17,导致抑制免疫和炎症反应38- - - - - -40]。

尽管Treg细胞在银屑病的作用尚未完全阐明,研究表明,数字Treg细胞的调节在银屑病皮肤损伤41- - - - - -44)或外周血(39,43,44牛皮癣的患者或小鼠模型(45]。此外,证据表明,Foxp3+Treg细胞可以交谈到炎症反应Th17细胞促炎的情况下在银屑病(18,46,47)在类风湿关节炎(RA) (48]。Treg细胞之间有正相关,Th17细胞在银屑病(43]。此外,积累研究表明,Th17细胞的极化相关Foxp3的感应+Treg细胞(18,46,49]。

MDSCs已知是一个异构的祖和不成熟的髓细胞来源于不同阶段和调控有重要作用Th17和Treg细胞的功能。扩大MDSCs增强天真的CD4细胞的分化+t细胞前体Th17细胞并与疾病严重程度呈正相关的系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎患者以及他们的小鼠模型(12- - - - - -15]。我们的研究结果表明,宝石,MDSC抑制剂,抑制IMQ-induced表皮增厚和Th17的积累,Treg细胞,MDSCs(图3)。此外,我们研究了影响宝石的消耗MDSCs治疗CD4细胞的基因表达谱+t细胞和结果展示,IMQ-induced IL-21表达显著抑制了宝石治疗(数字4(一)和4 (d))。IL-21高度表达在皮肤损伤和外周血的牛皮癣患者,这是表皮增生和Th17-cell所需极化(23,24,31日,50]。,据报道,IL-21促进银屑病炎症诱导的不平衡Th17和Treg细胞(47]。与这些结果一致,由其抗体中和IL-21R废除IMQ-induced表皮增厚,MDSC迁移,Th17渗透(图5),表明IL-21可能是一个潜在的治疗牛皮癣治疗的目标。

本研究中仍有局限性值得考虑。例如,我们的干预耗尽MDSCs宝石是在动物水平;因此,我们假设需要进一步调查核实。此外,我们已经注意到人类的宝石在应用程序的许多副作用,如dose-limiting毒性(myelosuppression、血小板减少和贫血)和最小nonhematologic毒性(恶心、呼吸急促、口腔溃疡、腹泻、神经病变,脱发,等等)(51),这可能限制宝石的机会成为一个有用的治疗牛皮癣患者。然而,我们验证了由消耗MDSCs显著的抗炎作用。尽管吉西他滨的严重的副作用,我们还可以得出结论,针对MDSCs antipsoriasis疗法是一个潜在的策略。

总之,我们的研究提供了证据,MDSCs发挥促炎作用IMQ-induced psoriasis-like皮肤炎症和调节CD4的渗透+t细胞(图5 (d))。消耗MDSC的抑制剂(吉西他滨)显著抑制IMQ-mediated银屑病表型以及Th17和Treg细胞的积累。此外,我们确认和验证基因的转录表达变化包括IL-21和CD4 Timd2+GEM-treated t细胞的小鼠模型,参与Th17-cell分化或t细胞活化。中和IL-21R抗体减少IMQ-induced表皮增厚通过下调MDSCs的渗透和Th17细胞(图5 (d)),这意味着该积累MDSCs发挥重要的作用对银屑病的发病机制和IL-21可能是一个潜在的治疗目标牛皮癣。

5。结论

针对myeloid-derived抑制细胞是antipsoriasis治疗的新策略。在牛皮癣IL-21可能是一个潜在的治疗目标。

缩写

;: 角化细胞
MDSCs: Myeloid-derived抑制细胞
IMQ: 咪喹莫特
宝石: 吉西他滨
Th17: IL-17A-producing细胞
Treg细胞: 调控t细胞。

数据可用性

RNA-seq数据支持这项研究的结果已经存入择机发射(https://db.cngb.org/cnsa/)加入的CNGBdb CNP0001133数量。

的利益冲突

作者没有利益冲突声明。

作者的贡献

作者负责的内容和写作手稿。CC进行了研究,分析了数据,并写了初稿。LT的一部分进行研究。WZ、YK和JL监督临床研究的一部分。我和PL贡献基本试剂和材料。CP监督的研究,进行了正式的分析,和编辑报纸,我负责研究和制定研究目标和目标。所有作者导致手稿修改和阅读和批准提交的版本。

确认

作者要感谢患者参与了这项研究。这项工作是支持的关键项目批准号81830096支持的国家科学基金会和批准号。81773341,81773329,81673065,81974476由中国国家自然科学基金。

补充材料

表S1: qPCR底漆的列表。表S2:流式细胞术的抗体的列表。(补充材料)

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