丁酸钠对保护N2a细胞β体外毒性

文摘

阿尔茨海默病(AD)是一种常见的神经退行性疾病。一个β在AD的发病机制中扮演一个重要的角色。丁酸钠(NaB)是一种短链脂肪酸盐产生神经保护作用,如抗炎、抗氧化、抗凋亡、认知改善中枢神经系统疾病。本研究的目的是研究NaB在神经元的保护作用β毒性和发现潜在的机制。结果表明,2毫米NaB显著改善的影响β全身N2a细胞损伤,通过增加细胞活力,减少ROS减少伤害。此外,通过作用于GPR109A受体,NaB调节AD-related基因的表达等应用,棉结和脑源性神经营养因子。因此,NaB保护N2a细胞从一个β通过激活GPR109A全身的细胞损伤,这提供了一个治疗的广告创意。

1。介绍

阿尔茨海默病(AD)属于神经退行性疾病,它的特征是细胞外的淀粉样蛋白沉积和胞内神经原纤维缠结1- - - - - -3]。临床,它显示了通过广义痴呆如记忆障碍、失语,停止使用,损失的识别、损伤的视觉空间的技巧,执行功能障碍和性格或行为变化。虽然对AD的发病机制仍存在争议,更接受的假说是,异常分解或生产的淀粉样前体蛋白(APP)导致神经毒性的沉积β淀粉样蛋白(β)低聚物,从而引发一个淀粉样蛋白级联反应,最终导致神经退化(4- - - - - -7]。无可争议的证据说有不溶性淀粉样斑块形成的β沉积在AD患者的大脑8]。虽然已经取得了显著的进展在其发病机理的研究,目前临床治疗方法只能推迟广告的发展并不能扭转现有神经元损伤。因此,它的主要任务是有效地寻找有效的治疗靶点和治疗药物,以防止损伤神经系统,并修复受损神经细胞的毒性β斑块,从而提高早期AD患者的认知能力。

丁酸正受到广泛的生物功能。研究表明丁酸在脑部疾病中扮演了积极的角色在各种神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿氏病(9- - - - - -12]。丁酸钠(NaB)是一种常见的丁酸盐。太阳等人的研究表明,NaB保护大脑免受amphetamine-induced氧化应激大鼠(13]。一些研究表明,Aβ介导的氧化应激是一个主要因素在广告的病理14,15]。在广告鼠标模型中,NaB显著提高APPPS1-21老鼠的联想记忆(阿尔茨海默氏症小鼠)16]。

G protein-coupled受体广泛存在于哺乳动物和由大约800个基因编码。典型的自然对G protein-coupled受体配体包括激素、介质、神经递质,多肽、氨基酸,和离子。研究已经证明,在能量代谢的过程中,某些营养物质或其代谢产物,这是基本的原材料,激活G protein-coupled受体调节新陈代谢(17]。GPR109A受体,否则称为烟酸受体1,属于G protein-coupled受体家族。GPR109A烟酸是主要的配体,但烟酸的生理浓度没有达到所需的阈值激活受体(18),而丁酸,合适的人选配体,有可能在绑定GPR109A受体低浓度(19]。作为Gi / G0-coupled受体、百日咳毒素(PTX)块GPR109A的影响。

因此,本研究旨在调查NaB N2a细胞诱导的保护作用β在体外和探索GPR109A如何参与的机制。

2。材料和方法

2.1。细胞培养

小鼠神经母细胞瘤N2a细胞病理学实验室捐赠的兽医学院,吉林大学。所有细胞在DMEM培养基培养(Gibco、大岛屿,14072年纽约,美国)含10%胎牛血清(的边后卫)(美国克拉克生物科学)37°C湿润孵化器有限公司为5%₂。N2a细胞被培养 细胞培养皿(生命科学、杂物、美国)。

2.2。N2a细胞的治疗

一个β_{25 - 35}(由上海Sangon合成生物工程技术和服务有限公司)在蒸馏水稀释浓度的16更易在37°C / L和保持7天preage肽。N2a细胞被分为四组:控制(NT)组,NaB (2 mM)集团β_{25 - 35}(40μmol / L)治疗组和一个β_{25 - 35}(40μmol / L)和NaB(2毫米)预处理组。细胞饥饿4 h,然后用2毫米NaB预处理前2 hβ_{25 - 35}是补充道。从N2a细胞核糖核酸或蛋白质提取后24 h。每个实验重复三次。

2.3。细胞计数Kit-8化验

N2a细胞离心和播种密度在96 -孔板 。200年μL (PBS补充道,这些细胞被孵化在37°C。24小时后,完全培养基被删除了,200μL prewarmed DMEM基础培养基添加细胞饥饿。随后,逮捕了4 h预处理细胞后,2 h后,β_{25 - 35}添加刺激。为每个测试组有5复制。经过24小时的治疗,10μL CCK8 (Saint-Bio、上海、中国)被添加到每个。1小时后,吸光度(OD)标为450 nm。

2.4。活性氧的检测设备

N2a细胞被播种在96孔板的液体体积 ,每个治疗组设置为5个重复。培养24小时后,替换为DMEM完整细胞中饿死4 h。然后,2毫米NaB添加preprotection 2 h。和细胞被刺激了β_{25 - 35}在一个剂量的40岁μ米/ 24小时。此后,DCFH-DA与noncomplete介质稀释的比例1:2000年,培养了40分钟。检测波长为488 nm激发波长和波长525 nm发射。

2.5。实时qPCR

RNA提取、逆转录和rt - pcr进行按照我们先前发表的过程(20.]。引物序列见表1。

2.6。免疫印迹

从N2a细胞总蛋白提取过程后,我们前面描述的20.]。随后,根据标准协议进行免疫印迹(20.]。抗体信息如下:具体包括微管蛋白抗体(1:4000),应用程序(1:5000;A8717 Sigma-Aldrich),棉结(1:1500;18008 - 1 - ap, Proteintech)、脑源性神经营养因子(1:1000;28205 - 1 - ap, Proteintech)、GPR109A (1: 500;罗福斯nbp1 - 92180),山羊anti-rabbit IgG-HRP (1: 3000;圣克鲁斯生物技术)和山羊anti-mouse IgG-HRP抗体(1:3000;圣克鲁斯生物技术)。

2.7。统计分析

结果表示为 (或 )。使用学生的统计分析 - - - - - -测试或单向方差分析之后,图基的事后测试使用Prism5.0 (GraphPad软件)。值< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。NaB调节各种AD-Related N2a细胞的基因

根据我们之前的结果,我们发现NaB对多个细胞在调节基因表达的影响。为了检查NaB N2a细胞的影响,获得最佳的浓度,我们发现AD-related N2a细胞通过rt - pcr、基因治疗的1、2和3毫米逮捕。与对照组相比,2毫米NaB在应用程序(图最重要的抑制作用1(一))和促进对棉结的影响和脑源性神经营养因子(数字1 (b)和1 (c))。在随后的实验中,我们选择2毫米NaB的合适的浓度。此外,我们还发现,NaB显著增加GPR109A的表达(图1 (d))。

3.2。NaB显示上的保护作用β全身N2a细胞生存能力下降

一个β低聚物是细胞毒性,可以显著降低细胞活力。当A的浓度β达到40μ米,β导致细胞生存能力明显降低(图2(一个))。调查NaB N2a细胞的保护作用,我们用CCK-8下检测细胞活力β低聚物孵化。结果表明,与对照组相比,Aβ细胞生存能力显著下降,而NaB对细胞生存能力没有显著的影响(图2 (b))。相比之下,一个β治疗,NaB N2a细胞在细胞生存能力显著的保护β低聚物孵化(图2 (b))。

3.3。NaB变弱了β在N2a细胞毒性和维护线粒体呼吸功能

ROS主要产生在线粒体电子传递链。活性氧的积累反映线粒体功能的损伤程度。使用ROS化验设备,我们发现一个β使N2a细胞产生大量的活性氧(图3),而处理NaB显著抑制生产β全身的ROS N2a细胞(图所示3)。

3.4。NaB抑制应用表达和提高BDNF GPR109A-Dependent方式/棉结水平

我们已经证明,NaB有积极的影响β全身的神经细胞损伤。调查是否由GPR109A这种效果,我们用PTX治疗N2a细胞,抑制了G蛋白信号通路及其生理功能。我们发现在mRNA水平(图4(图)和蛋白质水平5),相比之下,NaB组;PTX治疗后,NaB的抑制效应在应用和促进对棉结的影响和BDNF缓解。与此同时,NaB GPR109A基因表达明显增加。这些结果表明,GPR109A调解AD-related基因表达受NaB的必要条件。

4所示。讨论

据报道丁酸对肠道产生许多有益的影响,免疫系统,中枢神经系统和心血管系统21]。以前的研究已经表明丁酸在两个星形胶质细胞(有积极影响22和小胶质细胞23- - - - - -26的中枢神经系统。此外,以往的研究表明,在我们的实验室β-hydroxybutyric酸作为一种短链脂肪酸,同样的丁酸,保护多巴胺神经元通过体外和体内抑制microglia-mediated神经炎症(27)和有限的过度激活的小胶质细胞和抑制炎性细胞因子的生产5 xfad老鼠(28]。然而,丁酸盐的效果和机制在神经细胞调节,特别是广告条件下和一个β毒性,需要学习好和澄清。我们的研究结果表明,NaB减少一个β通过减少活性氧全身N2a细胞损伤。NaB抑制应用的表达,促进棉结和N2a细胞BDNF的表达通过激活G蛋白,特别是GPR109A。这些结果表明,NaB可能治愈的广告的候选人。

一个β是由应用程序的乳沟吗β- - -γ分泌酶(29日]。以前的研究发现,过度的应用程序导致的增加β,这是广告的发生密切相关(30.- - - - - -43]。它已经表明,BHBA可以提高阿尔茨海默病小鼠模型的认知行为。其动作过程中,应用的表达下降(28]。一方面,棉结可以有效地瓦解β和减缓淀粉样变性的发展44- - - - - -46]。因此,新活动的失调可以促进的沉积β和影响广告的发展47- - - - - -49]。根据魏的研究等,结果表明,pratensein能促进棉结的表达,减少的沉积β(50]。此外,早期的研究表明,在广告的发生和发展,BDNF的表达是在mRNA和蛋白水平降低(51- - - - - -53]。增加血液中BDNF放缓广告发展和认知能力下降51,53- - - - - -55]。研究表明,BDNF的表达是一个显著降低β_1-42全身的大鼠模型,而pratensein可以逆转减少BDNF的表达(50]。在我们的研究中,NaB在信使rna和蛋白质可以降低应用程序的生产水平,从而减少的形成β。同时,NaB还可以促进棉结的产生,促进退化的顺序β。此外,NaB还可以促进脑源性神经营养因子的产生和减少β全身的细胞损伤。

事实证明,A的沉积β在线粒体和促进活性氧的作用下各种金属离子是重要的特性的广告在广告的发展56- - - - - -58]。小鼠模型的分析和AD患者的解剖表明,线粒体功能障碍导致活性氧增加,进一步加剧了线粒体功能障碍,进而导致的沉积β。在病理学方面,广告与活性氧的积累β沉积导致线粒体功能障碍,从而导致神经细胞死亡(59]。我们的研究表明,NaB可以减少ROS的产生,从而维持线粒体功能和减少β全身的细胞损伤。

我们展示了强有力的证据表明,NaB抑制表达的应用,促进棉结和BDNF的表达,减少活性氧的积累,改变引起的细胞活性的降低β,通过激活G蛋白,特别是GPR109A,这可能为AD的治疗提供新思路。

数据可用性

“数据用于支持本研究的发现可以从相应的作者要求。”

的利益冲突

作者或资金来源都没有利益冲突。

作者的贡献

JX太阳元执行大部分的实验,分析结果,并写了手稿。W王、YX菜肴的构思和设计研究和分析数据。阅读和批准所有的作者都最后的手稿。JX太阳和元同样贡献了这项工作。

确认

作者承认金融支持由中国国家自然科学基金项目(31872442)和吉林大学研究生创新基金项目(201910183730)。

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