中性粒细胞胞外陷阱(网)和有关分子模式(抑制):两个潜在目标COVID-19治疗

文摘

COVID-19是一种流行疾病引起的新的冠状病毒SARS-CoV-2主要影响呼吸系统。随之而来的炎症不能清除病毒。持续的过度炎症反应可以建立一个临床征象,很难管理和致命的。调节免疫反应中扮演着重要角色在对抗疾病。的一个主要防御系统是中性粒细胞释放嗜中性粒细胞的激活细胞外陷阱(网)的刺激下,自噬。不同的分子可以诱导NETosis和自噬;一些强有力的催化剂有关分子模式(抑制),特别是高机动组框1 (HMGB1)。这种分子被释放由受损的肺细胞,可以引起一个健壮的先天免疫反应。HMGB1的增加和由于SARS-CoV-2 NETosis可能导致持续的炎症感染。因此,阻止这些分子可能是有用的在COVID-19应进一步研究治疗和靶向治疗的上下文。

1。介绍

COVID-19是一个流行的挑战新的冠状病毒引起的SARS-CoV-2 [1]目前在许多全球卫生系统施加沉重的压力。它属于冠状病毒家族,包括严重急性呼吸系统综合症冠状病毒1型(冠)和中东呼吸综合症(MERS-CoV)病毒。冠状病毒有一个优惠取向肺细胞(2]。SARS-CoV-2使用相同的受体被称为冠进入宿主细胞,即血管紧张素转换酶2 (ACE2) [2]。急性SARS-CoV-2患者表现为广泛的临床表现,从无症状或轻微症状(感冒)严重,常常是致命的疾病。后者形式通常表现为两国间质性肺炎,中度到重度的血氧饱和度下降和缺氧。许多患者出现呼吸衰竭(RF)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS) [3),需要提示进入重症监护室(ICU)。与通常的ARDS,这些病人显示正常或略增加肺合规和主要需要高速流氧或持续气道正压(CPAP)通风4]。SARS-CoV-2肺炎的通风结果类似于一个描述在间质性肺病呼吸衰竭(5]。

SARS-CoV-2提出了许多免疫问题。报告(6和中国的指导方针7已经发现肺泡损害。先前的报道基于病毒相同的家庭表示细胞激素风暴。中国第一个报告识别增加了il - 6在这些病人8在严重的情况下,山峰。主要的治疗策略是基于调节炎症细胞因子封锁。一些药物最常用的治疗药物SARS-CoV-2的迹象氯喹(CQ)和/或羟氯喹(HCQ)。这些药物产生多个抗炎作用和是众所周知的可有效地治疗慢性炎症性疾病,如红斑狼疮和类风湿性关节炎。抗炎机制并不完全了解。然而,它已经建立了他们能够阻断自噬,干扰DNA修复和溶酶体的形成,提升空泡的pH值(9,10]。CQ / HCQ也减少中性粒细胞胞外陷阱(网),以及有关分子的分泌模式(抑制)11]。最近的数据从COVID-19尸检肺中性粒细胞浸润在描述领空(12和血管13]。此外,相比健康的志愿者,在COVID-19血样,左等人发现增加了网,量化为DNA,游离髓过氧化酶(MPO), DNA, citrullinated组蛋白H3 (Cit-H3) [14),与临床相关的生物标志物。临床表现似乎是潮湿的免疫系统行动的结果。从临床数据COVID-19 CQ / HCQ使用和实证数据,可以推测这两种机制可能是关键球员在免疫调制和SARS-CoV-2感染宿主损伤。本文侧重于网的可能作用和抑制SARS-CoV-2感染而引起的肺损伤,使免疫建议可能的疾病治疗的目标。

2。中性粒细胞胞外陷阱(网)和呼吸道病毒感染

网是大型细胞外、网络式结构从中性粒细胞释放的细胞外空间。他们的武器之一中性粒细胞阿森纳用来对抗病原体。这些结构是由decondensed染色质和胞质颗粒蛋白(15]。净源自细胞核和线粒体的DNA物质。两种形式的网络是已知的。一个是自杀NETosis。它是一个几小时时间框架的过程中中性粒细胞decondense核染色质和DNA在细胞质中。接下来,染色质和DNA混合granule-derived抗菌肽。最后,这个混合物释放到细胞外空间传播的活性氧(ROS) (16]。第二种形式是至关重要的NETosis网在哪里发布没有细胞死亡;因此,细胞能够生存和仍然能够正常的功能包括吞噬作用。与自杀NETosis,重要NETosis不需要ROS的生成和Raf默克/ ERK通路的激活和迅速发生,通常在5细胞受到刺激后60分钟(17,18]。中性粒细胞刺激发生通过toll样受体(TLR)或补体C3蛋白质配体受体绑定。这些通路的活化诱发核膜形态学的变化。泡开始萌芽。因此,囊泡含有核DNA穿过细胞质中,与质膜融合,并释放他们的负载细胞外地17- - - - - -19]。

网是有用的防止病原体的传播,由于中和和杀死函数(20.]。值得注意的是,虽然NETosis直接引起细胞外真菌菌丝,大细菌及其聚合(20.),细胞内的细菌,不能形成网(20.]。

对于小病原体如病毒,网发挥双重作用。一机制由网病毒诱骗,观察到合胞体呼吸道病毒(RSV)感染(21[]或流感22被发现),但没有抗病毒作用在活的有机体内(23]。SARS-CoV-2一样,这两种病毒RNA病毒,导致3 - 5百万严重病例和250000 - 500000年全球每年死亡(24]。他们在呼吸道上皮细胞复制,导致坏死组织损伤。流感病毒感染,增加净基因激活和表达的细胞因子被发现但没有增加生产(25]。这涉及到一个中性粒细胞激活的病毒模式根据疾病严重程度(25]。事实上,根据疾病严重程度不同的NETosis形式:在轻微的流感,没有净形成发生(26),而在严重流感(27和致命的疾病28),网做的一般形式。此外,在病毒感染,有效阻止病毒感染部位,诱骗他们在DNA的web。病毒暴露在其他免疫细胞可能实现乳沟的巨噬细胞(29日]。

与此同时,增加血液中性粒细胞被描述在人死于流感肺炎(27]。NET-associated抗菌因素可能对宿主产生不利的影响。抗菌蛋白发布网可能直接对组织有毒,和他们的大规模生产可能会产生组织损伤(30.]。事实上,净释放弹性蛋白酶和髓过氧物酶形成,不仅有助于打通宿主蛋白质感染部位的但也产生组织损伤(31日,32]。

净的形成取决于地激活,NETosis引发的病毒蛋白质绑定到地(21]。事实上,RSV融合蛋白可以诱导中性粒细胞释放DNA在细胞外空间由于地信号激活。这介导NETosis通过信号转导级联激活NADPH氧化酶的组装复杂和活性氧的形成33]。通过使用地中和抗体,细胞外DNA产量严重抑制(21]。冠状病毒融合蛋白可能诱发类似的机制(34,35]。

流感病毒感染后急性肺发炎,中性粒细胞在肺的过度渗透(22]。然而,中性粒细胞肺发挥保护和有害的作用[22,36]。这些细胞产生过多的网在应对甲型流感H1N1病毒。净的形成依赖于组蛋白脱氨基作用蛋白质精氨酸脱氨酶4 (PAD4) [23]。在网,α-defensin-1,抗菌蛋白能够直接抑制甲型H1N1病毒复制通过阻断蛋白激酶C (PKC)在感染细胞,也存在(37]。的α-defensins增加在H1N1病毒感染(38)和灭活的病毒粒子隐藏在净纤维,从而阻止他们进入靶细胞在肺部。但是,α-defensins还能造成破坏宿主细胞和组织由于其细胞毒性特性(36]。

在肺部,净蛋白质引起毛细管破坏和渗漏和内皮细胞死亡和血栓形成以及肺上皮细胞破坏和死亡(39- - - - - -41]。另一方面,NETosis直接引起的肺上皮细胞通过有关分子模式(抑制)流感病毒感染后的27]。这些现象最终导致感染的进化,所以中性粒细胞激活和净形成预测呼吸衰竭(RF)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS) [25,27,40]。网的有害作用可能与长时间暴露于病毒。可以是假定净形成对病毒的第一道防线。同样发生在流感和合胞病毒、小尺度病原体导致过度NETosis。最终的结果是一个积累激活中性粒细胞释放有毒的分子对宿主组织。

它也被认为是NETosis增加在不同的设置。事实上,这些差异可以影响网络的形成。事实上,净增加脂肪的饮食相关(42,肥胖43,44)、糖尿病(45,46)、年龄(47),和性别差异48,49]。值得注意的是,在女性,NETosis激活减少是由于孕激素释放(50]。

病理(6],生化[8,51),和临床1,3,51]发现SARS-CoV-2感染似乎与净反应引起的肺上皮细胞损伤和疾病严重程度。先前的研究在其他病毒肺损伤以及血清COVID-19净增加的数据,细胞因子和临床发展,支持网的想法严重肺炎的主要演员SAR-CoV-2感染有关。病人临床经验的进化COVID-19从一段第一个无症状或轻微症状到严重的肺炎。网被发现在COVID-19增加与健康对照组相比,但也导致增加通风的病人相比,那些没有经过通风(14]。这些数据突显出网的可能性可能是关键球员在临床演变的结果持续强烈刺激他们在COVID-19形成。这种机制可能与不同的因素。首先,病毒的快速传播将迅速增加在肺组织的病毒载量。正如上面所讨论的,病毒蛋白可能被视为NETosis的有力催化剂。此外,受损组织和中性粒细胞产生细胞因子,增强中性粒细胞的活动。事实上,细胞因子产生强烈SARS-CoV-2刺激后产生的。他们的行动将会扮演一个角色在中性粒细胞的趋化现象的招聘,加强ROS和净形成。NETosis也由于其他分子的诱导分泌受损组织等有关分子模式(抑制)。

3所示。有关分子模式(抑制)和病毒感染

细胞释放抑制内源性危险信号,提醒计划外的先天免疫系统细胞死亡后微生物入侵或压力52]。这些内生自体抗原,如高机动组框1 (HMGB1)和热休克蛋白(休克),激活增殖的信号蛋白激酶(MAPKs)和核转录因子k光增强器在b细胞(NF -多肽基因κB)触发炎症反应(52,53]。HMGB1 chromatin-associated蛋白形成的两个域连接nine-amino酸循环和高度无序的带负电荷的c端尾(54,55]。它执行不同的功能取决于它的细胞定位。核内蛋白,参与DNA修复,转录以及基因组稳定性(55- - - - - -57),而在细胞死亡或炎症,它释放到细胞外空间被划分为一个alarmin [58,59]。它诱导炎性细胞因子的释放,如肿瘤坏死因子(TNF)、白介素- 1 (IL)β白介素,加重急性组织损伤。

抑制参与的途径NETosis和自噬53]。核和胞质环境具有负面的氧化还原电位,维护HMGB1完全简化型(fr-HMGB1)。这种形式的受体结合先进的糖化终端产品(愤怒),持续高表达的受体在肺肺泡上皮细胞,但很少或根本没有表达在其他组织的基本条件(60]。

HMGB1-RAGE交互触发neutrophil-mediated伤害放大后坏死(61年]。最近,它已经表明,愤怒介导HMGB1 endolysosomal隔间内吞作用[62年,63年]。

这个路径是一个重要的警告细胞一个危险的细胞外环境。HMGB1作为洗涤剂的溶酶体膜由于溶酶体系统内的酸性环境下63年,64年]。HMGB1-transported伴侣分子避免预期的溶酶体降解和泄漏到细胞溶质达到胞质受体,刺激炎症反应。由自噬HMGB1-RAGE也是一个重要途径。事实上,在atg7自噬gene-deficient老鼠,HMGB1-RAGE轴旁分泌促进巨噬细胞激活的循环(65年]。

生物的影响这一机制可能在严重的肺部炎症的发病机制基本细胞表面由于高本构愤怒的表情。HMGB1释放的增加被观察到在急性肺损伤(ALI)炎性刺激下(66年),但在同一个模型中,自噬是有效刺激减少HMGB1释放和阿里。事实上,在临床前和临床研究,它已经证明了RSV生成在肺部炎症和细胞外释放HMGB1 HMGB1-specific拮抗剂改善这些条件(67年,68年]。

在炎症过程中,细胞外空间内容丰富活性氧导致二硫化物键的形成——(ds) HMGB1激活TLR-2地,诱导释放促炎趋化因子和细胞因子激活先天和适应性免疫系统(69年,70年]。科学家配体12 (CXCL12)表示在许多组织在稳态和炎症条件下和可以刺激细胞招聘通过激活科学家趋化因子受体类型4 (CXCR4) [71年]。形成的heterocomplex CXCL12 / HMGB1扮演关键的角色很多炎症过程,如类风湿性关节炎的发病机理(72年),主要是促进单核细胞的迁移73年]。CXCL12结合HMGB1只有fr-HMGB1 [74年]。heterocomplex形成发生在细胞外空间,活性氧导致ds-HMGB1而不是fr-HMGB1。为了避免这种事件,细胞可以释放谷胱甘肽还原酶和酶对ROS的硫氧还蛋白系统,从而维持fr-HMGB1形式(72年,74年,75年),其功能在炎症和败血症。在急性肺病,HMGB1作为先天免疫的激活,导致il - 1的生产β、il - 6和TNF -α。脓毒症或ARDS触发器HMGB1,因此强烈激活先天免疫。然而,HMGB1也导致净形成(76年]。在前一节中解释说,HMGB1-induced NETosis也可能导致组织损伤。在最近的一项研究中,HMGB1在LPS-induced急性肺损伤引起的炎性巨噬细胞的极化绑定TLR-2和地刺激蛋白激酶R (PKR) [77年]。大量地在男性,发现了顺向睾酮生产(78年]。睾酮诱发潮湿的释放导致增加了男性与女性的TLR4信号。最终结果是一个更高的促炎细胞因子(il - 1β在男性与女性和地震)生产。在COVID-19患者中,增加许多细胞因子被发现,包括il - 6和引发8),特别是在严重病例。这些细胞因子在肺损伤也增加。在一个实验在活的有机体内模型,它已经表明,HMGB1的增加可能是由自噬(79年]。HMGB1也刺激生产IL8 [80年)细胞因子起着重要的作用作为一个化学引诱物的活化mTOR / PI3K / Akt通路(81年]。事实上,rapamycin-treated vehicle-treated同行相比减少肺损伤小鼠礼物。然而,这种效应似乎并未与免疫抑制有关,因为雷帕霉素不影响il - 6生产(79年]。il - 6也增加男性相比女性感染甲型流感肺炎(82年]。

这符合流行病学数据SARS-CoV-2更严重的疾病在男性比女性3,83年]。符合之前的文学,il - 6增加COVID-19严重患者(8]应该HMGB1相关巨噬细胞释放80年),但还需要进一步的调查。HMGB1和地之间的联系也作为促凝血的因子通过刺激血小板受体(84年]。的某些方面SARS-CoV-2疾病重叠的流感,特别是过度激活先天免疫。Nosaka等人表明,小鼠H1N1疾病治疗anti-HMGB1马伯防止病毒和显示延长总生存期比对照组(1死亡15 anti-HMGB1组的老鼠与对照组8 15)(85年]。

最近,anti-HMGB1马伯与神经氨酸酶抑制剂的使用拉米韦®展现了一个优秀的与H1N1疾病治疗小鼠的活动(86年]。这也可以解释为增加病毒间隙(87年]。Entezari et al。88年)使用一个anti-HMGB1马伯与囊性纤维化小鼠,获得性肺水肿和肺损伤的减少和一个增强巨噬细胞吞噬作用铜绿假单胞菌。患者肺部感染的影响数据由于流感病毒和细菌显示血清HMGB1和il - 6的浓度的增加(89年]。这些数据表明anti-HMGB1治疗的重要性,即使是在细菌重复感染患者SARS-CoV-2(图1)。事实上,HMGB1可能扮演一个关键的角色在促进和维持肺损伤。然而,差异SARS-CoV-2相比其他呼吸道病毒必须指出。事实上,最近的数据显示这种病毒的大作用造成肺血管损害相比,流感病毒(90年]。血管损伤的关键因素之一是促进组织缺氧。肺毛细血管血栓COVID-19肺标本中发现增加了死亡空间,诱发缺血性损伤与活性氧的生产。ROS也HMGB1激活的关键分子。事实上,缺氧(53通过自噬)激活HMGB1导致肺损伤和净激活。同样地,氧过多肺损伤是一种减毒在活的有机体内小鼠模型如果HMGB1之前被特定的抗体(91年]。增加通风网严重COVID-19病人的发现(14]可能后果和触发释放HMGB1的危险的自我循环。缺氧可以诱导细胞死亡导致细胞外HMBG1增加。同时,活性氧诱导网和自噬。后者机制结合湿释放能够维持一个健壮的炎症反应,提高白细胞吸引和组织渗透。激活免疫细胞参与这个过程通过旁分泌释放多种细胞因子il - 6起,无所不在地发布在炎症和感染。所有这些途径应该导致宿主组织损伤和,最后,在一个伟大的临床SARS-CoV-2感染的严重程度,可能诱发肺衰竭和死亡。

4所示。白细胞介素- 6、蚊帐和病毒

白介素家族是一组使用常见信号的细胞因子受体亚基糖蛋白130 kDa (gp130) [92年]。它包含大量的分子进行大量的细胞功能,包括b细胞刺激和诱导的急性期蛋白质代谢和神经营养功能(92年]。病毒似乎没有强烈诱导il - 6本身(93年]。事实上,il - 6在很大程度上是由大型病原体感染(94年在它强烈刺激急性期蛋白的生产。白介素upregulation启动的关键因素是幼稚T细胞对T辅助淋巴细胞(Th) 17分化、抑制免疫抑制功能的调控T细胞亚群),和预防Th17细胞转换成亚(93年,95年]。Th17响应的特点是生产和释放IL-17和il - 22生成增强粘膜屏障功能通过抗菌肽的表达和嗜中性粒细胞招募(95年,96年]。Th17反应可能导致病毒持久性由于病毒upregulation凋亡分子,阻止破坏靶细胞的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和增强感染细胞的生存97年]。因此,Th17反应可能是非常有效的阻止杀死细胞内胞内细菌和病毒等病原体的设置一个强大的Th1反应通过释放的干扰素(IFN)γ(98年]。获取Th17反应,il - 1β白介素、肿瘤坏死因子-α,il - 6是由树突细胞(dc) TLR刺激(99年- - - - - -101年),诱导Th1极化在T淋巴细胞(102年]。细胞因子直流生产也由HMGB1调制。在中性粒细胞哮喘模型,HMGB1调节Th17分化、DCs(公布的刺激促炎细胞因子的生产103年]。作者还演示了一个减少Th17激活通过激活DCs与特定的HMGB1抑制剂的封锁。也在流感感染,HMGB1可能诱导il - 6和引发的生产,通过地通路激活DCs (104年]。在这个在流感感染的体内模型,使用的特定抑制剂地刺激人类的DCs导致减少流感病毒相关杀伤力,促炎细胞因子基因表达在肺部,急性肺损伤(ALI)。这种效应是通过减少TLR-4-dependent诱导细胞因子风暴由HMGB1 [104年]。

文献数据表明在老化,Th1转向Th2细胞因子的响应(105年]。Th2细胞是必要的调节炎症反应和增加哮喘和自身免疫性疾病。在老年人,TLR-induced Th1细胞分化刺激抗原特异CTL激活免疫接种后,导致增加疫苗反应,导致一种改进临床预防严重疾病抗体时未能提供消毒免疫力和预防感染98年,105年,106年]。特别是,它已经表明,地是老年人il - 6生产的重要途径。事实上,在老年人,DCs il - 6的一个重要来源,展示高水平比年轻人地刺激后通过一个特定的受体激动剂(107年]。因此,在老年人中,有一个显著增加il - 6生产由于抗原刺激与年轻人相比(107年]。老年人COVID-19死亡率和严重程度的增加可能的后果从Th1、Th2免疫转变。这对病毒感染的反应被证明是无效的,所以直流通过Th17细胞因子生产持续反应。

在一个在活的有机体内模型、缺氧诱导增加HMGB1 TLR-2地,il - 6,引发,il - 10在呼吸系统和血液108年]。同时,il - 6和其他炎性细胞因子的生产也增加,由于HMGB1的缺氧刺激肺组织和肺泡巨噬细胞(53]。这些刺激不是有效的强劲增长的急性期蛋白质如c反应蛋白(CRP)或原降钙素(PCT)。事实上,与细菌感染、病毒感染、CRP和PCT几乎没有增加,可能是因为增加干扰素-γ生产的il - 6和TNF -α刺激Th1细胞分化[94年]。显著增加il - 6在缺氧SARS-CoV-2患者(109年这些数据是一致的。有害作用,il - 6的功能主要是由于宿主肺损伤诱导。免疫渗透,而不是有效地获取病毒乳沟,诱骗他们试图阻止病毒粒子的网。这将导致增加感染性细胞浸润。SARS-CoV-2-induced缺氧和组织渗透引起细胞坏死和HMGB1释放,促进特区il - 6生产指数增强的免疫反应。

发现了il - 6在肥胖人群增加,老年人,男性。肥胖病人出现基底炎症状态(110年]。它已经表明,il - 6水平的增加,引发,TNF -α肥胖是由于脂肪组织释放(111年]。炎性细胞因子也在肥胖与胰岛素抵抗相关的(111年,112年]。增加il - 6在生活,在老年人与年轻人相比高(113年,114年),因为老年人存在低度炎症状态与主要的慢性退行性疾病的发展。性也会影响细胞因子概要文件。事实上,男性有增加产量的il - 6在基底条件,而在女性有很强的细胞因子增加生产期间感染(113年]。相反,男性出现持续增加il - 6在出血性休克缺氧(115年]。人体的衰老可能增加il - 6的原因和后果。Aniszewska et al。116年)表明,IL-6-deficient比野生型老鼠老鼠更活跃。在另一项研究中,nonfrail病人相比,il - 6的结果增加虚弱的病人和血红蛋白(成反比116年]。

除了主持人的特点,增加il - 6和其他细胞因子的生产大多是病毒致病性相关权力。事实上,它已经表明,高致病性流感病毒增强il - 6和TNF -的生产α相比低致病性病毒(22]。的确,一个活跃的病毒复制人类巨噬细胞和DCs被描述22),在这个过程中,网和HMGB1可能起到了重要的作用。事实上,Sabbione et al。117年)发现il - 6的表达增加,引发肺细胞的净刺激的结果。这两种细胞因子的表达增加感染性抗原和HMGB1的存在。作者还发现细胞因子表达增加如果网被烟雾提取物刺激,模拟发生在吸烟者的肺细胞/净交互(117年]。这是符合发现主动吸烟与增加的严重性COVID-19 [118年]。它可以推测这一结果可能是由于增加了活性氧和缺氧吸烟患者的经历。

冠状病毒可能在COVID-19解释所有这些影响。事实上,il - 6和TNF -α在一个表达式的结果是修改在活的有机体内糖尿病模型,特别是作为早期应对MERS-CoV感染(119年]。所有这些证据可以解释严重疾病的风险SARS-CoV-2 [8,51,83年)根据il - 6的增加,极化Th2糖尿病应该受损细胞因子生产的结果。此外,预印本SARS-CoV-2感染结果表明il - 6水平降低t细胞(成反比120年]。COVID-19可能最终导致细胞激素风暴(121年]。病毒诱发释放HMGB1乳沟和NETosis试图获得病毒。无效的结果会导致免疫系统功能障碍,由于过度Th17-Th2响应,DCs的强大的细胞因子释放有关,这可能会引起严重的COVID-19疾病。il - 6在这一过程中是一个主要的细胞因子。主机的特点,就像雄性,肥胖,虚弱,和先进的年龄,代数余子式,提高风暴。预防细胞激素风暴可能在COVID-19命令式的管理,但药物和通风也影响细胞因子的释放。在这种情况下,自噬的调节可能是为了调节免疫反应。

5。自噬、免疫和病毒感染

细胞自噬是一种生存机制所使用的能源供应较低时,恢复营养物质消化自己的代谢废物(122年]。封装后的代谢废物,双分子层膜逐渐形成了一个封闭的自噬体与溶酶体融合之前,获得一个自吞噬泡(123年]。消化内容释放到细胞质中使用生物合成。这种机制引起的Atg基因(123年),由许多细胞内信号通路,包括AMPK, PI3K / Akt,和MAPK / ERK途径在哺乳动物雷帕霉素靶交叉(mTOR),这是一种消极监管机构的自噬122年,124年]。自噬中扮演一个重要的角色在免疫反应和细胞死亡。细胞使用该机制来抵抗病原体入侵。自噬参与先天和适应性免疫反应(125年,126年]。然而,过度的免疫反应和生产过剩的抗体介导的自噬也可以引起组织损伤和自身免疫性疾病(127年]。

细胞死亡的特点是净形成需要自噬和ROS生成(123年,128年]。程等。129年]证明自噬和ROS是至关重要的有丝分裂原十四烷酸佛波醇酯(PMA)诱导NETosis,但ROS可以诱导NETosis独立于自噬。Autophagy-driven NETosis也是由mTOR监管。使用雷帕霉素的药理抑制剂mTOR途径,增加了自噬和加速NETosis由于低氧诱导因子1α(HIF-1α)活动的证明(130年]。因此,由于HIF-1缺氧αNETosis的活动是一个重要的诱导物。

细胞因子诱导自噬和NETosis。范教授等。131年)表明,引发强烈诱导自噬中性粒细胞和渔网,他们相互地相关。自噬不仅积极参与网络形成,还可以抑制过度释放网。小鼠感染的研究铜绿假单胞菌和肺炎的影响表明,激活先天免疫提高了疾病的结果通过抗菌药物,提高自噬迅速消除网,从而防止严重的组织损伤(132年]。增强网络生成和释放,这就需要自噬,是抗菌治疗的关键过程,提供自噬在NETosis的双重作用的证据。

研究表明,第四节自噬抑制剂的使用,如bafilomycin A1 (Baf-A1)和氯喹(CQ),减少净产量减少后自噬在感染性环境(133年,134年]。

如上所述,网有益于宿主感染,但在自噬缺失的情况下,过度生产网可以引起严重的组织损伤27,36,39]。尤其是在损伤介导的自噬123年]。

SARS-CoV-2诱发血栓形成,证明特别是肺标本(6,13,90年]。这种病理发现可能解释为自噬激活和净形成。曼et al。135年)提供的证据表明,自噬总是伴随着网络的生成和释放炎性疾病。他们观察到自噬抑制剂的使用通量防止网的生成。同样地,他们发现中性粒细胞使用低分子量肝素在体外显示显著降低自噬活动和NETosis过剩,即使细胞被刺激引发或HMGB1。后者分子表示刺激形成自噬和净了激活血小板,而这些机制引起的hmgb1gene-deficient血小板(84年]。最后,同样重要的抗炎研究结果发现在健康的志愿者,后一个预防性剂量的parnaparin。另一项研究表明,干扰素的抗病毒细胞因子-λ1 / IL-29可以扭转引起的网的形成无机聚磷酸盐(息肉),由于抵消mTOR息肉的抑制效应,通过减少自噬的136年]。

研究autoinflammatory和自身免疫性疾病的发展表明监管的作用和DNA损伤反应1 (REDD1)蛋白质、压力的一个重要中介,autophagy-mediated净形成自噬/NET/IL-1内β信号轴。这些研究表明,过度释放网由自噬有促炎效应,也可能刺激随后纤维化(137年,138年]。因此,自噬和网可能人类纤维化疾病的潜在治疗靶点,但他们发挥重要作用破坏免疫耐受和诱导自身免疫性疾病(139年]。这也许可以解释HCQ等药物的抗炎作用。然而,HCQ副作用也可能是自噬抑制的结果。由于自噬在细胞体内平衡是必要的,心脏QT延长(140年,141年和贫血142年)是常见的CQ / HCQ副作用与自噬抑制和需要小心使用。此外,CQ诱发autophagy-independent效果,像高尔基瓦解143年)和肺血管舒张(144年),导致其有争议的临床活动。避免这些影响,以获得一个限制的自噬以减少细胞因子激活,IL-6R马伯已经发现有效的在不同的设置145年,146年]。

功能紊乱和失调在自噬相关肥胖147年- - - - - -149年),年龄,和男性性150年在许多疾病)。特别是,肥胖的人提供了一个自噬小体数量的增加,由于增加炎症的结合抑制自噬的最后步骤(147年,148年]。在老年人中,自噬缺陷导致减少退化ROS-damaged蛋白质(151年,152年),虽然氧化应激是一种最有效的催化剂的机制。

然而,自噬也具有保护作用在降低ARDS的过量细胞因子释放,代表一个最后阶段的监管严重的炎症反应。事实上,在严重的肺损伤在体内模型,证明了自噬诱导物雷帕霉素,但不是像CQ抑制剂,有效地减少了肺部水肿,增加氧化(153年]。相反行动CQ / HCQ使用,此外,mTOR已经被提议作为抗病毒药物在COVID-19 [154年),但治疗的病人的数据是有限的和临床试验的结果并不是可用的。

自噬作用在SAR-CoV-2感染实验需要建立,和没有数据是可用的。根据以往的冠状病毒自噬调节异常数据提出了一个假设在SARS-CoV-2感染(155年),但没有确凿的数据CQ / HCQ使用SARS-CoV-2感染或其他自噬调节器还可用数据。

6。SARS-CoV-2:炎症和肺部疾病

炎症激活中起着关键作用的自然SARS-CoV-2感染。免疫系统失调与SARS-CoV-2感染的严重程度有关,和严重的病例显示增加了许多细胞因子:il - 1, - 2, il - 6, IL-7,引发,il - 10,粒细胞集落刺激因子(—)、干扰素-γ10、诱导蛋白,单核细胞化学引诱物蛋白1,巨噬细胞炎性蛋白1 -α和肿瘤坏死因子-α(8,51]。中国数据显示高水平的铁蛋白和淋巴细胞计数低病死率的预测3,8]。

肺活检显示肺泡损伤引起的免疫细胞浸润,主要是巨噬细胞和CD4阳性T淋巴细胞,平行的透明膜和II型肺泡上皮细胞的扩散。局灶性肺纤维化与SARS-CoV-2相关抗原在肺上皮细胞和巨噬细胞6]。随着拥挤的血管,透明微血管血栓通常观察到(6]。SARS-CoV-2是第一大流行由于冠状病毒致命的肺部感染。以前的冠状病毒(冠和MERS-CoV)同样致命但没有像SARS-CoV-2蔓延全球。在以前的非典病人,hyperactivation的表皮生长因子受体(EGFR)信号已被证明对急性肺损伤(156年]。在小鼠感染了冠,Th2由于干扰素生产缺乏特异表达由于信号传感器和转录的激活不足1 (STAT1)。这些老鼠容易纤维化,因为表皮生长因子受体的增加后,引发和招募中性粒细胞(156年]。在另一个在体外研究[157年),它被冠感染可以激活肺交通的趋化因子,IL8 IL17,通过TLR9识别,这也会导致症状和monocyte-macrophage upregulation激活和凝固。在研究MERS-CoV Aboagye et al。158年)表明,病毒核衣壳造成抗病毒基因的超表达,即肿瘤坏死因子、白细胞介素6、IL8,随着时间的推移和CXCL10的表达式是稳定的。SARS-CoV-2损伤的发病机理仍然未知,但与其他非典型肺炎,SARS-CoV-2显示了初始Th2细胞因子il - 4和il - 10的增加抑制炎症(51)和平衡Th1亢奋反应。

在SARS-CoV-2发病机理和肺损伤,免疫反应似乎是主要演员。然而,它导致一个双刃剑行动:首先试图限制病毒感染,不断SARS-CoV-2刺激把它变成一个细胞激素风暴(159年]。这个角落点变换少疾病症状到严重弥漫性间质性肺炎(8,51)(图2)。chemoattraction细胞因子发挥作用的免疫细胞。引发在这种机制有一个核心作用,调节免疫反应促进迁移的定向障碍DCs和诱导NETosis [160年,161年]。在病毒性呼吸道感染,增加引发的水平存在于呼吸道分泌物。这是与中性粒细胞计数呈正相关,中性粒细胞弹性蛋白酶的水平,和临床严重程度评分(162年,163年]。的增加引发的影响来自HMGB1的刺激呼吸道上皮细胞和内皮细胞(164年,165年]。自噬可以提高通过NF -引发释放κB激活(166年]。同时,IL8扮演着一个重要的角色在PI3K / Akt激活/ mTOR途径[81年),在一个自我监管机制。

免疫宿主损伤呈现不同的模式。肺癌和毛细血管损伤主要集中在COVID-19 [6,12,13,90年]。肺栓塞可能经常复杂化SARS-CoV-2 [167年]。小肺毛细血管microthrombi导致小血管血管病变通过hyperperfusion nonobstructed肺段。第一次报告指出心血管疾病之一第一并存病(83年]。最近的数据也显示急性凝血障碍和类风湿因子在病人急性心肌损伤和死亡的风险增加(168年]。

Endotheliitis SARS-CoV-2感染似乎是一个关键因素。免疫细胞渗透和顺向毛细管壁损伤导致毛细血管渗漏,增加肺部水肿,激活凝血级联,microthrombus形成。巴尔加et al。13)发现直接的病毒感染内皮细胞和内皮炎症扩散。尽管病毒使用ACE2表达的受体pneumocytes上皮肺泡感染宿主,ACE2受体也广泛表达于内皮细胞。免疫细胞反应,通过内皮的直接病毒感染或免疫中介,可能导致广泛的内皮功能障碍与细胞凋亡有关,释放大量细胞因子和抑制。随之而来的激活的凝血级联可以认为导致microthrombus形成。这种现象可能与网络密切相关。NET-platelet交互,以及血小板介导的激活HMGB1-TLR4轴,可能会影响凝血级联,导致扩散的激活microthrombus形成。

COVID-19-recovered患者的近期数据显示存在细胞免疫与体液免疫有关。事实上,倪et al。169年]发现抗体的产生特定S-protein绑定域恢复患者也描述virus-neutralization活动在这些患者中恢复过来。这一观点将在未来的一个基石治疗这些病人,在疫苗方面以及急性治疗。免疫影响宿主损伤发生在SARS-CoV-2感染COVID-19的发病机理和演化的里程碑。免疫反应的调节似乎治疗COVID-19病人的基本策略之一。

7所示。治疗炎症控制在SARS-CoV-2挑战

所有数据是一致的讨论可能的崛起SARS-CoV-2细胞激素风暴综合症。实际上,这些病人描述的增加il - 6 (8)可能会打开一个新的vista的重病患者有前途的治疗。然而,许多免疫调节疗法在临床试验中已经提出和评估(表1和图2)。

目前,氧气和通风是必要的治疗肺衰竭由于SARS-CoV-2感染。尽管有这些强制治疗,以确保足够的组织氧合,文献数据显示的可能作用增加NETosis [36,170年]。

事实上,考虑到之前的冠状病毒感染和在体外数据,其他一些免疫调节治疗提出Adalimumab, Anakinra, Diflunisal,戒酒硫,Baricitinib,西罗莫司,肝素,静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白)(表1),以及类固醇和正的疗效评估在临床试验(171年- - - - - -174年]。

7.1。Remdesivir

Remdesivir (RDV)是一种抗病毒药物用于SARS-CoV-2感染。RDV是一种腺苷类似物,导致过早或延迟病毒RNA链的终止。首次开发治疗埃博拉病毒感染(175年),它被认为是一种很有前途的抗病毒药物对广泛的RNA病毒包括冠状病毒。药物通过抑制行为的关键酶依赖RNA的RNA聚合酶(RdRP)后,病毒进入靶细胞(176年]。当合并到一个特定的RNA链中的位置,RDV导致抑制RNA合成五核苷酸药物公司的网站,因此延迟链终止(176年]。基于先前的冠状病毒感染数据,RDV改善疾病预后和变弱病毒载量MERS-CoV-infected老鼠在一个关键的炎症反应。RDV也表现出对急性肺损伤(ALI)的保护作用在啮齿类动物中,通过减少中性粒细胞浸润,与中介干扰素的关联177年]。在非人灵长类动物的研究表明药物的预防性和治疗性价值在其他冠状病毒感染像MERS-CoV178年]。最近的另一个在体外研究报告RDV SARS-CoV-2感染的作用。调查人员得出的结论是,在几个药物测试,只有RDV与CQ能抑制病毒感染人类细胞敏感SARS-CoV-2 [179年]。最近,美国食品和药物管理局授权Remdesivir, 2020年5月1日,COVID-19患者的治疗。目前唯一的药物批准治疗SARS-CoV-2感染。RDV仍在调查之中,但初步数据显示增加患者COVID-19这种药物的生存。S3和S4的主要副作用是贫血或急性肾损伤。尽管数据证明Remdesivir功效在减少SARS-CoV-2 COVID-19病人传播,没有证据被发现,它可以控制免疫反应。它可以推测减少SARS-CoV-2负载影响网的形成或抑制,但没有数据是可用的。事实上,正如我们在本文指出,NETosis和抑制两个有前途的治疗目标。在这个视图中,获得更好的控制COVID-19炎症的患者,应该需要添加药物作用于免疫系统。

7.2。氯喹/羟氯喹

的治疗SARS-CoV-2中使用最广泛的是抗疟药氯喹(CQ) /羟氯喹(HCQ)。这种药物有多个功能。最著名的是能够alkalise吞噬溶酶体,其抗病毒机制的一个机制(180年]。在脓毒症,CQ减少细胞死亡的作用已经证明,防止HMGB1的释放。特别是,SARS感染的免疫调节作用提出了(180年,181年]。2增加SARS-CoV-2起着至关重要的作用,“启动”t细胞Th2分化(8,182年]。CQ抑制t细胞增殖,减少生产和响应性[- 2183年]。Th2反应可能发挥作用在SARS-CoV-2抑制炎症感染,和CQ / HCQ可能影响免疫反应的病毒。然而,考虑到其消炎,CQ / HCQ非典(可能有一些影响184年),特别是通过抑制促炎细胞因子(TNF的生产αil - 6),因此阻塞通路导致ARDS的级联184年]。初步报告显示临床效益CQ / HCQ后使用。然而,CQ / HCQ被发现在脓毒症有双重的作用。小心被建议(185年因为没有高质量的临床资料和临床试验的结果显示这些代理的明显的好处COVID-19已报告(186年]。虽然它防止致命的败血症病例在活的有机体内模型(187年),通过防止自噬,同样的效果在严重情况下会导致疾病的恶化153年]。这种双重角色应该与长期缺氧有关。事实上,文学的数据表明,在早期阶段的缺氧,CQ诱导自噬的减少,HMGB1, il - 6,和器官损伤,而在长期缺氧状态,它支持进一步的破坏,提高通过细胞凋亡和自噬细胞损伤188年]。然而,考虑到角色的t细胞免疫SARS-CoV-2感染的体液反应(169年],CQ / HCQ可能扮演的角色的形成保护免疫球蛋白。

这篇评论的时候,标准化剂量方案CQ 500毫克b.i.d.或HCQ 200毫克我。d (189年]。但一些临床试验CQ和HCQ-based方案SARS-CoV-2仍持续的(表1)[173年)等仍然是标示外使用。

姚明et al。(190年报告在体外在抑制SARS-CoV-2 HCQ活动。开放的数据显示患者的临床效益CQ / HCQ [191年]。由于上述证据,可以忽略不计成本,和世界范围内广泛使用,CQ / HCQ一直被视为一个潜在有用的药物在病人受到SARS-CoV-2者(190年- - - - - -193年]。CQ已经证明是一个增强的细胞摄取锌浓度的方式,作为锌离子载体(194年]。锌抑制依赖RNA的RNA聚合酶和已被证明在体外对之前冠(195年]。在最近的一次预印本,卡卢奇et al。196年]表明,患者减少死亡率、疾病严重程度和需要加护病房或通风时接受了锌治疗除了标准HCQ管理。初步数据从一个双盲、随机临床试验在轻度COVID-19, HCQ政府似乎能有效防止轻微到严重过渡(197年]。

然而,对比数据已经出版。最近,罗森博格等人在患者住院死亡率增加描述COVID-19病人HCQ治疗相比,阿奇霉素治疗(198年]。此外,有一个更大的病人的死亡率HCQ和阿奇霉素比其他治疗(198年]。这些患者的主要死亡原因是心脏骤停198年),可能由于伸长的QT间隔195年在心电图,HCQ常见的副作用。讨论了最近的数据和收回了在国际文献[199年建议以证据为基础的和随机的数据是必要的。临床试验结果应该为CQ / HCQ使用透露明确的迹象。

7.3。叫和其他IL-6R抑制剂

第一白介素受体(IL-6R)中和马伯,叫叫,已经在100多个国家被批准用于治疗自身免疫性疾病(200年]。封锁的il - 6级联可以调节炎症反应的基本原理。叫实验管理静脉注射治疗SARS-CoV-2了令人鼓舞的结果(201年]。

初步数据显示叫功效。中国第一个报告描述的药物用于严重的患者减少温度和CRP与圣的增加有关₂%和淋巴细胞百分比,导致一个更好的临床结果(202年]。同样,意大利标示外使用在住院病人迅速表明叫施加有益的影响发烧和炎症标记物,诱导体温和CRP值大幅下降,淋巴细胞数显著增加,对临床严重疾病(203年,204年]。

然而,高血糖症可能影响IL-6R抑制剂。事实上,最近的数据hyperglycaemic与normoglycaemic更高的il - 6水平在高血糖症患者发现5倍(205年]。此外,在hyperglycaemic病人,较高的等离子il - 6水平的影响减少TCZ [205年),这表明最优COVID-19感染管理与TCZ不是实现在糖尿病或非糖尿病患者高血糖症患者。

基于这些最近的标示外数据在中国和意大利的人口,许多全球试验叫以及其他IL-6R抑制剂已经开始(表1)。

7.4。西罗莫司

西罗莫司是商业形式的雷帕霉素的药物。它阻挡mTOR和随后的通路,减少细胞因子(如il - 6和TNF -α)表达式。它能增强NETosis即使没有外界刺激,减少HMGB1的表达,促进自噬的直接影响mTOR封锁。mTOR通路功能的中央监管机构细胞新陈代谢,生长,增殖和生存。它的感官细胞内和细胞外的信号来控制蛋白质合成,脂质代谢,自噬和转录206年]。mTOR是一个蛋白激酶复合的两个截然不同的multiprotein复合体的一部分,mTOR复杂1 (mTORC1)和mTOR复杂2 (mTORC2)。他们感觉不同的信号来控制不同的细胞过程。mTORC1主要作为营养/能源/氧化还原功能传感器和控制蛋白质合成、脂质代谢,以及细胞器生物转化;这是rapamycin-sensitive [206年]。相反,雷帕霉素-不敏感mTORC2作为监管机构的肌动蛋白细胞骨架,新陈代谢,细胞存活率(206年]。mTOR也控制骨髓免疫细胞的基因表达调节他们的迁移和细胞因子的表达(207年]。此外,mTOR通路也起着至关重要的作用在生发中心b细胞发展208年]。由于这些途径,病原体进化策略目标这个途径DCs和巨噬细胞内,促进免疫逃避(40]。抑制mTORC1增强树突状细胞(dc)的t细胞刺激活动,促进巨噬细胞的自噬。mTOR也减少抗原记忆b细胞b细胞活化后(207年]。因此,在SARS-CoV-2感染的高危患者在早期阶段,我们推测,免疫增强过程可以避免和严重的症状可以得到缓解。mTOR抑制剂雷帕霉素也增强了病毒特异性CD8 + t细胞的大小和质量对疫苗接种在猕猴209年]。这些研究阐明新mTOR的机械特征和建议免疫应用程序超出了他们作为免疫抑制剂。另一方面,一个在体外研究表明,mTOR抑制剂雷帕霉素块复制MERS-CoV [210年]。与mTOR辅助治疗,糖皮质激素可以显著改善结果在ICU病人感染了甲型H1N1流感病毒(210年]。目前,两个临床试验使用mTOR抑制剂西罗莫司治疗COVID-19病人正在进行。

7.5。类固醇

糖皮质激素是众所周知的药物治疗炎症和自身免疫性疾病。他们与核受体结合减少促炎细胞因子的释放。类固醇诱导减少净形成在体外和体内模型(211年]。类固醇也减少与TLR4 HMGB1的释放及其相互作用[212年)和调节自噬,抑制细胞凋亡,增强监管自噬体(212年,213年]。

然而,在SARS-CoV-2感染,类固醇治疗没有成效明显在文献中,没有迹象表明声明。

ARDS患者使用糖皮质激素在不同的目的仍然是有争议的。动物实验证明使用糖皮质激素在急性期严重疾病的减少炎症,减弱阿里,改善生存(214年]。结果在文献中,主要来源于观察性研究,nonconclusive有时是相互冲突的。在全球范围内,大剂量糖皮质激素的药物最常用在ARDS [215年]。全身糖皮质激素长期以来一直用于ARDS患者病危,考虑到他们的作用降低促炎介质的循环水平(216年,217年]。此外,充足,长期糖皮质激素补充证明,以减轻内源性类固醇不足,从而提高肺癌和系统性炎症的决议218年]。一个系统回顾发现,与安慰剂相比,长期糖皮质激素治疗改善临床结果(214年]。最近的一项荟萃分析相结合四个相关的评估长期甲基强的松龙治疗ARDS和报道显著减少死亡率,与ventilator-free天(13和7, )(219年]。然而,其他研究未能提供令人信服的证据的糖皮质激素的疗效降低ARDS死亡率,说明糖皮质激素治疗是没有必要在这种情况下,甚至可能加剧疾病的临床过程。

使用类固醇也仍在辩论前冠状病毒感染、非典和事情。

糖皮质激素疗法用于治疗严重的非典,由早期的经验(220年,221年]。2003年3月,中国建议应该使用大剂量糖皮质激素如果病人受非典影响发烧持续了超过3天或如果影像学检查提示肺持续参与或逐渐恶化222年]。

一个系统回顾冠感染发现25项研究不确定关于使用糖皮质激素的作用除了标准疗法,而四个研究表明,SARS患者的全身糖皮质激素可能引起伤害(223年]。

糖皮质激素治疗也用于关键即病人。类固醇被给予在hypoxaemic MERS-CoV肺炎患者并没有改善的迹象(224年]。研究报告说,在90天的死亡率没有区别,在这些患者中,有相关延迟MERS-CoV RNA间隙。

最近的证据表明,严重患者的一个子集COVID-19可能细胞激素风暴综合症(51),这是一个条件常常与肺参与(包括ARDS) (121年)和multiorgan失败。为了诱导免疫抑制对抗virus-driven hyperinflammation,治疗的病人正在与叫hypercytokinemia实验室模式识别。在这些患者中,治疗作用也可以假设为糖皮质激素(225年]。

数据的使用在COVID-19还不是结论性的。在系统回顾包括542中国患者,作者没有找到明确的证据nonsteroid使用SARS-CoV-2感染[226年]。特别是,两项研究报道负面发现关于这些药物(227年,228年];一个报道没有明显的皮质类固醇和临床结果之间的联系(229年),而另一方认为他们减少COVID-19肺炎发展ARDS患者的死亡率(230年]。最近的数据也表明,早,短疗程甲基强的松龙是有效降低死亡率和发展为呼吸衰竭、ARDS、入住ICU (231年]。SARS-CoV-2肺炎在武汉有另一项研究显示减少长度相关的ICU住院患者早期外围氧气复苏四甲基强的松龙(232年]。从这些数据,可以认为,早期的短期政府甲基强的松龙与更好的严重COVID-19肺炎患者的临床结果和之前应该考虑ARDS的发生。

7.6。肝素钠

肝素是一种异构支葡糖氨基葡聚糖的混合物被定义为未分离肝素(能)。结合酶抑制剂抗凝血酶III(),它会导致一个构象的变化,激活,因此凝血酶的失活,因素Xa和其他蛋白酶参与凝血级联(233年]。同样的效果是由低分子量分子肝素(lmwh)。这些是polysulphated葡糖氨基葡聚糖分子量约三分之一的超高频(233年]。都有可能在免疫调节中的作用。LMWH已经发现减少NETosis由于减少中性粒细胞激活自噬(135年]。调制的嗜中性粒细胞激活也抑制HMGB1的结果绑定到免疫细胞表面,使潮湿刺激中性粒细胞耐火材料(84年,135年]。

肝素似乎SARS-CoV-2感染最有效的疗法之一。分析前冠数据,发现凝血因子Xa的冠状病毒蛋白酶用于进入宿主细胞(234年]。此外,激活凝血级联的一个主要框架COVID-19 [90年),可能导致NETosis和潮湿的释放。从这个角度来看,肝素钠在SARS-CoV-2-infected病人出现有用。提出了检查凝血激活,肺动脉栓塞作为标记。患者抗凝治疗建议COVID-19当检测到高肺动脉栓塞(235年)或固定化住院病人(236年),除在抗凝禁忌。然而,它必须被考虑,肺动脉栓塞是特定标记和他们的增加可能也与炎症本身有关。

唐et al。237年]报道的主要改善血栓激活标记和减少28天死亡率COVID-19患者肝素。推荐的LMWH治疗剂量是每公斤体重100 U / 12 h皮下注射至少5天,而预防性LMWH时必须考虑多个危险因素检测(236年]。

7.7。康复的等离子体和静脉注射免疫球蛋白

等离子体注入血清来自PCR-negative,恢复患者,含有免疫球蛋白anti-SARS-CoV-2(超免疫IgG-containing等离子体(HIgCP)),是一种治疗方法在新感染的主题,根据自己的经验与其他病毒感染有关,如冠,MERS-CoV,埃博拉,H5N1禽流感、甲型H1N1流感(238年- - - - - -241年]。

同样,静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白)的调制作用,免疫反应。丙种球蛋白的抗炎和免疫调节作用也依赖于他们的Fc地区与相应的俱乐部γ(Fc受体γRs)。足球俱乐部γRs表达参与自然细胞(吞噬细胞)和自适应(t细胞、b细胞)免疫抗原递呈细胞,必要的天然和获得性免疫的桥梁。交互可以通过Fc调制信号γRs,最终诱导的抗炎作用[242年,243年]。丙种球蛋白也可能影响亚群的数量和功能有助于控制炎症,抑制t细胞激活(244年),肿瘤坏死因子-α生产、il - 6和基质金属蛋白酶9活动。丙种球蛋白也减少了净形成(245年),在调制监管自噬可能有作用。此外,Fc片段和丙种球蛋白可以减少细胞因子和潮湿的生产(246年,247年)和防止HMGB1-induced细胞死亡,调制TLR和愤怒的表情248年]。

这些属性的理由表明HIgCP和丙种球蛋白在SARS-CoV-2感染预防和应对cytokine-mediated间质和肺泡壁水肿负责ARDS。

HIgCP管理可能是有用的治疗或预防SARS-CoV-2-induced ARDS。搞笑的政府可能加速病毒清除,同时考虑寻找SARS-CoV-2-recovered中和搞笑的病人(169年,249年]。然而,需要一个血型匹配在供体和受体之间,以及其他病毒感染的风险,使大规模政府合适HIgCP低于丙种球蛋白。初步临床经验是有前途的250年),但远非确凿。正在进行的临床试验正在评估真正的丙种球蛋白COVID-19患者的有效性。

7.8。干扰素

干扰素是一种重组细胞因子具有抗病毒特性(251年]。它是作为一个管理代理或结合利巴韦林,鸟嘌呤衍生物,诱发致命突变依赖RNA的RNA病毒的复制。

I型干扰素已被证实能提高NETosis。提出了一种双向机制的途径。在体外,网触发TLR在DCs,导致α干扰素(干扰素的生产α)[252年,253年]。反过来,干扰素α质数中性粒细胞释放网(252年,253年),导致延续致病性周期的净释放和干扰素α生产。HMGB1与干扰素α在维持炎症。特别是,干扰素是有效促进释放HMGB1在血液感染革兰氏阴性(254年]。HMGB1和干扰素与炎性细胞因子的释放,特别是在缺氧(255年],赞成维持通过TLR4 / MyD88 / NF -炎症κB炎症信号通路(256年,257年]。干扰素的作用也在调节自噬,病毒所必需的劈理(258年]。这是干扰素的抗病毒特性。事实上,病毒复制是一种autophagy-dependent机制在呼吸道病毒(259年]。自噬的调制干扰复制,促进病毒劈理(258年,259年]。

相互矛盾的数据报道干扰素的作用在以前的冠状病毒疾病。也被发现有效冠和测试结合糖皮质激素(260年]。干扰素抗病毒活动,展示了一个通过绑定干扰素受体1型。此外,它促进二聚作用和激活Janus激酶1 (Jak1)和酪氨酸激酶2 (Tyk2)磷酸化。STAT1和STAT2结合磷酸化干扰素受体,触发免疫调制剂和抗病毒蛋白表达的表达包括蛋白激酶R (PKR) [261年]。

32即病人的回顾性观察研究,死亡率与干扰素α2与干扰素是85%和64%β1 (262年]。349年的多中心观察研究危重即患者,干扰素和利巴韦林的组合并不与任何利益相关死亡率或病毒清除263年]。有多个干扰素的抗病毒活性对冠状病毒的报道,并对SARS-CoV-2这些代理也可能有效。目前,没有证据支持的有效性为COVID-19干扰素。虽然很多报告显示其在中国的使用(264年- - - - - -267年),远非确凿的数据和结果从临床试验是必要的。需要额外的临床研究来批准为SARS-CoV-2这种药物治疗。

7.9。其他的治疗方法

Anakinra修改人类il - 1受体拮抗剂(IL-1RA)批准用于RA患者。il - 1受体家族的触发与破坏性炎症相关的先天免疫反应,(268年]。NETosis是一种免疫途径参与刺激释放il - 1 (269年]。il - 1的增加导致引发随之增加,提高净形成自我循环(269年]。因此,IL-1RA阻塞净作用形成(269年]。在阻止潮湿释放Anti-IL1R可能有作用。事实上,il - 1αHMGB1增加有关呼吸道炎症模型,和IL-1RA是有效减少HMGB1在支气管肺泡灌洗液(270年]。此外,anti-IL1R可能恢复监管自噬(271年,272年]。由于其作用机制,缓解细胞激素风暴可能的假设。涉及Anakinra治疗的临床试验正在进行,他们中的一些人用叫来比较。不包括坊间情况下(273年,274年),没有临床使用也没有可供SARS-CoV-2初步数据。

Eculizumab是一个人性化的免疫球蛋白g马伯,结合补充蛋白质C5和防止膜攻击复杂(MAC)的形成。它能够阻止净形成由于补体的激活275年]。COVID-19,它正在调查在两个随机临床试验。初步报告显示,这是有效救助COVID-19重症监护病房的患者患有严重肺炎或ARDS [276年]。

高压氧疗法(HBOT)是一个医学使用氧气的环境压力高于大气压力。它减少了炎症,调节细胞因子释放,增加活性氧产量,减少细胞凋亡,调节白细胞激活和附着力277年]。这种治疗似乎有效减少ROS-dependent网发布(278年),自噬279年),HMGB1途径激活(280年]。在一个小案件一系列COVID-19病人,HBOT似乎有效减少呼吸速率,改善血液氧合治疗后(24小时281年]。然而,这是有同情心的使用和更大的前瞻性临床试验是必要的。

8。结论

SARS-CoV-2感染导致严重的疾病,没有以证据为基础的数据可用于支持最好的治疗方法的选择。免疫系统的主要对手加重疾病和主机损坏。网可以防止肺损伤发展前景目标。同时,HMGB1应重点针对进展和肺损伤的预防治疗。需要进一步的证据与大型多中心临床试验。

缩写

ARDS:	急性呼吸窘迫综合征
Baf-A1:	Bafilomycin A1
CQ:	氯喹
COVID-19:	冠状病毒疾病19
CPAP:	持续气道正压
c反应蛋白:	c反应蛋白
CXCL12:	科学家趋化因子配体12
趋化因子受体CXCR4:	科学家趋化因子受体类型4
抑制:	有关分子模式
DCs:	树突细胞
ds-HMGB1:	二硫化物键HMGB1
表皮生长因子受体:	表皮生长因子受体
fr-HMGB1:	简化型HMGB1
g - csf:	粒细胞集落刺激因子
HCQ:	羟氯喹
HIF-1α:	低氧诱导因子1α
HMGB1:	高机动组框1
IL:	白介素
热休克:	热休克蛋白
干扰素:	干扰素
丙种球蛋白:	静脉注射免疫球蛋白
马伯:	单克隆抗体
MAPKs:	增殖蛋白激酶
MCP:	单核细胞化学引诱物蛋白质
MERS-CoV-2:	中东呼吸系统综合症冠状病毒2型
MIP:	巨噬细胞炎性蛋白
mTOR:	哺乳动物雷帕霉素靶
网:	中性粒细胞胞外陷阱
NF -κB:	核因子b细胞kappa光多肽基因的增强剂
PAD4:	蛋白质精氨酸脱氨酶4
PCT:	原降钙素
PKC:	蛋白激酶C
PKR:	蛋白激酶R
PMA:	十四烷酸促分裂原佛波醇酯
息肉:	聚磷酸盐
愤怒:	为先进的糖化结束产品受体
RDV:	Remdesivir
REDD1:	规范发展和DNA损伤反应1
ROS:	活性氧
RSV:	合胞体呼吸道病毒
“非典”:	严重急性呼吸系统综合症
冠:	严重急性呼吸系统综合症冠状病毒1型
SARS-CoV-2:	严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2型
STAT1:	信号传感器和转录激活1
Th:	辅助T淋巴细胞
TLR:	toll样受体
肿瘤坏死因子:	肿瘤坏死因子
亚群:	调控t细胞。

的利益冲突

所有作者宣称他们没有利益冲突。

引用

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