高压气腹加剧Surgery-Induced受体在神经炎症和认知功能障碍

文摘

术后认知功能障碍(POCD)是手术后常见的并发症,特别是老年患者。神经炎症与POCD的发展密切相关。虽然气腹系统性炎症的贡献已经被很好地记录下来了,pneumoperitoneal压力神经炎症的影响及术后认知功能尚不清楚。在这项研究中,我们表明,高压气腹促进术后神经炎症和小胶质激活在海马体和加重老年小鼠术后认知障碍。这些结果支持实施干预的要求较低的腹腔压力,允许充分暴露手术的领域,而不是一个常规的压力。

1。介绍

术后认知功能障碍(POCD)的特点是在认知功能恶化,主要是学习和记忆,可以从天到年。POCD可以关联到长期残疾和高昂的医疗费用,也增加死亡率。是很少注意气腹压力尽管越来越感兴趣POCD的危险因素,如年龄、教育水平低,先前的脑血管意外,术前认知障碍(1,2]。

腹腔镜手术已被证明是一个伟大的进步与剖腹手术(3]。事实上,腹腔镜检查已经被证明可以减少失血,疤痕形成,住院时间及术后恢复时期,相比之下,剖腹手术(4,5]。在这方面,12 - 15毫米汞柱的pneumoperitoneal压(PP)是目前应用于临床的设置由于血流动力学变化与PP水平较高(6]。然而,PP对临床结果的影响尚未引起足够的关注。事实上,大多数研究都集中在低的影响PP(垂直距离)有限公司后操作条件和术后疼痛₂气腹生产(7- - - - - -9),很少有研究评估PP在POCD的影响。

Schietroma等人表明,PP减少6 - 8毫米汞柱在腹腔镜肾上腺切除术可以减少术后全身炎症反应(10]。此外,研究表明,系统性炎症介质诱导的手术创伤(中央神经炎症的主要来源11- - - - - -15]。感兴趣的,存在炎症与POCD的发展密切相关16- - - - - -18]。因此,我们假设的进行和促进神经炎症加剧了术后神经认知障碍。因此,本研究的目的是确定不同的PPs surgery-induced神经炎症的影响和认知障碍。

2。材料和方法

2.1。动物

男性癌症研究所(ICR)老鼠(12 - 14个月,40-55 g),在这项研究中,使用买来的实验动物中心浙江省,中国。所有实验过程涉及动物是动物保健和使用委员会批准按照宁波大学的实验室动物保健和使用指南由美国国立卫生研究院(NIH出版物80 - 23)。所有的动物喂养标准啮齿动物食物和水随意四只老鼠每笼,被安置在一个温度控制动物设施12 h光/暗周期。

2.2。麻醉及围术期管理

麻醉诱导了3 - 5%七氟醚室中100%的氧气。气管插管后,动物被连接到一个啮齿动物呼吸机(R415、RWD生命科学、深圳中国)适应潮汐卷200μl在每分钟150中风。麻醉维持使用吸入的麻醉电路系统(R500SE、RWD生命科学、深圳中国)。

2.3。Pneumoperitoneal实现

老鼠被放置在仰卧位。20量度导管插入右下角象限的腹部和连接到电子endoflator空气源(德国卡尔Storz) 0.1升/分钟的流量。气腹维护时间是30分钟。低气腹压力设置为2毫米汞柱,而高气腹压力设置为8毫米汞柱(19]。

2.4。外科手术

腹部探索修改是基于前面描述的程序(20.,21]。简单地说,一个1.5厘米切口下右下角的肋骨,通过一个0.5厘米的探针插入体腔操纵的内脏和肌肉组织频率每秒一段1分钟。之后,一个5厘米肠的地区是形象化的外科医生的大拇指和食指之间和操作1分钟。操作的时间控制在15分钟,和老鼠自然醒后麻醉的行动终止代理。

最终手术镇痛是由皮下注射0.1毫升的1.0% ropivacaine到切口区域,和伤口缝合,覆盖着polysporin防止潜在的感染。

2.5。动物分组

总共64小鼠随机分为4组:对照组(con),手术小组(sur),手术+ PP组(苏尔+ LP)低,和手术+高PP组(苏尔+惠普)。为了避免可能的干扰行为测试的炎症标记物,一半的每组动物受到行为测试,而另一半是牺牲了24小时手术后ELISA和免疫染色。

2.6。行为测试

经过2天的康复手术,行为测试启动在术后第三天(图1)。所有行为进行了测试在一个房间里,毗邻房屋房间,昏暗的灯光条件。

2.6.1。新对象识别(也不)

新对象识别(也)是基于啮齿动物的自发趋势花更多时间探索小说比熟悉的对象。执行的测试是在术后第三天,它包括两个交易日评估视觉和空间短期记忆。熟悉会议期间,老鼠被允许勘探5分钟一个开放田地框包含2相同的对象(A和B)。老鼠被允许休息4个小时。测试会话进行5分钟,在C对象取代小说对象有不同的形状,材料,和颜色。老鼠被记录和分析的路径探索的时间每个对象使用一个图像分析系统(Zhenghua生物仪器、淮北、中国)。识别指数(RI)计算是基于以下方程: 。熟悉会议期间,运动的平均速度也记录评估运动活动和探索活动。

2.6.2。恐惧条件反射

恐惧条件反射测试是用来评估恐惧记忆伴随条件刺激(22]。进行了测试使用空调室( ,SuperFcs Xinruan信息,中国上海)。术后第四天,老鼠被允许探索180秒的空调室之前暴露于恐惧条件反射。老鼠被暴露在条件刺激,听觉线索30年代(70 dB, 3 kH),和非条件刺激,两秒钟脚的冲击(0.75 mA),这是管理后立即终止的基调。这个过程被重复的间隔60秒。术后第五天,老鼠回到相同的室;然而,没有音调或脚的冲击。老鼠被放置2小时后在一个新的环境(从训练不同的上下文环境),和相同的听觉刺激了3分钟为auditory-cued记忆测试,它反映了hippocampal-independent恐惧记忆。冻结行为,恐惧记忆的一个指标,测定小鼠在接触条件刺激。冻结时间是用来评估记忆和学习能力。减少冷冻时间显示在这些能力障碍。

2.7。酶联免疫吸附试验(ELISA)

老鼠在麻醉斩首,七氟烷和大脑很快被删除,解剖收集海马体。样本与冷生理盐水冲洗和均质测量肿瘤坏死因子-α(TNF -α;猫。不。:EM001;ExCell生物、太仓、中国),interleukin-1β(il - 1β;猫。不。:MTA00B;美国研发、Minneapolitan)和白细胞介素- 6 (il - 6;猫。不。:EM004;用ELISA ExCell生物、太仓、中国)。吸光度是阅读使用微型板块在450 nm分光光度计(美国热Inc .)。 The concentrations were calculated with reference to a standard curve that was fitted using 4 parameter logistic regression. The values were presented as picogram per milligram of tissue. The protocols were performed according to the manufacturer’s instructions (R&D Systems, USA).

2.8。免疫组织化学

麻醉后,老鼠transcardially与生理盐水灌注后用4%多聚甲醛(PFA)。当时大脑解剖,固定4% PFA在一夜之间,连续孵化24小时分别在15%和30%蔗糖的解决方案。大脑被冻结在一个最佳的切削温度复合(10月;樱花Finetek、钙、美国),切成25μ米厚的部分(CM1950、徕卡、法兰克福,德国)。一夜之间,部分包含海马体被孵化在4°C 0.1 PBS缓冲含有0.5% tritonx - 100和山羊anti-ionized钙结合适配器分子1 (Iba-1,稀释1:500;美国剑桥Abcam)。之后,部分在PBS溶液洗了三次,8 - 10分钟,然后在室温下孵化90分钟在同一个PBS溶液包含Alexa 488 -共轭驴抗体抗体(稀释1:500;美国剑桥Abcam)。三个部分是每只老鼠使用共焦激光扫描显微镜成像(SP8、徕卡、法兰克福,德国)。Iba-1染色分析蒙蔽的方式使用ImageJ软件(美国国家卫生研究院)。每个图像像素的数量和强度高于预定阈值水平被认为是积极的染色。阳性免疫反应性的程度反映了积极染色区域总面积的百分比在成像领域感兴趣的结构。

2.9。统计分析

统计分析了使用GraphPad Prism 8.0(美国圣地亚哥GraphPad软件)。所有的数据表示为 (SEM)。进行了统计比较使用单向方差分析(方差分析)紧随其后Bonferroni事后考验(反对vs。苏尔,苏尔vs。苏尔+ LP,苏尔vs。苏尔+惠普)。 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。HPP增强老年小鼠术后认知障碍

没有显著差异运动的平均速度在四个组( , ),建议运动活动和探索活动不受手术的影响。

视觉识别记忆和恐惧记忆使用也和FC测试评估,分别研究不同的PP水平surgery-induced认知障碍的影响。而控制老鼠花更多时间探索小说对象相对于熟悉的对象( , ,图2 (b)),手术治疗老鼠无法区分熟悉和小说对象。此外,外科组小鼠产生了hippocampus-dependent和hippocampus-independent恐惧记忆功能障碍就是明证FC的显著降低他们的冻结时间测试(上下文FC: , ;暗示FC: , ;数据2 (c)和2 (d))。另一方面,小鼠表现出更高的减少他们的冻结行为进行术前进行时,而手术组小鼠(上下文FC: , ;暗示FC: , )。相比之下,垂直距离并不影响手术引起的恐惧记忆障碍(上下文FC: , ;暗示FC: , )。这些结果表明,高压泵提高了surgery-induced老年小鼠的认知障碍。然而,无论是垂直距离还是HPP进一步加剧了物体识别记忆的障碍,与手术相比集团( , )。

3.2。高压泵提升老年小鼠的海马的术后神经炎症

神经炎症与POCD密切相关。因此,在海马炎性细胞因子的水平,包括TNF -α、il - 6和il - 1β手术后,测量24小时。手术诱导海马TNF的表达——的增加α( , ,图3(一个))、il - 6 ( , ,图3 (b)),il - 1β( , ,图3 (c))。此外,高压泵,但不是垂直距离,进一步促进了surgery-induced增加海马TNF的表达α(关于对苏尔+惠普: , ;苏尔和苏尔+ LP: , )和il - 6(苏尔和苏尔+惠普: , ;苏尔和苏尔+ LP: , )。

3.3。高压泵提高了术后小胶质激活在老年小鼠的海马

由于重要的角色小胶质细胞在中枢神经系统神经炎症的发展障碍,我们旨在评估小胶质激活海马的CA1和CA3区域24小时手术后通过检测小胶质细胞的标记,Iba-1,使用免疫染色。如图4手术组的老鼠显示更多的Iba-1-positive CA1和CA3区域的细胞,与对照组相比(CA1: , ;CA3: , )。与手术组相比,一个更高比例的Iba-1-positive细胞观察高压泵组,而不是垂直距离集团(苏尔和苏尔+惠普:CA1: , ;CA3: , ;苏尔和苏尔+ LP: , ;CA3: , )。

4所示。讨论

剖腹手术,腹腔镜手术提供了几个优势,比如减少术后疼痛,提示术后肠活动,减少了住院治疗,快速复苏,更好的审美效果,减少术后感染(4,5]。尽管腹腔镜检查被认为是“微创”期间所需的气腹腹腔镜的扩张会导致机械损伤腹壁通过正压。这可能导致显著减少腹部器官的血液灌注和厌氧代谢的感应,从而导致乳酸酸中毒,氧化应激和器官损伤(23,24]。事实上,很少有研究评估了气腹对围手术期神经认知障碍的影响。在这里,我们表明,腹部手术探索可以损害对象识别内存和hippocampus-dependent hippocampus-independent恐惧记忆。此外,我们表明,高压泵在手术期间可以进一步加剧surgery-induced在恐惧记忆障碍。

神经炎症与surgery-induced有关的认知功能障碍。促炎细胞因子的释放,如肿瘤坏死因子-α和il - 1β已经被报道,作为发展的一个关键因素认知缺陷(17,25]。事实上,促炎细胞因子水平的变化在手术后的患者的脑脊液已被证明在神经炎症反应中发挥作用在POCD病理生理学(11,26]。此外,活化的小胶质细胞被证明诱导促炎细胞因子的生产过剩,导致长期存在炎症。在这项研究中,我们表明,腹部手术引起的神经炎症和小胶质激活在海马体和高压泵进一步增加了海马炎性因子TNF水平α和il - 6,同时增强小胶质激活。这些结果表明,气腹腹腔镜手术创伤的一部分,腹腔压力,高可促进术后海马的神经炎症。

血脑屏障(BBB)调节生物分子的运动的大脑。BBB的中断函数可以触发一个瞬态等离子体组件或慢性泄漏进入大脑组织,从而导致的中断大脑的体内平衡,引发一种病理状态27,28]。它已经表明,麻醉和手术可以诱导老鼠BBB的与年龄有关的障碍,相伴与认知障碍12,29日]。Schietroma等人调查的影响高低pneumoperitoneal压力(12 - 14毫米汞柱与6 - 8毫米汞柱)周围炎症生物标记物在腹腔镜肾上腺切除术。作者观察到的水平增加系统性炎症生物标记,如il - 1、il - 6、CRP,手术后高压泵组(10]。因此,我们建议气腹所造成的创伤会加重surgery-induced系统性炎症反应和全身性炎症因素可以导致中枢神经系统神经炎症通过BBB受损。然而,需要进一步的研究来证实这一假说。

还是测试和FC测试,被广泛用于研究POCD的应用于本研究评估术后认知功能。一方面高压处理进一步增强surgery-induced减少恐惧记忆中观察到FC测试,高压泵没有造成进一步损伤物体识别记忆的老老鼠。尽管如此,我们认为,手术创伤可以损害认知功能在多个方面通过不同的大脑区域。事实上,POCD通常是诊断使用多维和多方面的神经精神病学的规模30.];因此,动物研究还应整合多个行为测试,全面评估他们的认知功能。虽然我们无法探测到物体识别记忆产生重大影响在这项研究中,也没有单独测试可能不够灵敏,检测变化的认知功能。

结果表明:手术后神经炎症反应24小时达到高峰(31日- - - - - -33]。因此,手术后24小时时间点被选为神经炎症因子的测量,如细胞因子水平和小胶质激活。而细胞因子水平测量时间点不同于那些用于行为测量,我们不能保证执行细胞因子和行为测量同时会比这一研究获得的产生了不同的结果。

本研究也有一些局限性。首先,气腹时间对认知功能的影响和神经炎症反应并不是评估。因此,还需要进一步的研究来全面调查这个问题在动物模型。第二,气腹对炎症的影响只在海马体评估。然而,气腹也可能诱发炎症在其他的大脑区域,如内侧前额叶皮质、杏仁核和大脑皮层。第三,实验室测量都集中在一个单一的时间点,先前的研究已经证实存在认知障碍和神经炎症。第四,空气被用作气腹排除的影响碳的来源dioxide-induced血碳酸过多症在这项研究中,这是符合临床实践。第五,没有肌肉松弛剂用于这项研究。我们试图模拟临床场景深度肌肉放松法是应用但发现很难实现。最终我们决定简化模型,而我们仍然可以告诉各种压力产生不同程度的存在。

总之,我们的研究结果表明,高压泵会加重surgery-induced在恐惧记忆障碍,还可以促进老年小鼠surgery-induced海马炎症。这些数据支持使用干预措施的最低的腹腔压力,允许充分暴露手术领域而不是常规的压力。垂直距离深度放松肌肉麻醉下,腹腔压力通常定义为6 - 10毫米汞柱,可以满足大多数的腹腔镜手术的操作领域和手术条件。虽然大多数研究都集中在垂直距离的好处手术条件,术后疼痛,和快速复苏,很少有研究解决其对术后认知功能障碍的影响。事实上,越来越多的老年患者将接受腹腔镜“重大手术。“既然POCD的时代是一个独立的危险因素,大量的随机对照临床试验需要研究气腹对术后认知功能障碍的影响。

数据可用性

和/或使用的数据集分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。

信息披露

我们声明,投资者没有参与协议设计、收集、分析、解释数据,或者写的手稿。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

作者的贡献

提单、BM和JPC导致研究的概念和设计;提单写的手稿;XJZ组织数据库;XYL JLQ,衔接进行了研究和收集和分析数据。所有作者导致手稿修改和阅读和批准提交的版本。

确认

我们感谢我们的同事在麻醉学,画眉医院。这项工作是支持由中国浙江省自然科学基金(批准号LQ19H090004)和浙江省的医学科学研究基金会,中国(批准号。2020 ky266 ky182 2019和2018 ky157)。

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