脑肠肽与Moyamoya病中炎症细胞因子的关联

抽象的

已经显示出全身炎症在Moyamoya疾病（MMD）的发病机制中起着枢轴作用。脑肠肽在促炎细胞因子的分泌中表现出调节作用。为了研究MMD，41例MMD患者的脑肠肽和炎症之间的关联，并注册了74岁和性别匹配的健康个体。四种脑压肽（血管活性肠道多肽（VIP），胆囊蛋白（CCK），生长抑素（SST），物质P（SP））和三种促炎细胞因子（白细胞介素-1β（IL-1β），肿瘤坏死因子 -α.（TNF-α.使用酶联免疫吸附测定法测量血清和脑脊液（CSF）中的IL-12）。根据多元线性回归和相关分析估计脑肠肽和促炎细胞因子之间的缔合。MMD患者显着较低的VIP，CCK和SST和更高水平的IL-1β，tnf-α.和血清中的IL-12与健康对照相比。多重逻辑回归分析显示VIP，CCK和SST水平降低是MMD发生的独立预测因子。在VIP和促炎细胞因子之间观察到阴性相关性，包括IL-1β，tnf-α.，和IL-12（血清Vs.CSF）。CCK和IL-1之间也发现了显着的负相关性β，以及IL-12（血清Vs.CSF）。SST与IL-1负相关β和tnf-α.在血清和IL-1β只在CSF中。此外，VIP，CCK，SST和PROIN炎症细胞因子IL-1的水平β和tnf-α.在血清中与CSF中测量的那些相关。常规，较低水平的VIP，CCK和SST可能与MMD的发病机制相关联，并作为临床有用的生物标志物以及促炎细胞因子的水平。

1.介绍

Moyamoya疾病（MMD）的特征在于内部颈动脉和其主要分支的末端部分的渐进狭窄，导致缺血性或出血症状[1］．这是一种罕见的疾病，在亚洲国家更为常见。它在日本尤其普遍，据报道发病率为每10万人≤0.54例[2］．近年来，人们对烟雾病进行了广泛的研究，在了解烟雾病的病因和发病机制方面取得了一定的进展[3.- - - - - -5］．我们确定烟雾病是一种复杂的疾病，主要由血管生成异常引起，由未知的环境因素触发，包括感染和免疫系统衰竭[2］．炎症细胞，巨噬细胞和增殖细胞核抗原阳性细胞的分致化表明炎症刺激可能是MMD的重要致病因子[6］．已发现越来越多的炎症蛋白和基因涉及MMD的发展[7］．白细胞介素-1的血浆浓度升高β（IL-1β在MMD患者中观察到与健康对照相比观察到。它可能与平滑的肌肉细胞举动，迁移和增殖有关，这有助于发展动脉闭塞病变[8］．此外，体外研究表明肿瘤坏死因子-可诱导内皮细胞的活化和损伤α.（TNF-α.)等促炎细胞因子可能直接或间接在烟雾病动脉闭塞机制中发挥重要作用[9］．近年来，一些病例报告也证实烟雾病发生在炎症后[10]，建议炎症信号可以充当触发MMD的环境因素。

脑肠肽主要由肠，内分泌和免疫细胞产生，广泛分布在中枢神经系统（CNS）和外周肠道神经系统中[11］．作为调节介质，它们似乎是身体整合的主要成分，可以调节神经元活动[12]以及免疫和炎症反应。在这些肽中，血管活性肠多肽（VIP），胆囊糖苷（CCK）和生长抑素（SST）发挥强烈的抗炎和免疫抑制作用。VIP，CCK和SST可以抑制脂多糖诱导的炎症介质的生产，例如TNF-α.，IL-1β，IL-6，IL-12和若干类型细胞中的前列腺素[13- - - - - -17］．成反比，作为主要的Tachykinin，物质p（sp）施加促炎效果[18］．它是一种免疫刺激器，不仅刺激了TNF的释放α.大鼠小胶质细胞和BV2细胞中的IL-6 [19]，也可诱导小鼠免疫系统中IL-12的表达[20.］．总的来说，证据表明通过促进或抑制炎症介质的释放，对这些脑肠肽的炎症产生强烈的调节作用。有趣的是，VIP和SST涉及神经变性疾病的发病机制，包括阿尔茨海默病和帕金森病（PD），通过减少炎症介质如TNF-α.和IL-1β［21］．此外，据报道，患有患者患有严重急性缺血性脑卒中的患者的死亡率有关的血清SP水平较高[22]， CCK参与脑肠轴治疗脑梗死[23］．鉴于上述烟雾病与炎症的密切关系，我们可以假设这些脑肠肽包括VIP、CCK、SST、SP可能通过与炎性细胞因子的相互作用参与烟雾病的发生。

本研究的目的是确定VIP，CCK，SST，SP和PROIN炎症细胞因子IL-1的循环水平β，tnf-α.，和IL-12在烟雾病患者和对照组的血清和脑脊液(CSF)中，并检查它们的相关性。

2.方法

2.1。学习人口

我们在济宁医科大学附属医院神经外科，根据特征性血管造影表现，严格纳入标准，纳入烟雾病患者。根据诊断标准[24[患者患有肠道颈动脉，前脑动脉的严重狭窄或闭塞，包括异常抵押船只载体的严重狭窄或闭塞[25］．值得注意的是，由甲状腺机能亢进、动脉粥样硬化、脑膜炎、神经纤维瘤病、细螺旋体感染或既往颅底放疗引起的继发性烟雾病患者被排除在外。此外，我们的研究还包括年龄和性别匹配的健康受试者。

该研究由济宁第一人民医院医学伦理委员会批准。所有参与者或其监护人都必须在列入研究之前提供书面知情同意书。

２.２.血清和脑脊液中脑肠肽和炎症因子水平的测定

所有样品在8：00中拍摄，血液样品源于静止静脉血收集，通过腰椎穿刺实现CSF样品。收集后，立即将血液和CSF样品以3,000rpm离心10分钟。随后，分别收集上清液，并立即储存在-80℃直至进一步分析。VIP，CCK，SST，SP和炎症因子IL-1的浓度β，tnf-α.使用Quantikine酶联免疫吸附试验测量血清和CSF中的IL-12（用于VIP，CCK，SST和SP：Sigma-Aldrich，ST.LOUIS，MO，美国;对于IL-1β，tnf-α.根据制造商提供的协议，IL-12：R＆D Systems，Minneapolis，MN，USA）。我们以前的研究中描述了细节[26］．

２.３.统计分析

使用社会科学统计软件包17.0版本软件(SPSS Inc.， Chicago, IL, USA)对数据进行分析。绘图使用GraphPad Prism 6.0版软件(GraphPad software, Inc.， La Jolla, CA, USA)。连续变量表示为 ．使用分类数据之间的比较使用测试。采用Lilliefors检验评估分布正态性，两组基线水平比较采用独立方差分析测试正常分布的变量。相关系数（ ）通过Pearson的相关分析计算。连续变量用接收器操作特性（ROC）计算的截止值分开。进行多元逻辑回归分析以评估MMD的存在。一种 表示统计学意义。

结果

3.1。受试者的基本特征

我们确定41名患者为事件病例，并将他们与74名健康对照组进行配对。有关所选科目基本特征的详细资料载于附表1．两组之间的年龄，性别，体重指数和吸烟或饮酒史没有显着差异（ ）。

3.2。MMD患者血清中脑肠肽和三种炎症细胞因子的水平

如图所示1，MMD患者的循环水平明显低于健康对照（ vs. ， ）。同样，显着较低的CCK水平（ vs. ， ）和sst（ μ.g / l与 μ.g / L, ）在前一组中也观察到。相反，IL-1水平升高β（ vs. ， ），TNF-α.（ vs. ， ），和il - 12 ( vs. ， ）与MMD患者发现与健康对照患者。MMD和健康对照患者之间的SP血清水平没有显着差异（ vs. ， ）。

3.3。MMD存在的多元Logistic回归

多因素logistic回归确定脑肠肽可能是烟雾病发生的危险因素。对连续变量进行分割，通过ROC曲线分析计算截断值。如图所示2，曲线下的所得区域（AUC）为0.591，用于VIP（ ）;CCK 0.680（ ）;SST 0.738（ ）;和SP的0.604（ ）。截止值如下：VIP（390.7162 Ng / L），CCK（571.5346 Ng / L），SST（24.428 μ.g / l）和sp（237.1682 ng / l）。基于该截止值，逻辑回归分析显示，VIP减少（差距（或）：9.678,95％置信区间（CI）：1.191-78.620; ），CCK(或:2.639,95% ci: 1.071-6.507; ），与SST (OR: 4.284, 95% CI: 1.671-10.982; ），是独立指标，可用于预测MMD的风险（表2）。

3.4。脑肠肽水平与三种植物细胞因子之间的相关性（IL-1β，tnf-α.和IL-12)

如图所示3.，血清中的VIP水平与IL-1的VIP显着呈负相关β（ ， ），TNF-α.（ ， ），和il - 12 ( ， ）。血清中CCK的水平与IL-1的CCK显着呈负相关β（ ， ）和il - 12 ( ， ）。血清中SST水平与IL-1呈显著负相关β（ ， ）和tnf-α.（ ， ）。

3.5。脑肠肽水平与三种植物细胞因子之间的相关性（IL-1β，tnf-α.在血清和CSF中的IL-12）

贵宾级别( ， ），CCK（ ， ），和sst（ ， ）与脑脊液中检测到的数据显著相关。同样，血清中促炎细胞因子的水平，包括IL-1β（ ， ）和tnf-α.（ ， ），与CSF中检测到的人显着相关。在血清和CSF中的IL-12水平之间没有观察到的相关性（图4）。

3.6。脑肠肽水平与三种植物细胞因子之间的相关性（IL-1β，tnf-α.和ic-12）在CSF中

脑肠肽和IL-1的水平β，tnf-α.，以进一步验证其相关性。有趣的是，在脑脊液中，VIP水平与IL-1水平呈显著负相关β（ ， ），TNF-α.（ ， ），和il - 12 ( ， ）。CCK水平与IL-1水平呈显著负相关β（ ， ）和il - 12 ( ， ）在CSF中。在CSF中，SST的水平也与IL-1的水平显着呈负相关β（ ， ）(图5）。

4。讨论

人们普遍认为烟雾病是一种主要由血管生成异常引起的复杂疾病。越来越多的证据表明抗炎和促炎因子可以通过诱导M2巨噬细胞触发炎症反应[27[分别激活无齿环蛋白213依赖的信号传导[28[因此，与血管生成有关。与炎症反应相关的血管增殖和新血管形成会导致腔狭窄和侧支形成，最终导致MMD的发生。实际上，升高的基质金属蛋白酶9，IL-1水平升高β和MMD患者的血浆与健康对照相比，已检测到血管内皮生长因子[8］．根据之前的观察，我们观察到IL-1水平升高β，tnf-α.和MMD患者血清中的IL-12。集体，可用的证据强烈意味着炎症细胞因子的发生可能有助于MMD的发展。

脑肠肽是一种小的氨基酸分子，能够调节神经元活动和炎症反应，在神经元和胶质细胞的神经发生中发挥重要作用。在本研究中，我们发现与健康对照组相比，烟雾病患者血清中VIP、CCK和SST水平显著降低。这些发现提示这些脑肠肽可能与烟雾病的发生有关。有趣的是，据报道，VIP和SST都通过抑制小胶质细胞的激活和细胞毒介质如TNF-的表达，在神经退行性疾病中发挥保护作用，包括阿尔茨海默病和PDα.，IL-1β和前列腺素E2 [21，29，30.］．此外，血清SP水平较高与严重急性缺血性中风患者的死亡率相关[22]， CCK参与脑梗死治疗中脑肠轴的调控[23］．考虑到炎症和MMD之间的强烈关系，我们假设脑肠肽可能通过与炎症反应的相互作用导致MMD的发生。因此，我们使用相关分析来评估脑肠肽和这些炎症细胞因子之间的关联。结果表明，VIP与IL-1显着呈负相关β，tnf-α.和il - 12。此外，CCK与IL-1负相关β和IL-12，而SST与IL-1负相关β和tnf-α.．与其他脑血管疾病一致[21]，脑肠肽可能与炎症细胞因子相互作用，与烟雾病的发病机制有关。总的来说，我们的研究结果为烟雾病发病背景下脑肠肽与炎症细胞因子的相互作用提供了新的见解。

我们测定了脑脊液中脑肠肽和炎症细胞因子的水平，以进一步研究它们在烟雾病发病机制中的作用。线性回归及相关分析显示，脑脊液VIP水平与促炎细胞因子IL-1呈高度负相关β，tnf-α.和il - 12。CCK与IL-1呈负相关β和IL-12，而SST与IL-1呈负相关β．这些结果与上面讨论的结果一起也支持炎症细胞因子与脑肠肽的相互作用的假设，作为MMD的机制。建立血脑屏障（BBB）由紧密连接密封的内皮细胞和由完整的基底膜，周细胞和星形胶质细胞增强[31］．血脑屏障可以限制有毒物质从血液进入大脑，从而保护脑组织免受有害物质的侵害，维持脑组织环境的基本稳定。血脑屏障的完整性对中枢神经系统的正常功能至关重要。患有病理生理疾病，如高血压、创伤和神经退行性疾病的人[31，32]可能失去BBB的完整性。有趣的是，脑肠肽和炎性细胞因子的CSF水平与血清​​中的CSF水平相关，可能反映MMD患者的BBB扰动。为了支持，MMD的儿童在CSF中表现出升高的可溶性内皮粘附分子水平，表明神经炎性炎症，然后是BBB的破坏[33］．一项荧光素钠外渗在烟雾病患者、动脉硬化性脑血管疾病对照者和非缺血性对照者之间的血管造影比较显示烟雾病患者血脑屏障受损[34］．血脑屏障的紊乱可能导致炎性细胞因子从肠外周神经系统进入中枢神经系统的增加。这种作用进一步加重了神经功能的损伤，加剧了组织炎症。因此，由于血脑屏障紊乱而导致的脑血管完整性丧失在烟雾病的病理生理学中起着关键作用。

集体，我们的调查结果支持得出的结论，减少VIP，CCK，SST，这是可用于预测MMD风险的独立指标。脑肠肽和炎性细胞因子之间的相互作用可以丰富MMD的发病机制。因此，我们的研究提供了有关VIP，CCK和SST作为新MMD风险标记的有价值的信息。即便如此，这项研究也有几个限制。首先，它是一个横断面研究，所以我们无法在这些发现之间建立因果关系。用于区分MMD的这四种脑压肽的建议截止值具有相对较低的特异性，因此我们无法仅基于血清水平诊断MMD。其次，在可以提出VIP和SST水平的临床价值之前，有权进一步调查来探讨MMD的发生循环VIP，SST和炎症细胞因子之间的机械关系。如果发现了因果关系，VIP，CCK和SST可以作为MMD的诊断生物标志物和治疗目标。第三，我们的研究具有来自单个中心的样本大小，即在种族和地理方面代表均质群体。最后，我们没有调查抗血小板和抗高血压药物的影响。 Therefore, the potential promise for clinical applications need to be verified by large scale and multicenter, prospective follow-up studies involving clinical samples of other unrelated vascular pathologies that can both validate the findings of our study and demonstrate the potential clinical utility of serum VIP, CCK, and SST in MMD risk prediction.

5.结论

对四种脑压肽（VIP，CCK，SST和SP）和三种促炎细胞因子（IL-1的广泛分析β，tnf-α.和IL-12）使我们能够探索MMD的发病机制。结果表明，VIP，CCK和SST可以通过受损的BBB与炎性细胞因子相互作用，最终导致MMD的发生。因此，BBB完整性的恢复和减轻炎症反应可能是治疗MMD的有效策略。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

的利益冲突

作者声明本研究不存在利益冲突。

作者的贡献

文秀汉完成了稿件的初稿;海良张，孟芪阳和常熟王收集了样品并完成了实验;冯瑾和长明崔修改了稿件;裴江设计了这项研究。所有作者均认批准了最终手稿。文秀汉和冯晋同样贡献了这项工作。

致谢

国家自然科学基金资助项目(No. 81602846);山东省泰山学者计划资助项目(No. tsqn201812159);中国临床药学学会吴杰平医学基金资助项目(No. 320.6750.19090-8);基金资助:国家自然科学基金资助项目(51304702);济宁市科技重点研发计划项目(No. 2018SMNS005);

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