严重骨质疏松患者的高胰蛋白酶血症和肥大细胞相关疾病

摘要

目的．系统性肥大细胞增多症(SM)的特征是肿瘤肥大细胞(MCs)在一个或多个外皮器官(包括骨髓(BM))的克隆增殖。SM常与骨质疏松症和骨折有关。高胰蛋白酶血症常发生在SM。我们调查了一系列严重骨质疏松患者中高胰蛋白酶血症的患病率，胰蛋白酶试验在这些患者中诊断SM的表现，以及他们的骨特征。方法．我们回顾了232例(女性168例，男性64例)诊断为OP(50.4%骨折)的患者的医疗记录和血清胰酶评估。对一组高胰蛋白酶血症患者进行脑转移评估;收集临床、生化和影像学资料。结果．33例患者检出高胰蛋白酶血症。BM评估( ）8例高血糖患者正常，3例符合BM诊断SM的标准，4例发现MC改变，1例出现真性红细胞增多症。血清胰蛋白酶水平高于11.4 ng/ml。与BM改变相关的胰蛋白酶水平的最佳截断值为17.9 ng/ml，灵敏度为75% ( 和 通过ROC分析）。所有骨质疏松症患者的过度性血症患者至少经历了至少一种与腰骨矿物密度严重减少相关的椎骨骨折。结论．重度OP中mc相关疾病的患病率为3.0%，占OP继发原因的7.4%。mc相关疾病可能与骨脆性有关，血清tryptase检测有助于发现mc相关疾病。

1.介绍

骨质疏松症（OP）是一种系统性骨骼障碍，其特征在于骨量降低和骨质质量的损害，这与脆弱性裂缝的风险增加有关。已知一些疾病和药物有助于op开发。国际指南建议筛选op的次要原因，以评估骨折概率[1- - - - - -3.]．OP继发性病因的诊断需要广泛的生化评价。在这种情况下，可以考虑评估血清胰蛋白酶(一种肥大细胞特异性丝氨酸蛋白酶)，以排除全身性肥大细胞增多症(一种通常与高胰蛋白酶血症相关的罕见血液学疾病)[4]．肥大细胞增多症包括一组异质性疾病，其特征是肿瘤肥大细胞(MCs)在一个或多个器官系统的扩张和积聚。在系统性肥大细胞增多症(SM)患者中，肿瘤性MCs在各种内部器官形成局灶性和/或弥漫性浸润，包括骨髓(BM)、脾脏、肝脏和胃肠道[5]．流行病学数据在一般人群中稀少，报告每10,0000次普遍存在0.5-1.0，这可能低估了[5，6]．描述了该疾病的两种主要变体:皮肤肥大细胞增多症，通常在儿童时期观察到，和全身性肥大细胞增多症(SM)，一种成人疾病。皮肤肥大细胞增多症在大多数情况下会自行消退，而SM是一种持续性疾病，它可以在更强的侵袭性疾病中发展，即侵袭性SM或肥大细胞白血病。在大多数成年患者，功能获得体细胞突变工具包基因，编码干细胞生长因子受体，D816V突变是最常见的。症状和体征与MC促炎和血管活性介质释放(如潮红、荨麻疹和过敏反应)和MC浸润(如脾脏肿大)有关[7]．最近对当前分类的诊断标准进行了更新[5，8，9];它们包括生化发现，即血清试验酶水平高于20.0ng / ml和组织病理学，形态学，细胞杂氟化合物和分子标准，由骨髓活检（BMB）和骨髓抽吸物（BMA）产生的骨髓评估产生。三个次要标准（持久性 ng/ml, CD25伴或不伴CD2表达异常，肥大细胞形态异常，D816V检测工具包突变)或与主要标准(即多灶致密肥大细胞聚集)相关的一个次要标准必须满足。

一些研究表明，SM患者骨性脆弱的患病率很高，高达33% [10.- - - - - -13.]，建议SM作为次级OP的原因。此外，没有关于骨质疏松患者的SM流行率的一致数据可用。本研究旨在评估一系列患有未解释的OP和/或骨骼脆弱性的一系列患者的高特血症和SM的患病率，他们被评估为正在寻找二级操作。

2.对象和方法

该研究在米兰的IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi进行，骨质疏松患者首次提到风湿病和内分泌学单位进行注册。SM的诊断工作是在IRCCS Fondazione CA'Granda Ospale Maggiore Policlinico，Milan的血液学和移植单元进行。我们回顾性地分析了2014年5月至2018年7月从2014年5月介绍了两项主要特征的一系列患者的记录：对其病历中的OP和血清胰蛋白酶评估的诊断。通过双能X射线吸收测定法（DXA）技术在腰椎和股骨处使用骨矿物密度（BMD）测量来评估OP。在50岁及以上的绝经后妇女和男性，在存在的情况下诊断OP 按照世界卫生组织的准则在任何地点[14.]．对于绝经前的女性和50岁以下的男性， -考虑使用分数 -−2.0或更低的评分值表示年龄BMD降低。所有脆性骨折患者均被认为患有严重OP，无论BMD值如何[1]．收集患者病史中报道的继发性OP病因、共病及伴发治疗的资料。所有患者通过广泛的生化检查筛查OP的继发性原因，并收集数据。有关骨密度和骨折的数据也记录在电子数据库中。

血清胰蛋白酶常规评估患者患有椎体骨折和/或椎体骨骼骨脱矿质的患者（ )，以配合以往的报告(在[15.)描述了SM患者椎体骨损伤的高患病率。

在涉及人类参与者的研究中执行的所有程序都符合机构委员会的道德标准和1964年赫尔辛基宣言及其后来的修订或类似的道德标准。该研究遵循观察性研究的STROBE指南。

２.１.二次OP检测的生化筛选

评估患者的高钙尿（24小时尿液收集钙），次磷脂血症（磷酸盐和24小时尿液收集磷酸盐），甲状腺功能障碍（血清TSH水平），男性性腺减少症（计算免费睾酮，LH和FSH），primary and secondary hyperparathyroidism (serum calcium and PTH), hypophosphatasia (serum total ALP), hypercortisolism (low-dose dexamethasone suppression test), multiple myeloma and monoclonal gammopathies (MGUS) (serum protein electrophoresis and urinary immunofixation test), hematologic disorders (hemocromocytometry), rheumatoid arthritis and connectivities (rheumatoid factor test, ANA, ENA, and ESR), chronic liver diseases (AST, ALT, andγ和慢性肾脏疾病(血清肌酐和估计肾小球滤过率)。

2．2.Hypertryptasemia的定义

血清胰蛋白酶评估在不同的实验室使用相同的检测方法进行(免疫cap胰蛋白酶，Phadia实验室系统，赛莫费雪科学公司，乌普萨拉，瑞典)。各实验室的正常参比区间上限各不相同，由5.0至11.4 ng/ml [16.]．

根据目前最广泛接受的范围，血清胰蛋白酶水平高于11.4 ng/ml和20.0 ng/ml分别被认为是可疑和强烈可疑的SM [4，7]．

2．3.系统性肥大细胞增多症(SM)的诊断

SM的诊断依据现行WHO标准，根据骨髓评估和生化结果[4，7，17.，包括免疫组化胰蛋白酶染色，血清胰蛋白酶水平，流式或免疫组化分析肥大细胞CD2/CD25表达，基因分型CKIT.(D816V)突变。CKIT.通过逆转录酶聚合酶链反应（RT-PCR）限制片段长度多态性（RFLP）分析或直接桑格测序评估突变。

根据相关的临床特征，SM进一步分类如表中的图例1［17.]．

２.４.统计分析

数据显示为 (SD)，以及未特别注明的百分比。 -用检验比较正态分布的连续变量。正态性采用D 'Agostino-Pearson检验。连续资料与分类资料采用Spearman相关分析。采用受试者操作特征(ROC)分析评估血清胰蛋白酶检测骨髓改变患者的阈值。使用Prism 6.0进行分析。

3.结果

３．１．严重骨质疏松患者高胰蛋白酶血症的患病率

我们回顾了2014年5月至2018年7月在米兰三级IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi诊断为OP并进行血清胰酶评估的232例骨脆性门诊患者(168例女性，64例男性)的医疗记录。第一次评估的平均年龄是 和 女性和雄性的年份。骨质疏松骨折发生在232名患者中的117例（50.4％）中发生。在232名评估患者中，平均胰蛋白酶水平（±SD）是 ng/ml，雄性间差异有统计学意义( ng/ml)及雌性( ng / ml; ）.在整个系列中，血清胰蛋白酶水平与 -成绩或 -分数( 腰椎0.27 -分数和 -分别得分; 股骨颈0.27 -分数和 -分别得分; 全髋0.52 -分数和 -分别得分;通过斯皮尔曼相关性分析)。

根据当地实验室的参考范围，在33例患者中检测到过触性血症，表明患病率为14.2％。没有一种过生血症患者受到严重的慢性肾病（定义为第3阶段或高阶CKD）或已知血液疾病测定胰蛋白酶升高的影响。过度血症骨质疏松症患者没有报告与胰蛋白酶释放有关的症状;此外，肝脏肿大，脾肿大和/或淋巴结病未记录在体格检查中，并且所有患者都不存在细胞贫症。

３.２．骨质疏松症伴高胰蛋白酶血症患者的BM表现

在33例确诊的高胰蛋白酶血症骨质疏松患者中，有16例获得了BM数据，其余17例拒绝接受手术(血清胰蛋白酶水平) vs。 ng / ml,respectively; ）.BM评估进行2的17患者血清类胰蛋白酶水平低于或等于11.4 ng / ml, 9的9患者血清类胰蛋白酶水平区间内11.5 - -20.0 ng / ml,患者和5个中的7类胰蛋白酶水平高于20.0 ng / ml(图1）.

骨髓评估显示16例高血糖患者中8例骨髓参数正常，其余8例骨髓改变。具体来说，SM的诊断标准[5，8，9]在3例患者中可以明确定义。在另外4例患者中，发现BM的MC改变，不完全符合WHO SM诊断标准(见表)1）.

1例MC改变与肥大细胞形态异常一致，3例CD25表达异常。最后，在1例患者中，BM的发现诊断出以前未被识别的骨髓增生性疾病真性红细胞增多症JAK2基因突变。考虑到SM和MC均有改变的患者，严重骨质疏松患者中肥大细胞紊乱的患病率为3.0%。

8例mc相关性BM异常患者血清胰蛋白酶均高于11.4 ng/ml, 4例低于阈值20.0 ng/ml, 4例高于20.0 ng/ml(表)1,图1）.

ROC分析显示，17.9 ng/ml为与BM改变相关的胰蛋白酶水平的最佳临界值，敏感度为75% ( ， ）.因此，考虑到20.0 ng/ml的阈值通常被认为是高度提示SM, tryptase评估在检测本系列骨质疏松患者中mc相关性骨髓改变时的阳性预测值为0.80，而阴性预测值为0.36。

3．3.SM和MC改变患者的钙和骨代谢参数

没有诊断MS和MC改变的患者均显示出异常的钙和骨代谢参数;特别是，它们是常规血糖和常磷酸磷脂，血清PTH水平在正常低的范围内，血清25Ohd水平在7分中以上5分中以上的5个;总碱性磷酸酶水平在正常高范围内（表2）.

在有和没有脑基底膜改变的患者之间，可以检测到矿物质代谢参数的任何显著差异:平均血清磷酸盐水平为 vs。 mg / dl, ；总高山 vs。 U / L, ；25 ohd vs。 ng / ml, ；甲状旁腺素 vs。 pg / ml, ．事实上，骨髓改变患者的平均血钙水平略高于无骨髓改变患者( vs。 mg / dl, )，尽管两者都在正常范围内。

3．4．SM和MC改变患者的骨特征

骨骼受累，颅骨、肋骨、肱骨和骨盆发生骨溶解病变，仅1例(no。1) SM诊断(表3.）.

所有SM或MC改变的患者至少经历了一次椎体骨折，而在其他位置的任何骨折都被报道(表)3.）.大约一半的椎骨骨折是对症性和临床上明显的，而剩余的是通过X射线椎体形态学诊断。在本系列中，椎体骨折的特征在于双阳性变形，类似于Kanitez等人报道的。［18.] （数字2(一个)2 (d))。事实上，在MS或MC改变的患者中检测到额外的骨改变:1例患者(no。6)椎体骨折发生前4年发生双侧无菌性股骨头坏死，诊断为MC改变(图2 (e)）.

脑脊膜改变患者中有87.5%的患者出现脊髓损伤，而脑脊膜正常患者中仅有37.5%的患者出现脊髓损伤( ）.SM或MC改变患者的腰椎骨密度较股骨骨密度减少更严重，但no患者除外。5;确实，她患有严重的腰椎钙化血管病变(见表)2）.将脑基底膜改变患者与正常胰蛋白酶血症患者的密度测量值进行比较，我们观察到脊髓 -BM改变患者的评分较低(平均腰椎) -得分-3.8与-2.8; )，虽然其他密度计数相似。

接受抗骨吸收药物治疗的患者没有发生任何骨折，2例患者骨密度增加(见表)3.）;事实上，中位临床随访时间有限[12个月(6-84个月)]。虽然可以检测到骨矿化之间的任何相关性，在 -骨质疏松性高胰蛋白酶血症患者血清胰蛋白酶水平与椎体骨折次数呈正相关趋势，提示SM ( ng / ml; 和 ）.此外，可以在SM / MC改变的患者中检测椎骨骨折数和试液酶水平之间的显着正相关（ 和 ）.

3．5．骨质疏松症继发原因中SM和MC改变的患病率

在232例血清胰酶评估患者中，95例(41%)诊断为继发性OP。在51例(22%)中，只有在广泛的生化和激素诊断为继发性OP后，OP的原因才明显(图)3.）.SM约占继发性OP病例的3.1%，同时考虑到MC改变，患病率上升到7.4%。

4.讨论

越来越多的疾病导致骨脱矿和/或增加骨折风险。骨质疏松和脆性骨折往往是全身性疾病的临床特征，其诊断是骨质疏松治疗的强制性。骨髓细胞的紊乱会影响骨骼的新陈代谢。骨表现是SM最常见的症状之一，尤其是在成人中。SM的骨质疏松症被归因于肿瘤浸润或介质的局部释放(组胺、肝素、胰蛋白酶、脂质介质和细胞因子)[15.];骨脆性也可能与骨解病变有关。患者可能遇到广泛的骨骼疼痛，弥漫性骨质增长或骨折与脆弱性骨折，弥漫性骨折，弥漫性骨静脉曲张，或焦骨渗透性和骨髓性骨病变的缺点症状10.，12.，18.]．骨质疏松症在成年SM患者中的患病率尚不确定，尽管据估计高达三分之一的懒人SM患者会发生骨质疏松症[15.]．尽管如此，骨质疏松症可能是骨髓SM的表现症状[15.，19.]．高胰蛋白酶血症是提示SM诊断的循环生化标志物，尽管已经有胰蛋白酶水平正常的SM病例报道[15.]．它通常反映肥大细胞负荷，而持续高于20.0 ng/ml的胰蛋白酶血症是诊断SM的次要标准之一[8，9]．

通过回顾性调查重度骨质疏松患者中高胰蛋白酶血症的患病率，定义为脆性骨折和/或腰椎的发生率 ，在为筛查骨质疏松的继发原因而进行的广泛的生化检查中，我们报告约14%的患者出现了高胰蛋白酶血症，建议将血清胰蛋白酶检测纳入骨质疏松患者的继发原因筛查中，将促使临床医生熟悉并继续进行进一步的分析。

骨髓几乎总是与SM有关;因此，BM的组织病理学评价对于确定SM的诊断、评估MCs的组织负荷以及排除其他血液学疾病的存在至关重要。在目前的一系列高胰蛋白酶血症骨质疏松患者中，BM评估约19%的患者诊断为SM，另有25%的患者诊断为MC改变。因此，考虑到整个系列的骨质疏松患者血清胰蛋白酶评估，SM的患病率为1.3%，包括MC改变，它增加到3.0%。这些频率与先前报道的骨质疏松患者的一系列髂骨活组织检查的频率相似(1.3%)[20.骨折椎体的一系列诊断活组织检查(3.1%)[21.]．

考虑到20.0 ng / ml的阈值，SM的诊断血清胰蛋白酶水平[4，7，17.),类胰蛋白酶测试显示灵敏度高,但特异性较低在骨质疏松性患者中,40%的患者血清类胰蛋白酶水平范围11.4 - -20.0 ng / ml显示,BM MC变化,表明在这组患者中,MC改变和/或SM也应该考虑当类胰蛋白酶包含在范围11.4 - -20.0 ng / ml。因此，在本系列的高胰蛋白酶血症骨质疏松患者中，ROC分析确定与MC改变相关的最佳临界值为17.9 ng/ml。

此外，Hyperfterpasemia可能与其他血液学疾病如骨囊肿患者等多胆血症患者相关联。增加的胰蛋白酶水平可能会导致许多伴随的条件：慢性荨麻疹，急性关节性反应，肾功能不全，其他血液学疾病，onChecerciss和缺血性心肌疾病或在异源性抗体存在下[22.]．没有任何这些条件可以在具有骨髓正常调查结果的过度特性骨质疏松症患者中检测到。最近，一种遗传般的常染色体显性形式的过度性血症，由增加的种系副本引起的TPSAB1编码α -tryptase的基因已被确认[22.- - - - - -25.]．然而，在目前的一系列高胰蛋白酶血症患者中无法进行遗传分析。

考虑到骨脆性，以前的研究报道了典型的脊柱受累，包括骨折和BMD值[13.，15.]．我们实际观察到SM患者椎体骨折的高度普遍性，大多数多于多重，同意以前的研究[26.- - - - - -28.]，而脊柱则代表了独特的骨折部位。脊柱和股骨骨密度的差异是显而易见的，脊柱骨密度值有一致的损伤。事实上，之前的一项研究报道了股骨下部 -评分，除诊断时年龄较大和骨转换标志物升高外，作为SM患者骨质疏松和脆性骨折的危险因素[26.]．此外，既往研究报道椎体骨折以双凹畸形为特征[12.，15.，29.，但我们发现在SM和MC改变的患者中有额外的骨改变，如溶骨性病变和双侧股骨头坏死。

在与之前的报告方差，在本研究中，我们还考虑了BM中的MC改建的发现，这与SM诊断的主要标准不符。根据一些作者，这些患者可能有一个“prediagnostic sm”，其自然历史需要定义[4]．

虽然本系列报道的患者数量有限，但普遍存在的椎体骨密度损伤、多发椎体骨折的发生和双凹畸形与诊断为SM的患者相似。值得注意的是，在伴有高胰蛋白酶血症和MC改变的骨质疏松患者中，椎体骨折的数量与血清胰蛋白酶水平呈正相关。我们的数据表明，除了其他骨质疏松相关疾病，如男性性腺功能减退、糖尿病、肾结石、炎症性肠病和妊娠等，MS和MC的改变也可能导致骨脆性。

最后，mc相关性疾病作为继发性OP的重要原因出现，约占7%的病例，应在普遍存在椎体损伤的患者中考虑，包括骨密度和骨折。

诚然，这项研究有一些局限性:(1)这是一项回顾性分析;(2)有明显继发性OP原因的患者可能没有接受胰蛋白酶评估，导致低估了骨质疏松患者中mc相关疾病的患病率;(3)研究设计不允许建立mc相关疾病在骨质疏松和骨脆性中的致病作用。尽管如此，目前的数据可能建议进一步研究胰蛋白酶和/或肥大细胞增殖在骨代谢调节中的作用。

总之，在不明原因的严重骨质疏松患者中，高胰蛋白酶血症是常见的，骨髓SM是继发性OP的一个原因，占1.3%。我们建议评估骨脆性患者的血清胰蛋白酶水平，特别是在存在脊柱骨密度损伤和多发性椎体骨折的情况下，甚至在没有多发性硬化症中通常报道的MC激活的经典体征和症状的情况下。

数据可用性

临床资料收集在骨登记，这是IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi的一个属性。

的利益冲突

Giulia Carosi, Gregorio Guabello, Matteo Longhi, Federica Grifoni, Elena Passeri, and Sabrina Corbetta声明他们没有利益冲突。

致谢

该研究部分由意大利卫生部（L4126）和Gruppo San Donato Foundation（Progetto 5X1000 2016“骨科学）部分支持。

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