囊性纤维化患者肝纤维化和炎症选择参数的评估

摘要

在囊性纤维化患者中观察到的肝和胆管的变化是由炎症过程、纤维化、重塑、凋亡和胆汁淤积引起的。结果，门脉高压、肝硬化和肝衰竭可能发展。到目前为止，这些过程的复杂性还没有被阐明。研究目标．本研究的目的是评估囊性纤维化患者肝炎和纤维化(Fibrotest、Actitest和APRI)的选定参数。材料和方法．该研究包括79例囊性纤维化患者，年龄1至20年（平均9.8岁），49名女孩（62％）和30名男孩（38％）。该分析涉及以下内容：年龄，性别，临床表现，实验室检测评估胰腺功能，肝损伤参数和胆汁淤积。在所有科目中进行了纤维运动，Actintest和APRI。结果．在31/79（39.2％）患者中发现了肝细胞损伤（超胰岛素血症）的升高参数，而21/79（26.6％）的胆囊炎异常参数。在15％的患者（12/79）中报告了纤维状最异常结果，而10％（8/79）。相比之下，仅在7.6％（6/79）的受试者中发现了APRI值升高。4月和年龄之间存在统计学上的相关性（在较年轻的儿童中观察到较高的值），并且在纤维也和Actintest和Actintest和胰腺功能不全（在没有这种异常的受试者中发现较高的值）。此外，女孩的纤维状值显着高。Fibrotest，ActIstest和APRI值之间没有相关性和突变的类型。结论．在囊性纤维化患者中，纤维试验可能被用作肝纤维化的早期标志物。APRI值的增加只出现在肝脏病变晚期，最常见的是门静脉高压。

1.介绍

虽然在囊性纤维化(CF)患者中，只有5-30%的患者出现肝改变，但它们增加了死亡率并恶化了生活质量。肝病是囊性纤维化患者最常见的肺外死亡原因。它们最常发生在人生的前十年[1-4.］.约10%(<18岁)囊性纤维化的儿童(囊性纤维化)可检出肝硬化，相比之下，该疾病的成人只有2%。肝硬化的平均发病年龄约为10岁[4.-7.］.在囊泡纤维化过程中观察到的肝脏损伤涉及一组复杂的纤维发生过程，炎症，重塑，细胞凋亡和胆汁淤积。在这种疾病过程中肝脏和胆管中发生的过程的复杂性尚未解释。胆汁酸和遗传和免疫因素的病理生理病变的作用在囊性纤维化中的肝病变的病因发生中突出显示[1那2那5.］.囊性纤维化跨膜电导调节蛋白(CFTR)在胆管上皮和胆囊上皮内的胆管细胞顶端膜上的异常表达导致胆汁成分的改变、运输异常和毒性胆汁酸(牛磺酸)的保留，引起炎症和纤维化过程的趋化因子[2那5.那6.]. CF过程中最常见的肝脏病变包括局灶性肝纤维化（72%）、局灶性胆汁性肝硬化（20-30%）、多叶性胆汁性肝硬化（5-15%）、门脉高压症（2-5%）和/或胆石症（14-24%）[1那3.那6.那7.大多数囊性纤维化患者没有肝脏并发症的症状。在病情较严重的患者中，有时可观察到发痒和黄疸。顺便说一句，确诊为肝肿大通常是第一症状。此外，门脉高压的症状——食管静脉曲张出血和/或脾肿大——可以被认为是最初的症状。在常规腹部超声检查时，新生儿可能会意外诊断出肝性脂肪变性[2那4.那6.-9.］.

对成人开发的较少侵入性技术已应用于慢性疾病的儿科患者[10-12］.在囊性纤维化中评估肝纤维化过程的实验室试验包括简单的肝参数测量和复合指数纤维试验(包括α 2-巨球蛋白，A1载脂蛋白和结合珠蛋白)，前胶原III氨肽，I型胶原，IV型胶原，层粘连蛋白，透明质酸，细胞因子，以及与纤维化和细胞角蛋白有关的趋化因子18。大多数测试只在少数几个实验室进行。用于评估肝纤维化过程的AST -血小板比率指数(APRI)和纤维试验似乎更有效。另外显示ALT活性的Actitest也可能被证明是有用的[13-20.］.

1．1.研究目的

本研究的目的是评估和比较被诊断为囊性纤维化的患者肝纤维化和炎症(Fibrotest, Actitest和APRI)的选定参数。

2.材料和方法

我们检查了79例患有囊性纤维化的患者，年龄较大1年至20年（平均年龄9.8岁），49名女孩（62％）和30名男孩（38％），在儿科部门诊断和治疗Katowice的Silesia医科大学和Rabka-Zdrój的结核病和肺病学院肺炎和囊性纤维化系。

2.1。纳入标准

入选标准包括经基因检测确诊的CF，年龄在1岁至20岁之间。每位患者或其法定监护人都签署了参与研究的知情同意书。

2.2。排除标准

排除了少于1年的患者，以及急性感染或接受抗生素在过去4周内接受抗生素的患者被排除在外。

分析包括年龄、性别、临床症状、外分泌和内分泌胰腺效率的实验室检测(粪便中的弹性蛋白酶活性和酸性脂肪压积指数、血液中的葡萄糖浓度)、肝损伤的实验室参数和胆汁淤积(丙氨酸和天冬氨酸转氨酶活性、碱性磷酸酶、-谷氨酰转肽酶，白蛋白、胆红素、α -巨球蛋白、A1载脂蛋白和触珠蛋白的浓度)。

在诊断营养不良时，BMI指数基于，考虑到年龄，性别和人口。此外，还包括实验室结果（总蛋白质，血清白蛋白）。

纤维试验采用对数方程计算，并考虑以下参数:α 2-巨球蛋白、A1载脂蛋白、触珠蛋白、胆红素浓度、GTP和天门冬氨酸转氨酶活性、年龄、性别。<0.25 (F0)为正常。

对于Actintest的计算，还考虑了丙氨酸氨基转移酶的活性。<0.25（a0）的值被认为是正常的。

使用免疫比浊法和使用DiAgam制造的试剂的光度系统评估α2巨球蛋白的浓度。根据性别，正常值为1.5-3.5的浓度 g/l（M）/1.75-4.20 g/l（F）。

使用免疫浊法法和Roche / Hitachi Cobas制造的试剂评估载脂蛋白A1的浓度。取决于性别，认为正常的值是1.04-2.02g / L（m）/1.08-2.25 g / l（f）的浓度。

采用罗氏/日立公司生产的试剂，采用免疫比浊法测定触珠蛋白2的浓度。0.3 - 2.0 g/l被认为是正常的。

使用Wai等人的公式计算APRI[21］ ．在无急性感染迹象的情况下，对患者（空腹）进行至少8小时禁食后的APRI值计算。

在患有囊性纤维化诊断的患者中进行了具有多普勒选项的腹部超声检查。

研究议定书由Katowice的Silesian医学大学生物伦理委员会批准（KNW / 0022 / KB1 / 158/158 / 2014）。

2.3。统计分析

统计分析基于MedCalc 14.8.1许可软件（MedCalc软件bvba，比利时奥斯坦德）中规定的程序。定量变量以平均值和标准偏差（正态分布变量）或中间值和四分位范围（偏态分布）给出。变量的分布已通过D'Agostino-Pearson检验进行验证。定性变量以绝对值和百分比表示。组间定量变量的差异使用 -学生或方差分析检验(正态分布的变量)或Mann-Whitney或Kruskal-Wallis(偏态分布)。定性变量采用卡方检验或Fisher精确检验。相关性采用斯皮尔曼等级相关性进行解释。用多元线性回归中的多变量分析验证了简单分析的结果。的变量 在简单的分析中加入了模型。统计显著性的标准在 ．

3.结果

检查患者患者诊断囊性纤维化患者报告的临床症状主导胰腺衰竭（87.34％），呼吸道症状（81.0％）和营养不良（53.2％）。在11.4％中，我们观察到电解质干扰（历史中盐损失综合征），历史为5.1％胎粪性肠梗阻是正面的。Shwachman-Kulczycki评分为50.0-110.0分，平均75.56分。其中1例患者碳水化合物代谢紊乱。在这组被诊断为囊性纤维化的患者中，没有人采用lumacaftor联合ivacaftor的创新疗法。

3.1。遗传考试

在41/79名患者（51.9%）中观察到delF508/delF508突变。delF508/Other突变在32/79（40.5%）中不太常见（表1）1)．

基于Debray等人的囊性纤维化肝病（CFLD）。19/79（24.1％）囊性纤维化患者诊断出患有囊性纤维化的标准（肝功能试验/超声检查的肝脏功能/超声异常的肝脏异常）。

以上肝损伤参数在1/3以上患者中均可见，主要表现为天冬氨酸转氨酶活性升高(31/79(39.2%))和/或丙氨酸转氨酶活性升高(19/79(24.1%))。超过1/4的患者胆汁淤积参数升高，主要表现为-谷氨酰转肽酶活性升高(21/79 (26.6%))2)．

纤维状最异常的患者在患有患者患者患者的15％（12/79）患者中报道了患者患者患者，并且在Actintest（8/79）中的10％。仅在7.6％（6/79）中观察到异常APRI。测试中的相关性在表中呈现3.．

腹部超声异常（最常见的表现为脂肪变性、肝脏肿大和/或门脉高压）出现在32/79患者中（肝脏肿大19/79（24.0%）、肝脏脂肪变性20/79（25.31%）和胆石症-3/79（3.8%）。

多普勒检查中证明的门户网站系统的异常在11/79（10.12％）的患者中以门静脉高压，血管流动变化，脾肿大。

在年龄和APRI之间报告了统计上显著的差异，在最小的儿童中值最高。Fibrotest、Actitest和apr的值与CFTR基因类型没有相关性(见表)4(一))．女孩的纤维测试值有统计学意义上的高0.17 vs. 0.1 ( )．

所有分析的APRI异常患者都有基于碎褐标准诊断的CFLD（6/19（31.57％））。该组患者的平均APRI值在统计学上显着高（0.52 vs.0.32）。

CFLD组的平均纤维测试值显著高于CFLD组(0.22 vs. 0.10)。然而，在1例患者中也观察到升高的纤维最高值，而无需诊断为CFLD。

有或没有CFLD的患者的ACTIVEST值之间没有相关性（0.12对0.10）。

分析了临床症状，在没有胰腺异常的患者中报道了纤维增生和最活力和胰腺功能不全的价值之间的统计学意义上的差异。在营养不良患者中还得出了较高的Actint值（ )．在呼吸系统功能正常的患者中，APRI值有统计学意义的升高( ）（桌子4（b）)．

4。讨论

胆汁酸的病理生理变化以及遗传和免疫因素在囊性纤维化过程中肝损害的发病机制中具有重要作用[1那3.那5.那22］.患有囊性纤维化患者肝脏和胆管的病变发生的频率估计为5-30％[2-5.那23-25］.

主题文献含有许多关于成年人群中囊性纤维化肝病（CFLD）的报告，但并非具有许多关于儿科患者的患者。Chryssostalis等人。报道，在285名成年患者中的90例（32％）中有90岁（34.5岁的平均年龄），患有诊断的囊性纤维化和肝硬化23（8％）。他认为在肝病变进展中预期不利的因素包括毛骨悚然的宫殿，与伯克福尼亚肝癌的殖民化和静脉抗生素治疗的历史[26］.反过来，Sadler等人。报道仅14％的囊性纤维化患者中存在CFLD病变。它们是年轻的患者，年龄在22至37岁，平均年龄为27岁[27］.在我们的患者中，我们观察到超过30%的肝脏病变，主要表现为肝脏转氨酶活性升高和/或胆汁淤积。根据Debray等人的标准，囊性纤维化肝病(CFLD)在我们的囊性纤维化患者中19/79(24.1%)被诊断。Stonebraker等人分析了一组年龄在2 - 52岁(平均18人)的患者，报告称超过40%的CF患者存在肝脏病变，其中16%(90/561)需要肝移植[28］.同样，Staufer等人在对23 - 43岁(平均30.3)CF患者的研究中得出结论，30%的患者存在cfld型病变。第二个十年是肝和胆管在囊性纤维化过程中最常见的变化。导致它们发生的因素已经研究了多年[29］.在年龄方面最相似的被检查的患者组是Polineni等人检查的组。Polineni等对156例1 ~ 28岁的CFLD患者进行研究，得出肝脏和/或胆管病变的平均年龄为12岁[30.］.我们在2- 6岁的患者中观察到了上述变化，但研究对象包括20岁以下的患者(平均年龄9.8岁)。Bhardwaj等人在对263例囊性纤维化患者的研究中发现，成人和儿童均有65%的患者出现cfld样病变，18岁以下的患者发病率较高(84% vs. 16%)。他的结论是，肝脏病变的风险随着年龄的增长而降低，每年降低约10%，这种异常情况在18岁以下的人很少出现[31］.StoneBraker等人。观察到肝脏病变最常见于10岁以下的发生，并且由于CFLD引起的肝移植的平均年龄为13.9 [28］.相反，卡拉斯等人。和ayoub等人。没有观察到年龄与CFLD型病变的发生之间的任何相关性[32那33］.有关这一主题的文献包括了男性频繁发生CFLD的数据。Stonebraker等人和Keyte等人证实了该数据[28那34在我们的学习中也是如此。在我们的患者中，女孩更容易受到肝脏病变的影响。然而，Karlas等和Ayoub等并没有证明CFLD与性别之间的联系[32那33］.

在囊性纤维化过程中，遗传背景无疑在肝损害的发生中起着重要作用。Rowland等指出CFTR基因(delta F508、G524X、N1303K、CFTRdel21kB、1811+1G-> C)在囊性纤维化CF患者中存在“严重突变”[24］.Keyte等人，Rowntree和Harris, Flass和Narkewicz观察到“严重突变”(I、II和III类)的发生与较高的死亡率、胰腺功能不全、胎粪肠梗阻史和肝脏异常之间存在联系[34-36］.我们没有得出肝脏病变与CFTR突变类型之间的联系，可能是因为德拉夫508 / deltaf508的严重突变报告超过50％。我们研究的另一个限制是对象数量相对较少的主题。LEDDER等人。，Indika等人和StoneBraker等。没有报告患有囊性纤维化患者的表型和基因型之间的任何相关性和伴随肝脏病变。他们所做的报告是CFTR基因的严重突变[28那37那38］.

Ayoub等人没有显示囊性纤维化过程中的肝脏病变与临床表现（胰腺功能不全和营养不良）之间的联系[33]. 类似地，我们的CF患者中也没有多少患者出现晚期胰腺功能不全、呼吸系统异常和肝脏病变。在对需要进行肺移植的囊性纤维化患者的研究中，Karlas等人没有证实肝脏病变的发生与营养水平、病情持续时间和诊断时的年龄之间的联系[32］.仅在12％的患者中观察到CFLD形式的肝脏病变。然而，Stonebruker等人。几乎所有CFLD患者的胰腺外分泌不足都观察到胰腺外分泌不足[28］.

营养不良的作用在肝脏病变的发病机制中经常被强调。囊性纤维化患者的亚麻酸、二十二碳六烯酸和二十二碳五烯酸水平显著降低。抗氧化剂和维生素不足以及经常进行肠外营养也起到了额外的作用[4.那8.那24］.超过一半的患者体重过轻(53%)。Rowland等人、Debray等人和Karlas等人对CFLD的早期研究将肝脂肪变性与严重营养不良联系在一起，而其他人则将其与必需脂肪酸缺乏联系在一起[4.那8.那24那32］.

然而，患有囊性纤维化的超重患者越来越多。Ayoub等观察到超过14%的CF患者存在脂肪肝，大多数患者体重指数超过25，内镜和影像学检查均无门脉高压症状。似乎这可能与越来越有效的药物和饮食治疗以及肥胖导致nash型(非酒精性脂肪性肝炎)异常有关[33］.在我们的患者中，在20/79（25.3％）的腹部超声期间观察到脂肪肝的症状，只有2名患者被归类为身体检查。在囊性纤维化过程中肝脏和胆汁淤积损伤的症状未表征，并且通常仅在诊断时在非常先进的阶段存在。这使得需要引入微创测试，这将允许早期检测肝脏早期病变甚至更大[39-41］.早期检测纤维化病变似乎特别困难。在评估肝纤维化过程中的实验室试验中，最广泛的可用性是APRI和纤维增，ATTISTIST作为炎症过程的标志物[14那39］.APRI是肝纤维化的间接生化指标。关于APRI在主要患有胆道闭锁、慢性乙型或丙型肝炎、NAFLD(非酒精性脂肪性肝病)和肠衰竭的儿童患者中的应用数据很少[40-46］.个别研究分析了APRI在成年囊性纤维化患者中的适用性，主要是在生命的第一个和第二个十年发生肝脏病变。最近的研究表明 （0.5）规定肝纤维化，在1.22的截止值下可以预测宏观肝硬化，敏感性为75％，特异性为84％[17］.在我们的患者中，APRI值范围为0.12至3.4，只有6/79的患者（7.6％），值超过1.0。在所有患者中，肝脏病变都是先进的，主要是肝硬化的形式，随附的门静脉高压。CFLD在所有这些患者中诊断为基于冻结标准升高的所有这些患者。许多研究突出了纤维运动和Attintest作为评估肝纤维化和炎症的微创测试的作用[46-50］.15.2%的患者(12/79)和10.12%的患者(8/79)观察到纤维测试值升高。CFLD组的平均纤维测试值显著高于CFLD组(0.22 vs. 0.10)。然而，在1例患者中也观察到升高的纤维最高值，而无需诊断为CFLD。

关于纤维试验在囊性纤维化过程中早期发现肝损害的适用性的研究很少。Sadler等人使用Fibrotest、APRI和弹性成像技术分析了127例被诊断为囊性纤维化的年轻成人(平均年龄27岁)，得出结论:14%的患者存在肝脏病变，其中Fibrotest对早期病变的早期发现具有最高的敏感性[27]. Friedrich Rust等人比较了瞬时弹性成像（TE）、声辐射力脉冲（ARFI）和纤维试验对CF患者肝纤维化的检测，其灵敏度分别为17%、24%和16%[18］.胰功能不全伴发影响试验结果。在我们的患者中，纤维试验和Actitest值在无合并胰腺功能不全的患者中有统计学意义上的升高。在APRI方面没有观察到这种相关性。在我们的研究中，所有的APRI值升高的患者的Fibrotest值也较高，但部分患者的APRI值正常。经腹部门脉多普勒超声检查未见异常。在晚期肝损害患者中，似乎可以观察到APRI值的升高。纤维试验可用于肝损害的早期发现。Leung等人比较了APRI与CF患者肝脏组织病理学评估的有效性，认为APRI在晚期肝硬化患者中比Fibrotest具有更好的敏感性和特异性(敏感性95%，特异性72%)[48］.

5.总结

纤维也可能是囊性纤维化儿童肝纤维化的早期标记。肝脏门高血压晚期变化的患者均仅观察到APRI增加。

纤维试验似乎应该成为疑似CFLD儿童的常规检查。

数据可用性

用于支持“囊性纤维化患者肝纤维化和炎症的选定参数评估”研究结果的统计分析和数据库，可向西里西亚医科大学儿科申请发布，可与通讯作者联系。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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