评估GDF-15与临床特征的关系,基本特性,在多发性骨髓瘤和生存

文摘

生长分化因子15 (GDF-15)、转化生长因子-的成员β总科,参与过程与骨髓瘤相关开发及其终末器官的并发症。它扮演了一个重要的角色在生理和异常的红细胞生成和调节铁通过hepcidin调节体内平衡。在骨髓基质细胞分泌异常的多发性骨髓瘤(MM)患者,这可能反映了肿瘤微环境。我们分析了联想的血清GDF-15 73 MM患者临床特征(包括无症状毫米)和肾功能的实验室指标,贫血,和炎症。研究了基线血清GDF-15两年的预测生存。我们定义五个临床相关的子组的患者(MM,症状没有缓解,患者患者化疗,如果没有治疗)。增加GDF-15浓度与更高级的MM阶段,贫血、肾功能损害(降低肾小球滤过和肾小管损伤的标志),和炎症。大多数的研究结果证实了在亚组分析。血清半胱氨酸蛋白酶抑制物C和尿中性粒细胞gelatinase-associated lipocalin与GDF-15有关独立于其他变量。在研究MM患者中,GDF-15没有显著预测生存( )。我们的研究结果表明,血清GDF-15反映骨髓瘤负担和股票与几个标记的预后意义,以及主要表现形式。

1。介绍

多发性骨髓瘤(MM)是一种常见的恶性疾病的浆细胞克隆增殖造成的骨髓,体现器官参与,例如骨疾病、贫血、肾功能衰竭(1]。不幸的是,尽管几个治疗进展介绍近年来,MM仍是大多数病人无法治愈的条件([2,3];t (4])。疾病的微环境(我)已经成为研究的焦点,细胞间的相互作用,生长因子,细胞因子已成为感兴趣的目标(1]。生长分化因子15 (GDF-15;也被称为巨噬细胞抑制性细胞因子1)被公认的最高利益癌症生物标记(5]。GDF-15恶性肿瘤疾病的潜在效用可以从其独特的特点,作为一个肿瘤抑制基因p53的下游目标,只有生理存在高水平的胎盘(6]。然而,GDF-15也被认为是一个发散转化生长因子β(TGFβ)的家庭,这是诱发响应因素煽动细胞应激(如缺氧、组织损伤和炎症)。GDF-15的这些特征表明其浓度的增加可能被视为一个综合,疾病严重程度和死亡率一般标记(6,7]。

研究试图阐明复杂的景观骨髓瘤的我。Schneiderova et al。8]利用数组92癌症生物标记物在公开的骨髓瘤患者及其癌变前的阶段,以及评估后自体干细胞移植(auto-SCT)。Prosurvival chemoprotective因素被确定使用高度敏感的免疫测定,其中GDF-15是一个著名的分子,在毫米相比显著提高单克隆丙种球蛋白病待定的意义(开战)。Westhrin等人研究了GDF-15的潜力,通过其参与破骨细胞分化,作为骨损伤的血清标志物在毫米9]。后续研究Windrichova等人利用多元分析技术来识别小说为转移性骨损伤生物标志物,辨别GDF-15最著名的生物标志物(10]。一直认为,改善肿瘤浆细胞和细胞之间的关系的理解和因素构成一个disease-defining我(骨髓和肿瘤细胞之间的相互作用,细胞因子的分泌,生存和生长因子)可能阐明骨髓瘤病理生理学,包括机制负责治疗失败(8]。

et al。(j .11])报道,在几个建立预后因素(包括分期根据国际分期水循环系统),在多变量分析中,GDF-15依然风平浪静生存的唯一重要的因素,而在体外实验显示预处理两stroma-dependent GDF-15导致改善生存和独立的MM细胞暴露在MM治疗医疗设备(即主要药物。美法仑,bortezomib lenalidomide)。此外,梅等人先前报道,等离子GDF-15浓度和mRNA表达外周血单核细胞(PBMCs)增强在ISS-III与阶段i ii (12]。综上所述,在文献中给出的数据支持的关系GDF-15骨髓瘤负担和疾病进展。

考虑GDF-15已收到的关注作为一个潜在的预后生物标志物在肿瘤疾病,我们研究了GDF-15的血清浓度在一个流动的人口在MM的连续体,从无症状到公开的MM(根据ISS)举行。我们的目的是评估GDF-15的血清浓度之间的关系和疾病特征定义病人的临床相关的子组。此外,我们研究了GDF-15之间的相关性和赞誉和新兴生物标志物的MM的重要临床表现,即。、贫血及肾功能损害。最后,我们寻找血清GDF-15和死亡率之间的关系在一个异构的MM患者群体。

2。材料和方法

2.1。研究设计和病人

患者使用便利抽样在动态控制访问的部门的血液学和肾脏学大学医院在克拉科夫,波兰,2016年8月至2017年10月。入选标准是(1) 和(2)多发性骨髓瘤的诊断或毫米根据国际工作组骨髓瘤。患者被排除在外,如果存在下列:近期活跃的感染;历史的肝炎B, C,艾滋病毒;比骨髓瘤和其他肿瘤。21岁健康志愿者医生和医务人员(11个女性,10人)招募了24至69岁的控制样本。医生收集了所有患者的详细历史,辅以数据可用的医疗记录。收集到的数据在研究初始访问包括年龄和性别、初始日期多发性骨髓瘤的诊断或毫米,目前的诊断,骨骼成像的结果,过去和现在的信息处理包括对治疗的反应(CR,公关,SD, PD)。2018年11月,后续数据收集死亡率。

研究根据赫尔辛基宣言的原则,符合国际会议协调/良好的临床实践规则。这项研究是大学生物伦理学委员会批准,和所有患者签署知情同意参与这项研究。

2.2。血液样本和实验室测试

血液样本取自病人研究夹杂物。患者和对照组的血液样本中收集通宵禁食后的早晨,休息。血常规实验室检测当天进行收集,包括完整的血细胞计数,血清肌酐浓度、铁、总蛋白,白蛋白,β2-microglobulin,免费的光链,血清乳酸脱氢酶的活性,尿液浓度的光链。

在所有患者中,血清样本和尿液样本的整除冷冻和用于nonroutine实验室测试,包括GDF-15的血清浓度,il - 6,半胱氨酸蛋白酶抑制物C, hepcidin,氨基端脑利钠肽激素原的尿液NGAL单体和半胱氨酸蛋白酶抑制物C的浓度。

2100年Sysmex XE分析器(Sysmex,神户,日本)是用于完成血液计数。常规生化测试进行了使用自动生化分析仪:日立917(日立、日本)和模块化的P(罗氏诊断,曼海姆,德国)。表皮生长因子受体是基于血清肌酐计算使用饮食在肾脏疾病的修改(MDRD)公式: 。血清的浓度方法,尿液LC (κ和λ类型),β2-microglobulin immunonephelometric方法测定十亿II分析仪(德国西门子GmbH)。自由轻链的确定方法Κ,方法Λ)进行使用Freelite试剂(结合位点,伯明翰,英国)的参考范围1.7 - -3.7 g / l和0.9 - -2.1 g / l,分别。immunophenotype单克隆蛋白是由血清immunofixation(人生)琼脂糖凝胶(EasyFix G26, Interlab,意大利)。

nonroutine实验室测试进行串联,利用商用immunoenzymatic测试套件。血清il - 6使用Quantikine ELISA测定人类白介素免疫测定(研发系统,Inc .,明尼阿波利斯,美国),0.70 pg / ml的最小检测量和内部interassay精度为2.0%和3.8%,分别。il - 6的参考范围是3.13 - -12.5 pg / ml。血清GDF-15使用Quantikine ELISA测定人类GDF-15免疫测定(研发系统,Inc .,明尼阿波利斯,美国),最低可检测剂量范围从0.0到4.4 pg / ml和内部interassay精度为2.8%和5.6%,分别。GDF-15的参考范围是337 - 1060 pg / ml。血清hepcidin 25水平测量使用hepcidin 25人Cet(中央东部东京)。不。s - 1337工具包(半岛国际实验室Inc .)、圣卡洛斯,美国)。hepcidin 25的参考范围是0.02 -25 pg / ml。尿液NGAL单体是评估使用人类NGAL monomer-specific酶联免疫试剂盒(BioPorto诊断/ S, Hellerup,丹麦),最小检测量的10 pg / ml。 The detection range for NGAL 10-1000 pg/ml. NT-pBNP concentrations in serum were measured by the Enzyme-linked Immunosorbent Assay Kit For NT-ProBNP Human (Cloud-Clone Corporation, Huston, USA), with the minimum detectable dose of 11.7 pg/ml, the quantification range of 30.9-2.500 pg/ml, and the intra- and interassay precision of 10% and 12%, respectively. Cystatin C concentrations in urine and serum were measured using Human Cystatin C ELISA (BioVendor Research and Diagnostic Products, Brno, Czech Republic), with the detection range of 0.25–25 ng/ml and the intra- and interassay precision of 3.5% and 10.4%, respectively.

本研究使用的设备进行购买的医科大学比亚韦斯托克的一部分RPOWP 2007 - 2013资金,优先考虑我,1.1轴,合同编号。UDA-RPPD.01.01.00-20-001/15-00 26.06.2015约会。

2.3。统计分析

病人的数量和比例的研究小组报道了类别。 据报道为正态分布和平均为非正态的分布定量变量(右下方四分位数)。Shapiro-Wilk测试是用来评估常态。GDF-15浓度(非正态的分布变量)之间的比较组使用Mann-Whitney测试(两个子组)或克鲁斯卡尔-沃利斯的方差分析(两个以上的子组)。箱线图说明子组之间的差异显示中值(中线),四分位范围(箱),nonoutlier范围(胡须)和离群值(点)在每个子群。斯皮尔曼等级相关系数是用来评估GDF-15的简单相关性。右偏态变量对数转换使用正常(ln)增加可读性的散点图说明简单的相关性。同时,ln-transformed右偏态变量被用来计算线性回归模型提出了表1。简单和多个Cox比例风险回归被用来研究总体死亡率的预测。一般来说,构建回归模型(线性和Cox)使用预测变量与结果变量显著相关的简单分析。在多个intercorrelated预测变量(线性回归),我们选择那些最强烈与因变量。统计测试双尾 显示统计学意义。Statistica 12.0(美国塔尔萨StatSoft)用于计算。

3所示。结果

3.1。人口统计和研究多发性骨髓瘤患者的临床特点

前瞻性研究招募病人诊断为毫米,评估期间控制动态互访2016年8月和2017年10月。七十三毫米(35岁女性,38岁男性)患者年龄在29日和90年参加这项研究(表2)。阴燃骨髓瘤(多发性骨髓瘤)67年在六个病人和MM被诊断出病人。大多数病人在舞台上我根据国际分期系统(ISS)(表2)[13]。除了8例(包括受试者诊断为多发性骨髓瘤),所有患者接受至少一行治疗,和超过三分之一进入研究之前经历了自体骨髓移植。在研究的开始,大约70%的患者在完全或部分缓解(表2)。

骨骼病变患者的60%(表中被观察到2)。6个病人出现急性肾损伤在入学之前,和估计的肾小球滤过率(e肾小球滤过率(GFR)低于60 ml / min / 1.73米²观察26例(36%)在招聘(表吗3)。近五分之一的患者在研究开始的低血红蛋白浓度(表3)。

3.2。循环GDF-15高架在多发性骨髓瘤和与国际空间站的阶段

21岁健康志愿者和患者根据性(8妇女,13人; 与研究集团)和年龄范围(39到66年)被招募提供血液样本,以获得nonroutine生物标志物检测参考价值。除了GDF-15和il - 6,其余标记(表4)没有显著改变MM患者相比,健康的参考对象。尽管控件(的平均年龄 )较低相比,研究集团( );GDF-15的差异( )和白介素6 ( )浓度MM患者和对照组之间独立的年龄。

GDF-15的血清浓度呈正相关,与国际空间站阶段( ; )和病人之间显著不同阶段的MM(图1(一))。在事后比较,ISS二期或三期患者明显不同于阴燃骨髓瘤或阶段我MM,只有冒烟MM患者没有明显的区别于控制。患者完全缓解(CR) GDF-15浓度低于其他组:中位数(低;上四分位数)GDF-15是1029 (758;1402)1390 pg / ml CR与(925;剩余2466 pg / ml患者( )。然而,关于GDF-15浓度之间没有明显差异MM患者,部分缓解(PR),稳定的疾病(SD),或进行性疾病(PD): 1545 (1014;2216)pg / ml公关;910 (653;3018)在SD pg / ml,和1681 (1168;在PD (2921) )。之间没有显著相关性观察循环GDF-15和年龄( ; )以及从MM诊断( ; )。接受维修化疗治疗的病人在研究开始的循环GDF-15水平较高(图相比,那些没有治疗1 (b));然而,完全缓解未经治疗的患者中更为常见(44%比10%那些接受治疗; )。关于治疗方案(表细节S1根据药物浓度)和GDF-15(图使用S1)所示补充文件。

在MM患者,血清GDF-15涉及与浓度呈正相关(例如,κ患者的单克隆蛋白包括κ类型的光链和λ患者的λ类型单克隆蛋白)血清中自由轻链( ; ;图2(一个))和轻链参与尿( ; )以及总(κ+λ)血清游离轻链( ; )和尿液轻链( ; )。此外,GDF-15浓度是高度正相关β2-microglobulin ( ; ;图2 (b)与血清白蛋白()和负 ; )。我们定义五个亚组患者根据重要的临床特征记录的研究:(1)患者症状毫米(即。多发性骨髓瘤,排除那些)( ),(2)患者在缓解(CR / PR) ( )和(3)那些没有缓解(SD / PD) ( ),和(4)患者维持治疗( )(5)不接受化疗( )。在所有子组,我们积极GDF-15之间的相关性和确认βGDF-15之间2-microglobulin,负相关性和白蛋白。免费的光链在血清和尿液中链与GDF-15患者症状MM,在缓解,那些没有接受化疗(表S2补充文件)。

3.3。在多发性骨髓瘤循环GDF-15与贫血有关

血清GDF-15浓度明显高于在研究患者贫血和反向与血液血红蛋白和血清铁(数字3(一个),3 (b),3 (d))。GDF-15和血液血红蛋白之间的关系是重要的在所有子组进行了研究。此外,GDF-15和铁之间的关系被确认在子群分析:包括多发性骨髓瘤患者后,患者在化疗和完全或部分缓解患者。在整个学习小组,发现弱正相关GDF-15和血清hepcidin-25之间(图3 (c))。在MM患者没有缓解(SD / PD),这种关联更强( ; ),而在其他的子组,这是无意义的。

3.4。循环在多发性骨髓瘤GDF-15与肾功能有关

更高的患者GDF-15浓度观察 与患者更好的肾功能( ;图4(一))。高度显著正相关性观察血清GDF-15与肾小球滤过的标记:血清肌酐( ; )和血清半胱氨酸蛋白酶抑制物C ( ; ;图4 (b))。因此,负相关性观察GDF-15和表皮生长因子受体之间的值根据这些标记( , ;和 , ,分别)。这些关联研究被证实在所有子组的患者(排除模式后,并没有缓解,化疗,和没有化疗)。此外,在整个学习小组,GDF-15浓度呈正相关,研究肾小管损伤的标志:尿液NGAL单体(图4 (c))和尿半胱氨酸蛋白酶抑制物C ( ; ),尽管后者相关性弱。值得注意的是,尿NGAL ( ; )但不是尿半胱氨酸蛋白酶抑制物C与表皮生长因子受体显著相关。GDF-15之间的关系和尿液NGAL是重要的在每个子群,而GDF-15之间的相关性和尿液半胱氨酸蛋白酶抑制物C只是重要的病人没有缓解(SD / PD) ( ; )。

3.5。其他变量显著相关的循环GDF-15在毫米和多元回归

研究小组,弱阳性标记之间的相关性观察系统性炎症、白介素6 (il - 6)和GDF-15 ( ; )。有趣的是,总白细胞计数和GDF-15 ( ; )显著相关。同时也有较大的相关性与多发性骨髓瘤排除对象;此外,GDF-15显著相关,il - 6在无缓解者和那些没有化疗。

循环GDF-15弱正相关,血清中位数水平以上病人( ; )在整个学习小组和排斥后的多发性骨髓瘤患者。

使用所有研究患者的数据,我们进行了多元回归分析来评估哪些变量与GDF-15彼此独立的浓度(表1)。首先,在相关的临床特点描述MM状态GDF-15简单分析,国际空间站阶段结合化疗治疗地位被确认为GDF-15的独立预测指标(表1模型1)。其次,实验室数据添加到这些预测,和肾功能的标记,即。,serum cystatin C and urine NGAL monomer, were identified as significant predictors of serum GDF-15, independent of ISS, treatment status, hemoglobin, and interleukin 6 (Table1、模型2)。

3.6。GDF-15协会与死亡率

2018年11月,后续数据收集的全因死亡率。中位数(低;上四分位数)观察时间研究是20国集团(16;23个月,范围从1到25个月。在观察期间,15例(21%)患者死亡。两年的生存(计算从招聘到研究结束直到死亡或后续)为79%。ISS阶段(II或III与我)和积极的化疗地位招聘被当成更糟糕的是生存的重要预测因子。GDF-15 (ln-transformed)与总体存活率没有显著相关,在简单分析和调整后,这些预测;然而,该协会是接近显著(表5)。值得注意的是,这种关联的方向改变消极的简单分析(人力资源高于1)积极(人力资源低于1)调整后的强大的预测生存,即。、空间站和治疗状态。

4所示。讨论

肾功能衰竭,出现在大约30%的新诊断MM (NDMM)患者,早期死亡率的主要原因,一个独立的穷人的生存预后因子。然而,肾功能损害(RI)高达50%的患者可能是可逆的,可以改善长期结果(14- - - - - -16]。在目前的研究中,循环GDF-15是高度相关的标记肾小球滤过(血清肌酐和半胱氨酸蛋白酶抑制物C)以及管损伤的标志(尿NGAL和半胱氨酸蛋白酶抑制物C)。我们的主要发现是,半胱氨酸蛋白酶抑制物C血清和尿NGAL最强的血清GDF-15的独立预测指标。这可能表明毫米之间的紧密联系机制进展和肾脏并发症。

肾损伤发生的各种病理机制与循环免疫球蛋白的溶解性和肾毒性和副蛋白,可能沉淀并形成投射在远端小管或诱导促炎和多余的光链内吞作用发生时profibrotic环境17,18]。Lipocalin 2 (NGAL),急性期与iron-chelating分子特性,具有对早期肾脏损害(特别是管原产地),和半胱氨酸蛋白酶抑制物C,自由过滤、向近端吸收,和异化,nonsecreted蛋白质,都被认定为小说在毫米(RI的标志19]。国际扶轮的早期检测的潜在效用可能转化为及时的治疗和肾的结果改进,尽管这尚未深入研究[20.- - - - - -22]。值得注意的是考虑Mori的“森林火灾理论”和Nakano,提出NGAL指示表明实时肾脏损害,来源于连续生产的管状细胞发炎,而不是由于肾元损失(这将是更准确地反映在半胱氨酸蛋白酶抑制物C浓度)(23]。此外,血浆和尿NGAL的来源可能不同;受伤在远端肾单位段导致分泌到尿液中,虽然等离子体浓度也可以来源于nonrenal来源(例如,增加炎症状态)24]。对肾脏的侮辱,而不是炎症,似乎在毫米NGAL的主要诱导物,而血清和尿NGAL上升半胱氨酸蛋白酶抑制物C tubular-glomerular轴损伤可能暗示,各自的这些分子标记(20.]。此外,血清半胱氨酸蛋白酶抑制物C水平被发现是一个独立的预后因子为生存和与先进国际空间站阶段(22]。总而言之,我们观察到一个强大的小说肾损伤及GDF-15指数之间的关系。这可能表明GDF-15与持续的亲密关系和/或永久性肾损伤。在我们分析的患者维持治疗,损伤肾脏的趋势GDF-15和标记之间的隔间是强劲的意义和参与病人不太明显,在缓解越来越普遍。GDF-15是否是一个关键球员流程塑造肾损伤或终末器官的后遗症与骨髓瘤过程交织在一起,结果还有待建立。

GDF-15已被证明增加stroma-dependent MM细胞的生存,尽管它不是肿瘤细胞本身产生的,而是由骨髓(BM)间充质干细胞。这些基质细胞记录与异常基因表达谱(称为“我肿瘤基因”),这似乎支持恶性克隆和促进其增殖和生存(J [25];j . [11])。随后的研究表明,BM基质细胞产生GDF-15直接接触肿瘤细胞后,虽然GDF-15强烈提高他们克隆细胞生长和自我更新(t .4])。新诊断的骨髓瘤患者的早期研究已经建立了GDF-15作为一个有前途的预后意义,分子有可能识别贫困患者对治疗和预后差(j .11,26])。我们研究了一个门诊的患者样本MM,证明血清GDF-15浓度明显与骨髓瘤相关特性,即使在一个多样化的临床人口在疾病的不同阶段(虽然大多数在舞台上我根据ISS)。这是支持的关系明显不同患者亚组(缓解期、稳定和进步的疾病),这表明GDF-15不仅可能是有用的在首次治疗病人,作为额外的肿瘤负荷的指标,我们假设反映底层骨髓瘤微环境。病人受到维护化疗GDF-15浓度更高,这些患者的完全缓解不常见(10%比44%),这也可能被解释成残留病作为高动力循环GDF-15浓度。事实上,GDF-15浓度的差异在不同的学习小组只有明显比较完全缓解和部分缓解时,稳定和进步的疾病(只在CR)显著降低。这可能表明,在部分或完全缓解的情况下,肿瘤微环境对骨髓瘤细胞的保护作用,这反映在循环GDF-15浓度稳定或进行性疾病相似。GDF-15 biomarker-based模型中可能是一个有价值的分子调查占骨髓瘤生物学的复杂性。骨髓瘤风险和患者表型特征,即。,whether they will benefit from a particular therapeutic strategy, is an important and pragmatic aspect of management [27]。然而,细胞遗传学和分子特征不是现成的或可访问所有中心;因此,疾病生物标志物的相关模型相关性的常规做法。

之前分析一组15毫米显示,大大延长患者的无进展生存出现在患者减少GDF-15水平(t .4])。同样的,其他的研究支持GDF-15和预后意义之间的关系,但与生存是有争议的。收款等人的研究团队所显示,降低血浆GDF-15与更好的风平浪静,总生存期有关,尽管这不是证实了在随后的研究(j .11,26])。然而,在研究Westhrin et al .,较低的血清GDF15改善生存,更先进的溶骨的骨疾病,血清与破骨细胞活动的措施。进一步体外实验显示促进破骨细胞和成骨细胞分化抑制,共同支持的角色GDF15在另一个红衣主教骨髓瘤feature-bone疾病(9]。我们不能确认重大关联循环GDF-15水平和总体两年生存在回归模型中,并且值得注意的是,趋势的方向逆转疾病阶段会计和化疗后,强烈的可怜的生存因素。GDF-15可能因此分子反映骨髓瘤负担由于进步的疾病,因此,其评估整个管理并不持有更多有利预后意义staging系统本身。

从发病迹象后,我们评估是否GDF-15股票与生物标志物参与的发展基本特征(hepcidin监管分子贫血的慢性疾病,作为一个主要的骨髓瘤细胞因子,il - 6和新颖的管状分子和肾小球损伤)。标记功能之间的相关性肾元损失(半胱氨酸蛋白酶抑制物C, eGFR公式)和主动管损伤(尿NGAL)在需要治疗的患者(即更显著。、维护化疗),这可能表明循环GDF-15反映疾病的症状特征。已报告BM基质细胞白介素6的主要来源,这是一个关键球员的炎症通路在骨髓瘤(28,29日)和hepcidin诱导物(30.),进一步强调我异常的重要性。与BM的概念由肿瘤细胞“挤出效应”,它已经表明,造血干细胞和祖细胞(特别是红细胞前体细胞)功能障碍可能会减少,已与不利的肿瘤,尤其是TGFβ信号(31日]。GDF-15可能是肿瘤(J[我的中介25];j . [11])。

细胞生物功能目标和GDF-15仍在探索。最近发现的brainstem-restricted受体GFRAL [32)支持的主要角色GDF-15躯体痛苦的信号对中枢神经系统(CNS),监管影响代谢和厌食的活动(33]。GDF-15炎症反应也起到了很重要的作用,和工作的菜肴等人显示GFRAL-related中央代谢适应通过交感传出和甘油三酯代谢的规定34]。重要的是,它也一直在强调,多方面的行为归因于GDF-15先前的研究是有限的重组与TGF GDF-15的污染β(33,35,36]。这表明以前的含义对Smad2/3活动或TGF GDF-15影响βRII需要谨慎和重新评价(36]。另一方面,还应该指出的是,GDF-15发挥直接作用于免疫细胞和免疫调节能力可能是独立的集中监管机制(36]。进一步的理解是否和中央(GFRAL)和外围(本地、快速)GDF-15-associated机制存在,与骨髓瘤生物学是必要的。

这些研究提供了初步的理论研究GDF-15成为传说中的标记的肿瘤我毫米。我们的研究结果显示一个强大的血清GDF-15浓度与疾病之间的关系谱多发性骨髓瘤(从空间站阶段3毫米),以及肿瘤负荷循环GDF-15和指数之间的相关性(白蛋白,β2-microglobulin),这与先前的报告([26];j . [11])。患者完全缓解的水平显著降低GDF-15当比较稳定或进步的疾病。然而,这些差异是近乎显著,这也反映了一个示例子组之间的不足。

重组GDF-15报道抑制造血作用,瀑布之间符合负相关性血红蛋白水平和增加GDF-15目前观察到的,以及在先前的作品(原因(37];吉尔来往,Hebraud Bourin 2013;j . [11])。受损的造血作用的GDF-15和标记之间的关系被确认在所有子组学习,确认和扩展了先前的研究的结果。此外,协会与GDF-15 hepcidin,可能作为监管分子后者,在稳定或进行性疾病患者更明显,而缓解的趋势就失去了意义。另一方面,GDF-15浓度增加也反映了更高级的或积极的疾病,这可能更经常导致骨髓损伤,从而解释与低血红蛋白水平。传说中的角色是否TGF GDF-15保持独立β活动(GDF)重组对污染或失效还有待证实。的能力通过抑制hepcidin GDF-15调节红细胞生成,铁代谢的主要监管机构,促使进一步调查,隐含的交替作用的上下文中GDF-15潜在刺激(原发性疾病,炎症环境和状态的铁代谢)(38]。肝脏产生hepcidin炎性细胞因子,如白介素6,虽然这个过程也受到铁可用性、缺氧、红细胞生成素(EPO) [38]。在以前未经治疗的MM患者,或那些没有缓解,hepcidin和GDF-15在外周血单核细胞,GDF-15血浆浓度,EPO(促红细胞生成素)和白介素6日hepcidin明显升高(12]。我们观察到病人的白细胞介素- 6水平升高,表明一个潜在的,普遍的炎症,这可能小幅升高循环GDF-15水平。而不是抑制作用与GDF-15浓度很高,中等海拔可能刺激hepcidin和解释目前积极的关系指出(原因37])。

感应的hepcidin GDF-15造血作用可能限制铁的可用性,提供另一种解释与贫血的关系。应该注意的是,我们大部分的病人实现公关/ CR和受到的治疗,可能减少hepcidin的水平和GDF-15瀑布的观察从早期的研究12]。Małyszko等人先前检查之间的关系铁在肾移植受者体内平衡和GDF-15显示显著海拔GDF-15患者贫血,而浓度GDF-15和hepcidin GDF-15的独立预测因子,提出了整体39]。

老年患者贫血的病因不明,中等海拔的观察GDF-15,后者强烈与肾功能(肌酐),这是猜测表明贫血及肾功能不全(之间的相互关系40]。研究表明intrarenal表达GDF-15阻力指标间也许可以在与它的循环水平,而后者的增加可能独立地反映肾功能恶化[41]。弗雷明汉社区的大型研究表明,GDF-15与最近诊断为肾病,肾功能的下降(42]。在淀粉样变性,血清GDF-15最近被发现是最重要的预后措施除了对肾透析和宝贵的危险分层(43]。底层机制GDF-15两毫米,AL-related肾病理尚不清楚,尽管在AL-amyloidosis,有人建议GDF-15在病理生理学中起着直接的作用,及其生产可能诱导反应后游离轻链毒性(43]。同样,我们表明,循环GDF-15与相关单克隆轻链,还有一个重要的关系涉及副蛋白在尿液或不受治疗的患者的血清。GDF-15似乎肿瘤我不可或缺的组成部分,它可以作为一个替代措施,与其他指数描述疾病负担。上述研究表明GDF-15可能也是一个中介的过程发展中贫血和肾脏功能障碍,而间接测量可以通过分析循环形式,获得潜在的诊断和预后意义(图形演示图5)。然而,它应该强调增加GDF-15活动的分子机制的理解,特别是关于中央GFRAL活动,有必要建立未来的效用。

4.1。限制

有几个研究的弱点,必须强调。由于这项研究是一个单中心的调查,我们招募了一个异构人口的研究样本量,促使事后分析描绘病人临床感兴趣的子组。之前的研究在同质样本(即。,incident myeloma cases) have already demonstrated that GDF-15 is a candidate marker in myeloma, yet the majority of patients that stand to benefit from biomarker assays throughout the management are not treatment-naive.

5。结论

我们假定GDF-15平行骨髓瘤病理学的基本机制异常发生在我,这样,它的股票与肿瘤负荷和疾病的并发症,特别是与贫血和肾损伤有关。由于GDF-15之间的相关性和其他标记的骨髓瘤负担,也是肾损伤指标(例如,β2微球蛋白),这是可以想象的,明显的浓度GDF-15明显更高级阶段的疾病与受损肾小球滤过。然而,在所有临床尿NGAL子组的关系,反射的活跃的炎症管室,可能表明,广义的侮辱(如细胞因子肿瘤恶化的副产品)更机械化GDF-15循环水平有关,而不是功能肾单位的损失。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者做出了重大贡献的工作报告。所有作者批判修正。M.B.,J.M., K.B., K.K., M.K., JAM., A.J., and K.W. contributed to the conceptualization. M.B., J.M., K.B., K.K., M.K., J.M., A.J., K.W., E.K.Ż., P.D., J.T., A.W.G., and R.D. performed the data curation. M.B., J.M., K.B., K.K., M.K., J.M., A.J., K.W., E.K.Ż., P.D., J.T., and R.D. helped in the formal analysis. K.K. acquired funding. M.B., J.M., K.B., K.K., M.K., JAM., A.J., K.W. contributed to the investigation. M.B., J.M., K.K., M.K., M.Ż., JAM., A.J., and K.W. contributed to the methodology. K.B. is responsible for the software. A.J., J.M., JAM., MAK, and R.D. contributed to the supervision. M.B., J.M., K.B., K.K., M.K., J.M., A.J., and K.W. contributed to the validation. M.B., J.M., K.B., K.K., M.K., J.M., A.J., and K.W. contributed to the visualization. M.B., J.M., K.B., K.K., M.K., JAM., A.J., and K.W. wrote the original draft. M.B., J.M., K.B., K.K., M.K., JAM., A.J., K.W., E.K.Ż., P.D., R.D., and MAK. contributed to the writing, review, and editing of the manuscript. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.

确认

本研究使用设备进行购买的医科大学比亚韦斯托克的一部分RPOWP 2007 - 2013资金,优先考虑我,Axis 1.1,合同编号。UDA-RPPD.01.01.00-20-001/15-00 26.06.2015约会。这项研究是由法定格兰特盖隆大学医学院(N41 / DBS / 000193;K.K)。

补充材料

表S1细节治疗MM患者的研究样本。图S1是一个图形表示GDF-15浓度之间的关系和不同的药物选择。表S2提供了分析几个研究生物标志物(变量),而基于MM患者的治疗现状。(补充材料)

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