类胡萝卜素抑制Fructose-Induced人类内皮细胞和单核细胞炎症反应

文摘

客观的。本研究旨在确定血管健康类胡萝卜素的特点通过评估的影响在内皮细胞和单核细胞的过度炎症反应,动脉粥样硬化的主要因素。方法。人类脐静脉内皮细胞(HUVECs)或U937单核细胞治疗与浓度(0.1、0.5和1升级μ米)的五人血浆中最常见的类胡萝卜素,也就是说,α胡萝卜素,β胡萝卜素,β玉米黄质、叶黄素和番茄红素与2毫米果糖刺激之前。我们检查了单核细胞粘附内皮细胞(ECs)和相关的内皮细胞粘附分子。趋化因子和促炎细胞因子的生产以及细胞内氧化应激在fructose-stimulated ECs和单核细胞也被评估。结果。类胡萝卜素抑制单核细胞粘附fructose-stimulated ECs剂量依赖性主要通过减少内皮VCAM-1的表达。ECs和单核细胞,3类胡萝卜素,也就是说,β玉米黄质、叶黄素和番茄红素,抑制趋化因子MCP-1 fructose-induced表达式,csf, CXCL-10和炎性细胞因子TNF -α和il - 1β,CXCL-10是最压抑的炎性介质。β玉米黄质、叶黄素和番茄红素显著下调fructose-induced CXCL-10表达血管细胞。减少炎症反应与轻微但明显降低细胞内氧化应激。结论。我们的结果表明,类胡萝卜素各种抗炎和antiatherosclerosis活动,它可以帮助预防或减少fructose-induced炎症性血管疾病。

1。介绍

动脉粥样硬化是一种慢性动脉壁炎性疾病由肥大细胞和先天和适应性免疫反应(1,2]。大多数心血管疾病的根本来源,是当今西方世界的主要死亡原因归因于高患病率的代谢风险因素,如肥胖和糖尿病3]。动脉粥样硬化危险因素导致早期的激活和内皮细胞(EC)故障,伴随着粘附分子的表达和释放趋化因子,导致subintimal单核白细胞浸润,心血管炎症的最早形态指标(4]。曾经在本地生成的趋化因子和细胞因子进入内膜,他们可以不可逆地激活白细胞,单核细胞加快转变为泡沫细胞,并刺激内皮细胞粘附分子的表达,比如E-selectin血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1)和细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1),从而促进招聘、粘附、迁移白细胞炎症血管壁的5,6]。

饮食习惯是必不可少的,可改变的慢性炎性疾病因素(7]。果糖,一个简单的碳水化合物,作为一个自由己糖存在于水果和蜂蜜,也作为一个自由glucose-fructose混合在高果糖玉米糖浆8]。果糖的主要来源是含糖饮料和加工食品。果糖代谢可能导致ATP的消耗细胞内尿酸生产的增加,氧化应激,炎症,和增强的脂肪生成,从而引发内皮功能障碍和血管壁损伤(9]。越来越多的担忧可能含有果糖的甜味剂的作用在心血管疾病(CVD)的发病率10,11]。之间的因果关系也是近年来建议食用果糖和全球肥胖症(12]。过度的能源消费从果糖被发现导致肝葡萄糖生产增加,脂肪从头合成,肝内脂肪、高尿酸血,最终发展心血管事件(13,14]。重要的是,果糖会导致内皮功能障碍通过各种途径,包括一氧化氮和内皮一氧化氮合酶,endothelin-1,血栓素a2,矩阵metalloproteinase-2,血管紧张素ⅱ,并最终导致心血管损伤(15]。流行病学研究也发现,增加加糖饮料的消费和果糖能增强心脏疾病的风险16)、高血压和代谢综合症(17]。然而,也有一些矛盾对fructose-containing糖和肥胖、心血管疾病和糖尿病18,19],果糖引起的心血管炎症的机制尚不明确。提出了进一步的研究来解释当前的担忧果糖毒性(20.]。

许多天然分子似乎有很好的对氧化应激的影响和血管功能障碍(21,22];其中,类胡萝卜素是最明显的研究。类胡萝卜素是脂溶性的巨大家族分子以他们的抗氧化效果23]。此外,他们也有抗炎作用除了他们的抗氧化作用和发挥重要作用在预防心血管并发症(24]。超过700类胡萝卜素的发现,β-胡萝卜素和番茄红素,具有自由基清除活性和营养意义,是最有特点25]。有趣的是,多个研究表明,类胡萝卜素可以预防和缓解糖尿病和相关并发症通过抑制氧化应激(26]。在临床前研究中,采用链脲霉素(STZ)诱导的糖尿病大鼠模型的影响评价慢性番茄红素治疗(27- - - - - -29日),观察到这个分子功能作为一种抗糖尿病的代理,通过其抗氧化作用抑制内皮功能障碍。其他的研究也表明,膳食番茄红素的应用显著降低血清血脂水平和动脉粥样硬化斑块的形成在新西兰白兔喂高脂肪饮食(HFD) [30.),进一步表明番茄红素可能在预防心血管疾病方面起着重要作用。

考虑到类胡萝卜素的良好的化学特性,我们在这份报告中探讨其可能的抗炎药物属性。为此,我们采用人工培养的ECs和果糖刺激单核细胞,促炎和动脉粥样硬化因子(11),作为模型的血管炎症和动脉粥样硬化。通过评估的单核细胞粘附ECs发炎,动脉粥样硬化进展的必要的第一步31日),和相关的内皮细胞粘附分子的表达,我们研究了一些主要的抗炎活动组件的类胡萝卜素。此外,我们还研究了基因表达的炎症介质,如在fructose-activated ECs和单核细胞趋化因子和促炎细胞因子。

2。材料和方法

2.1。材料

细胞培养的材料从英杰公司购买(美国加利福尼亚州卡尔斯巴德)。CXCL-10试验装备,抗体VCAM-1, peroxidase-conjugated二级抗体来自Abcam。所有其他试剂从Sigma-Aldrich获得,除非另有说明。β玉米黄质是来自Funakoshi有限公司(日本东京)。

2.2。细胞培养和治疗

人类脐静脉内皮细胞从Gibco购买和维护(通过传代形成细胞与低血清增长在200年中补充补充(汉莎天厨),95%的湿润空气,和5%的有限公司₂在37°C。人类从写明ATCC获得U937细胞(马里兰州罗克维尔市)和1640年RPMI培养基培养含10%胎牛血清的边后卫(生物产业),100 U /毫升青霉素,100μ克/毫升链霉素。为了避免细胞分化,U937细胞密度低维护 细胞/毫升。治疗,汇合的ECs或U937细胞被转移到中含有3%的边后卫4 h,然后有或没有治疗β玉米黄质、叶黄素和番茄红素在不同浓度(0.1,0.5,1μ米),其次是刺激与果糖为进一步4-16 h 2毫米。用台盼蓝排斥试验细胞毒性测试。

2.3。单核细胞内皮粘附试验

ECs培养融合在6-well组织文化板块,有或没有治疗β玉米黄质、叶黄素和番茄红素(0.1,0.5,1μ米2 h和进一步孵化果糖2毫米16 h。U937细胞用钙黄绿素标记(1μ米)中含有3%的边后卫的40分钟。coculture系统,贴上U937细胞( )被播种在EC单层,如前所述32]。洗后,五显微照片从每个好和计算得到覆盖图像分析仪系统在荧光显微镜下。交替,每个使用微型板块的荧光强度是由读者(485/530 nm波长)。

2.4。EC表面分子鉴定

HUVECs培养融合,有或没有治疗β玉米黄质、叶黄素和番茄红素在不同浓度(0.1,0.5,1μ米)2 h,紧随其后的是刺激2毫米的果糖6 h E-selectin或16 h ICAM-1 / VCAM-1。检测细胞表面分子进行利用酶免疫测定(EIA)与主反抗体VCAM-1, ICAM-1, E-selectin或抗体noncytokine-inducible和本构E1/1 EC抗原,如前所述[33]。

2.5。趋化因子释放

ECs或U937细胞被孵化β玉米黄质、叶黄素和番茄红素2 h,然后用2毫米果糖刺激24 h。的媒体被用来测量分泌CXCL-10使用酶联免疫试剂盒根据制造商的指示。

2.6。定量rt - pcr分析

ECs或U937细胞被使用β玉米黄质、叶黄素和番茄红素2 h,紧随其后的是刺激2毫米的果糖4 h。总RNA提取使用试剂盒试剂(表达载体)符合制造商的协议。cDNA逆转录工具包(应用生物系统公司)是用于转换的总RNA (2μ第一链cDNA g)。SYBR的存在是绿色PCR反应混合液Biorad CFX384实时PCR检测系统。互补脱氧核糖核酸片段被放大的引物见表1。GAPDH信使rna被用作内部控制。

2.7。脂质过氧化作用

细胞脂质过氧化所评估的生成硫代巴比土酸活性物种(TBARS)根据Esterbauer和Cheeseman方法(34,35]。总之,丙二醛(MDA)、脂质过氧化反应的副产品,形成加合物与硫代巴比土酸(稍后通知),可colorimetrically由MDA等价的标准。每一个样本添加与丁羟甲苯,避免进一步的脂质氧化反应在样本处理以及稍后通知。MDA的产生,表明nanomoles /毫克蛋白,spectrometrically监控在533海里。

2.8。细胞内ROS的决心

细胞内活性氧的生产检测用DCFH-DA果糖或carotenoid-treated HUVECs。HUVECs被使用β玉米黄质、叶黄素和番茄红素(1μ米)或车辆(控制)2 h,然后用2毫米孵化果糖16 h。这些细胞被孵化20μM DCFH-DA(最终浓度)PBS为20分钟37°C。与PBS洗涤后,荧光显微镜是用来监测细胞内活性氧的产生和GENios标仪是用来量化DCF的荧光波长的强度/ Em 485海里/ 535海里。

2.9。统计分析

至少3独立测试的结果表示为 。拖欠学生的 - - - - - -测试是用来确定两组之间的差异。单向方差分析是用于多个比较,通过方差分析和演示后大量群际差异,个体差异然后检查与费舍尔的保护至少显著差异测试。一个值< 0.05在统计学上意义重大。

3所示。结果

3.1。类胡萝卜素抑制单核细胞粘附Fructose-Stimulated内皮细胞并抑制内皮细胞粘附分子的表达

评估类胡萝卜素对内皮cell-monocyte附着力的影响,一个关键的步骤,炎症和动脉粥样硬化过程,HUVECs preexposed各种类胡萝卜素α胡萝卜素,β胡萝卜素,β玉米黄质、叶黄素或番茄红素浓度增加(0.1,0.5,1μ米),在刺激与果糖(2毫米)。单层Monocytoid细胞不会坚持如果EC(控制),但强烈坚持fructose-stimulated ECs(图1)。ECs的治疗β玉米黄质、叶黄素或番茄红素减少fructose-induced单核细胞粘附在剂量依赖性的方式(图10.5),抑制作用已经明显μ柱状图(图中所示1(一)(图)和代表图像1 (b)),β隐黄质、叶黄素或番茄红素具有最大的抑制作用在单核细胞粘附fructose-treated ECs的浓度1μ米(分别约为19%,32%,57%)。值得注意的是,类胡萝卜素的抑制作用只发生在促炎的条件下模拟的果糖刺激,而不影响本构内皮细胞表面抗原的表达E1/1(数据没有显示)。治疗类胡萝卜素不显著改变电子商务可行性,通过MTT实验来检测。台盼蓝试验还证实,在所有条件下细胞生存能力是高于95%(数据没有显示)。

鉴于单核细胞与内皮受到升高的内皮细胞粘附分子的表达,我们分析了影响类胡萝卜素的表达VCAM-1, ICAM-1,与细胞表面E-selectin EIA。内皮细胞粘附分子的表达中发现如果HUVECs以相对较低的水平,这大大增加了果糖治疗后(图2)。三个类胡萝卜素影响了fructose-induced的内皮细胞粘附分子的表达,尤其是VCAM-1。如图2(一个),VCAM-1表达减弱了β玉米黄质、叶黄素或番茄红素剂量依赖性,明显的效果已经明显在0.5μm .番茄红素的浓度1μM显著降低fructose-induced ICAM-1表达式(图2 (b))。E-selectin的表达也显著减少了三个类胡萝卜素只有在浓度为1μM(图2 (c))。利用人类ICAM-1中和抗体,VCAM-1 E-selectin,我们检查了他们的具体参与fructose-induced单核细胞粘附HUVECs(图2 (d))。虽然anti-ICAM-1抗体产生适度( ),但重要,减少fructose-induced单核细胞粘附,anti-VCAM-1和anti-E-selectin抗体单独阻碍附着单核细胞的数量 和 ,分别。番茄红素可以进一步增加这三个抗体的抑制作用在单核细胞粘附,强化的概念类胡萝卜素通过阻断这些粘附分子采取行动。

为了研究观察到的可能机制对单核细胞粘附抑制的影响,我们研究了内皮表达的基因编码VCAM-1,这是主要的内皮黏附分子减少了类胡萝卜素。实时定量PCR分析表明,类胡萝卜素等β玉米黄质、叶黄素和番茄红素剂量依赖性降低mRNA水平VCAM-1 fructose-stimulated ECs(图3),从而表明pretranslation级别的类胡萝卜素的抑制作用。

3.2。类胡萝卜素抑制内皮细胞的炎症反应

提高理解的类胡萝卜素血管抗炎效果,我们对基因表达的EC炎症介质即趋化因子和促炎细胞因子。果糖治疗引发了ECs的健壮的炎症反应,提高的mRNA表达趋化因子,如单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)、巨噬细胞集落刺激因子(csf)和C-X-C图案配体10 (CXCL-10,也称为interferon-inducible蛋白质10 (IP-10))(图4(一)),增强促炎细胞因子(TNF -包括肿瘤坏死α)和interleukin-1β(il - 1β)(图4 (b))。fructose-stimulated ECs,三个类胡萝卜素组件mRNA表达的趋化因子和细胞因子减少,虽然在不同程度上(图4)。趋化因子CXCL-10最显著的调制了类胡萝卜素在内皮炎症介质。事实上,所有组件大大抑制了40%以上的fructose-induced CXCL-10的表情。同样,诱导- csf(图的mRNA水平4(一))和肿瘤坏死因子-α,il - 1β(图4 (b))明显减少,而镇压MCP-1 mRNA水平不显著(图4(一))。

3.3。类胡萝卜素缓解高度Fructose-Stimulated单核细胞炎症反应

为了评估的影响类胡萝卜素的抗炎活动除了内皮血管细胞,我们探索的影响三个类胡萝卜素组件fructose-activated人类单核细胞的U937细胞和评估的mRNA表达趋化因子和促炎细胞因子。果糖刺激的基因表达显著增强MCP-1, csf, CXCL-10, TNF -α,il - 1β在单核细胞(图5)。过度的研究趋化因子和促炎细胞因子已经被大大削弱了β在单核细胞隐黄质、叶黄素和番茄红素,抑制效果高于内皮。像ECs, CXCL-10也主要由类胡萝卜素在单核细胞,减少炎性介质实现减少约65%,42%或39%,分别β玉米黄质、叶黄素和番茄红素(图5)。类胡萝卜素的抗炎活动不是在单核细胞与细胞毒性的影响,因为他们并没有显著改变细胞生存能力评估台盼蓝试验(数据没有显示)。

3.4。类胡萝卜素阻碍释放炎症相关的细胞因子/趋化因子在炎症内皮细胞和单核细胞的细胞

因为类胡萝卜素显著降低mRNA的表达CXCL-10, MCP-1, csf, TNF -α,il - 1β,他们的抑制作用是证实ECs和单核细胞的蛋白质水平。这个炎症相关的细胞因子/趋化因子释放ECs U937细胞是由果糖刺激强劲诱导和如果控制(图6)。类胡萝卜素显著降低这些细胞因子/趋化因子的分泌fructose-stimulated ECs, CXCL-10是最明显的,但其影响几乎减少nonstimulated控制水平。也观察到类似的结果U937细胞,所有分析类胡萝卜素成分显著降低CXCL-10蛋白质释放。

3.5。类胡萝卜素抑制氧化应激在Fructose-Stimulated血管细胞

众所周知,果糖引发的炎症反应发生在细胞内活性氧的过量生产(ROS) (36- - - - - -38),这可能引起直接损伤细胞脂质,被称为脂质过氧化(39]。在这里,我们试图确定类胡萝卜素的影响在fructose-triggered ECs和单核细胞脂质过氧化作用,所表示的最终产物MDA水平(39]。图7(一)说明生成的果糖刺激升高HUVECs和U937细胞脂质过氧化作用,以MDA含量。在暴露于β玉米黄质、叶黄素或番茄红素,果糖刺激引发的MDA水平显著降低。的抑制作用β隐黄质、叶黄素或番茄红素在细胞内ROS生成使用DCFH-DA试验(图进一步证实7 (b))。

4所示。讨论

一些主要的流行病学研究已经证明了之间的联系等离子体类胡萝卜素的含量,降低心血管疾病的风险增加(40]。在目前的研究中,我们调查的主要类胡萝卜素的抗炎作用α胡萝卜素,β胡萝卜素,β玉米黄质、叶黄素或番茄红素)通过使用一个体外炎症和粥样硬化模型。

我们观察到三个重要组件类胡萝卜素(β玉米黄质、叶黄素和番茄红素)剂量依赖性抑制单核细胞粘附炎性内皮。动脉粥样硬化发展的第一阶段的动员是单核细胞从循环,他们坚持ECs,导致transendothelial迁移到血管壁内膜的31日]。细胞粘附分子包括E-selectin、VCAM-1 ICAM-1激活内皮表面参与这些单核细胞之间的相互作用和ECs (41]。类胡萝卜素被endothelial-monocyte粘附抑制粘附分子的表达,尤其是VCAM-1,识别和高度VLA-4 counter-receptor单核细胞或淋巴细胞,引发粘附在激活网站42]。白细胞迁移到底层内膜一旦坚持内皮趋化因子的刺激下。许多类型的趋化因子可能参与不同类型的白细胞的招聘动脉粥样硬化病变,包括MCP-1,这吸引了白细胞趋化因子受体CCR2和monokine CXCL-10 [43]。csf生长因子也促进单核细胞进入血管壁的运动和提示EC-derived MCP-1。我们在fructose-triggered ECs表明,类胡萝卜素的基因表达降低趋化细胞因子- csf和CXCL-10等。更明显的抑制影响绝大多数观察单核细胞炎症反应,在类胡萝卜素显著下降- csf的信使rna, CXCL-10和MCP-1,从而展示多个干预对抗招募白细胞在血管壁。其他重要的促炎细胞因子如TNF -α和il - 1β可能刺激白细胞粘附和迁移,这可能加重内皮功能障碍(44]。类胡萝卜素降低TNF -α和il - 1β血管细胞的基因表达,从而加强抗炎反应。

在这里,我们显示新证据的类胡萝卜素的抗炎作用,能够减少CXCL-10的表达和释放的果糖诱导激活内皮细胞和单核细胞。CXCL-10被认为扮演着重要的角色在招聘网站的激活t细胞组织炎症在许多炎症性疾病45]。此外,CXCL-10通常是高表达在人类动脉粥样化空斑形成的各个阶段,和血清CXCL-10水平与冠状动脉疾病的严重程度和阻塞冠状动脉(46]。众所周知,氧化应激介导的炎性反应引起的果糖(11]。我们表明,类胡萝卜素抗炎作用与降低细胞内氧化应激相关,符合降低脂质过氧化水平。在一起,我们的研究表明,类胡萝卜素具有抗氧化活性在fructose-stimulated血管细胞,证实在非细胞系统和扩大他们的抗氧化特性。与我们的结果一致,最近的一项研究[47)也报道了抗炎作用的类胡萝卜素(β-胡萝卜素和番茄红素)内皮细胞来源于女性的脐带影响妊娠(期)糖尿病。特别是,预处理β-胡萝卜素和番茄红素显著降低了过氧亚硝基的数量,导致氧化还原平衡的保护。结果表明一个新的类胡萝卜素的作用机制,发挥血管防御糖尿病条件下,突出的价值,富含类胡萝卜素的饮食,以避免心血管并发症。

总的来说,我们建议β隐黄质、叶黄素或番茄红素是三个重要组件功能的类胡萝卜素,能改善血管功能和提供健康保护。他们阻碍endothelium-monocyte交互和EC表达下调激活的粘附分子,化学引诱物,炎性细胞因子(图8)。fructose-stimulated单核细胞,最后这两个炎症介质也减少,强调类胡萝卜素在抗白细胞激活的作用,这是一个必要的现象在动脉粥样硬化的形成和发展以及慢性炎性病理。

总之,我们的结果显示几个生物健康影响类胡萝卜素的基因表达与调节单核细胞粘附,transendothelial移民和免疫反应。这些类胡萝卜素抗炎特性可以帮助减轻或预防炎症性心血管疾病。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

科技项目计划2018年杭州市卫生局(2018 z05)浙江卫生委员会和投影(2018 ky593)。

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