原油(Fuzi)应用,局限于温阳散寒甘草减少炎症和心室重构通过TLR4 / NF -在老鼠身上κB通路

文摘

基数率说明附子(Fuzi)是一种中药。其生物碱都是强心剂,cardiotoxic;然而,潜在的机制尚不清楚。兼容性测试和处理的主要方法用来减少附子毒性的准备。本研究的目的是比较粗糙的影响Fuzi (CFZ) CFZ结合甘草(Gancao) (CFZ + GC),准备材料的CFZ (PFZ)心力衰竭(HF)在C57BL / 6 j小鼠和探索CFZ行动的潜在机制。横向主缢痕(TAC)是用于生成高频状态,和CFZ (1.5 g·毫升⁻¹),1.5 g·(PFZ毫升⁻¹),或者CFZ + GC (1.8 g·毫升⁻¹)是口头HF-induced老鼠的日常管理。随后的8周,血流动力学指标,心室压力指数,和质量指标进行评估,组织病理学成像。CFZ CFZ + GC, PFZ显著改善左心室功能和结构、减少心肌损伤。CFZ + GC比CFZ更有效,PFZ,而CFZ毒性高于CFZ + GC和PFZ。CFZ和CFZ + GC减毒ischemia-induced炎症反应和抑制toll样receptor-4 (TLR4)和核转录因子kappaβ(NF -κB)在心脏。此外,质谱分析发现减少CFZ + GC的水平的有毒成分,而保护组件的增加。这项研究表明,GC减少毒性和增加对高频感应的CFZ TAC的功效。此外,GC + CFZ降低心力衰竭的风险通过改善炎症反应,这可能是部分相关的抑制TLR4 / NF -κB通路。

1。介绍

心力衰竭(HF)是一种临床综合症表现为心室充盈性或射血障碍可能伴随着心脏异常(结构和功能的迹象1]。导致心力衰竭的主要病理机制包括增加血流动力学超负荷,心室重塑,ischemia-related障碍、神经体液的刺激,心脏钙循环异常,并加速细胞凋亡(2,3]。全球大约有3800万患者心力衰竭,随着人口老龄化的速度在增加(4]。尽管医学和基于疗法改善心力衰竭患者的生存期,他们无法阻止这种疾病进展和无法恢复患者的生活质量;5年死亡率仍然保持在50%5]。由于严重心力衰竭的发病率和死亡率,它已成为一个巨大的挑战的经济学基础和医疗资源6]。因此,开发有效的治疗方法是很重要的。

中药(TCM)中扮演不可或缺的角色在许多疾病的预防和治疗,包括高频(7- - - - - -9]。几乎所有的患者在中国进行高频中药或专有的中药结合西药,因为中医不仅可以增强心脏功能,而且减少西药的副作用(10,11]。基数率说明附子(Fuzi),横向的根源乌头carmichaeliiDebx,已经使用在亚洲2000年(12]。Fuzi中的生物碱具有广泛的药理活性,如强心剂,抗心律失常的,镇痛,抗炎,抗衰老、免疫调节、抗肿瘤作用;然而,他们也cardiotoxic [13),导致一个难题关于Fuzi的使用。兼容性和处理是主要的方法减少Fuzi的毒性。例如,结合Glycyrrhizae基数等根茎(Gancao, GC),另一个常用的中草药,减弱Fuzi的毒性和作为一个兼容的成分用于Fuzi一双经典的草(14]。然而,没有现代标准使用的原油Fuzi (CFZ),准备材料Fuzi (PFZ)和CFZ兼容的成分由于缺乏深入研究。这阻碍了应用当代Fuzi治疗心力衰竭的临床设置。

在这项研究中,一只老鼠高频模型用于调查处理的效果和兼容性的药理作用和毒性CFZ底层机制和探索。此外,CFZ结合分析了增强的活性和降低毒性的兼容性之前和之后的正确使用提供参考CFZ在临床实践中。

2。方法

2.1。准备的提取

CFZ后(购自四川江油中坝Fuzi科技发展有限公司有限公司,四川,中国)提取20 x纯净水三次,提取相结合,通过旋转蒸发浓缩1.5 g·毫升⁻¹。从四川江油中坝购买(PFZ Fuzi科技发展有限公司有限公司,四川,中国)在100克10次在水中浸泡30分钟,煮1小时。上层清液过滤,集中到1.5 g·毫升⁻¹。CFZ(100克)和GC(20克;购自浙江中医药大学的中医诊所,杭州,中国)沉浸在去离子水(1200毫升,1:10 )30分钟,由沸腾煮1小时。两种液体相结合,集中到1.8 g·毫升⁻¹。

2.2。识别提取

根据以往的方法(15),水提取物的CFZ中的组件和CFZ + GC测定超高液相chromatography-quadrupole飞行时间质谱(UPLC-Q / TOF MS)。色谱条件如下:色谱柱是ZORBAX Eclipse + C18柱( 1.8毫米,μ1290 - 6545 m,安捷伦UPLC-Q / TOF MS,圣克拉拉,CA,美国);流动相:溶剂甲酸溶液(0.1%),B溶剂乙腈(0.1%);流量:0.3毫升/分钟;洗脱过程:2分钟,95%,5% B;20分钟,100% B;25分钟,100% B;柱温:40°C;样品和标准样品注入量:2μl

质谱实验条件如下:离子源模式:电喷雾电离,负离子模式;干燥气体温度:325°C;干燥气体流量:1012升/分钟;鞘燃气温度:370°C;鞘气体流速:12升/分钟;喷雾器压力:35 psi;毛细管电压:3000 V;喷嘴电压:1500 V;收购模式:全扫描, :100 - 1700。

2.3。实验小组

所有动物协议批准浙江中国医科大学实验动物研究中心和实验符合“指导护理和使用实验动物”来自美国国立卫生研究院的。我们使用了50名健康,男,10周大,清洁CFZ-grade C57BL / 6 j小鼠(购自上海Lingchang生物技术有限公司,上海,中国),称重 。小鼠随机分为5组实验如下:(1)虚假的操作组( ),(2)模型组( ),(3)CFZ集团( ,CFZ 1.5 g·毫升⁻¹),(4)CFZ + GC组( ,CFZ + GC 1.8 g·毫升⁻¹),(5)组(PFZ ,1.5 g·PFZ毫升⁻¹)。高频感应在所有组,除了虚假的集团,由横向主缢痕(TAC)。4周后,虚假和模型组给予蒸馏水intragastrically,治疗组给予不同的治疗8周。

2.4。建立小鼠模型TAC的高频感应

基于之前的研究(16),0.3%戊巴比妥钠的小鼠麻醉(75 mg·公斤⁻¹)腹腔内和眼科剪用于制造0.5 - 1厘米的纵向切口中线颈部和胸部的老鼠。分离后的两个使用microforceps胸腺半,主动脉弓和两个观察颈动脉。Microtweezers被用来通过一个6 - 0尼龙缝线轻轻之间左颈总动脉和右无名动脉。自制的l型26 g缓冲针是用来绑主动脉弓,结扎后,缓冲针小心地删除。显著增加正确的观察颈总动脉脉动成功主动脉弓后狭窄。青霉素钠(5000 U /头)是肌内注射手术后3天。

2.5。测量血流动力学指标和心室压力指标

给药8周后,我们进行了一次超声波检查老鼠心脏获得M-mode超声心动图图像使用Vevo 1100 ultra-high-resolution小动物超声成像系统和一个MS400超声波探头(VisualSonics,多伦多,加拿大)。分析了图像测量血流动力学指标。连续三次心脏周期进行了分析,平均值是用来计算心室压力指标。

2.6。质量测量指标

质量指标测量使用方法之前的一项研究报告[16]。8周后测量血流动力学参数后,老鼠被放置在一个密封室包含牺牲有限公司₂。短暂,时间预计为老鼠失去意识通常是在2到3分钟。每个老鼠都观察到缺乏呼吸和眼睛颜色褪色,和流有限公司₂保持至少1分钟后呼吸已经停止了。如果两个观察迹象,老鼠从笼子中删除。安乐死之后,胸部被迅速打开移除心脏、胸腺和脾脏计算体重指数。

2.7。组织病理学检查

心脏从正中面横向切成两部分。顶端部分和中性甲醛固定,常规石蜡包埋,苏木精和伊红染色(他)。病理部分进行扫描使用NanoZoomer 2.0 RS数字切片扫描装置观察心脏的病理变化。

2.8。检测血清炎症标记物

从每个鼠标,1毫升的血从腹主动脉中提取并存储在室温下30分钟。然后,样品在3500转离心10分钟,上层清液用于检测水平的炎症因子,肿瘤坏死因子(TNF),α,白介素- 6 (IL)、干扰素(IFN)γ,单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1),血清中。BD™仪珠阵列使用鼠标炎症包根据制造商的指示(BD生物科学,圣何塞、钙、美国)。

2.9。定量rt - pcr(存在)试验监测基因表达水平的炎症因子,趋化因子,toll样受体(TLR) 2, TLR4基因

心脏组织的总RNA提取使用试剂盒®总RNA分离试剂(上海Yubo生物技术有限公司,上海,中国)根据制造商的协议和反向转录的互补。定量PCR进行重复使用结核病绿色主人混合(豆类生物有限公司,北京,中国)和Bio-Rad C1000热循环。使用以下引物对基因放大(Sangon生物技术,中国上海)(表1);的表达β同时分析了肌动蛋白是内生控制(表1)。

2.10。免疫印迹分析核Factor-Kappaβ(NF -κB)

从心脏组织总蛋白提取使用radioimmunoprecipitation分析缓冲区(Biyuntian生物技术有限公司,上海,中国)包含phenylmethanesulfonyl氟化物。提取是均质(贝尔坦公司技术,法国)和细胞溶解在冰上,持续15分钟。然后,样品在12000转离心10分钟,上层清液用于确定心脏组织中的总蛋白。蛋白质浓度测定用bicinchoninic酸蛋白测定试剂盒(Biyuntian生物技术有限公司)。蛋白质样品使用10%十二烷基硫酸钠凝胶电泳分离,转移到聚偏二氟乙烯膜,阻止2 h的解决方案包含5%脱脂奶粉(Sangon生物科技、上海、中国)三羟甲基氨基甲烷缓冲液。膜是孵化一夜之间在4°C主要抗体NF -κB、TLR4和β肌动蛋白(细胞信号技术,贝弗利,妈,美国),这是推荐的稀释浓度的制造商。然后,膜与辣根孵化peroxidase-labeled二级抗体Tris-buffered盐水中含5%脱脂牛奶在室温下2 h。蛋白质是可视化使用超灵敏的化学发光成像系统(Jingtan生物科技(上海)有限公司,上海,中国),和AlphaView FluorChem一个FC3 3.4.0.0软件文件(美国ProteinSimple,圣何塞,CA)是用于定量分析的丝带和规范化β肌动蛋白。

2.11。统计方法

使用SPSS 26.0统计分析。定量数据的 。方差分析是用于正态分布数据的比较,和一个非参数检验被用于非正态的分布连续数据的比较。用卡方检验比较存活时间。 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。CFZ + GC和PFZ和高频增加小鼠的存活率

存活率低于模型组,虚假的组(从100%到70%)和高频(图的进展1)。然而,CFZ治疗小鼠的存活率下降50%低于模型组,但在CFZ + GC治疗组PFZ,存活率明显高于CFZ组(从50%到90%)( )。

3.2。CFZ + GC改善血流动力学指标和氟化氢的老鼠

大多数血流动力学指标,除了中风体积及心输出量,显著改变了老鼠受到TAC与虚假的集团基于心脏超声( ;图2)。CFZ + GC治疗组的左室舒张末期直径(静脉注射;d),左心室收缩末期直径(静脉注射;年代)、左心室舒张末期容积(LV Vold;d),左心室收缩末期容积(LV卷;年代),左ventricular-corrected重量(LV质量纠正)显著降低,部分缩短(FS)、射血分数(EF)明显高于模型组( )。此外,指标的EF和FS CFZ和PFZ组均明显高于模型组( )。血流动力学指标CFZ + GC治疗改善比与其他治疗方法。

3.3。CFZ CFZ + GC, PFZ改善心室压力指标与高频老鼠

大多数心室压力指标显著不同模型组和假组( 或 ;图3)。然而,左室舒张末压(LVEDP)的指数、收缩压(系统),最低心内压力(最小值),舒张压(DP)、心脏指数(CI),和紧张时间指数(创科实业)在所有治疗组显著降低( ),而最大的左心室压力下降率指标(−dp / dt max)明显高于( )比模型组。左心室压力的最大增长率(+ dp / dt max)明显高于CFZ和CFZ + GC组( )比模型组,而PFZ组没有表现出统计上的显著差异。

3.4。CFZ CFZ + GC, PFZ改进质量指数和氟化氢的老鼠

脾脏重量(SW)和脾脏重量指数(SPI)显著降低( ),和心脏重量(HW),左心室重量(LVW)、心脏重量指数(注热水),左心室重量指数(LVWI)明显高于模型组比虚假的集团( ;图4)。然而,LVW LVWI,注热水CFZ + GC组( ),LVW、西南和LVWI PFZ组( ),和LVW LVWI CFZ组( )明显低于模型组。

3.5。CFZ CFZ + GC, PFZ改善组织病理学结果与高频的老鼠

心脏体积模型组显著高于假组和治疗与CFZ CFZ + GC, PFZ减少心脏不同程度的肥大(图5(一个))。他染色表明,心肌纤维排列整齐,没有间质水肿或虚假的组心肌纤维断裂,而心脏的组织病理学结构模型组心肌组织和破碎的差距扩大,血管变性、水肿、坏死、萎缩,和其他在心肌细胞病理变化。然而,这些病理改变是不同程度的缓解治疗,尤其是CFZ + GC,小鼠的心脏病理组,与模型组相比明显改善小鼠(数字5 (b)和5 (c))。

3.6。CFZ CFZ + GC, PFZ抑制炎症和趋化因子水平与心力衰竭的老鼠

肿瘤坏死因子-的蛋白质含量α、白介素、干扰素-γ在小鼠的血清,MCP-1高频组高于虚假的集团( ;图6)。il - 12、il - 10水平也高,但这不是统计学意义( )。CFZ治疗显著降低TNF -α、白介素、干扰素-γ、il - 12、il - 10水平比其他高频组( 或 )。然而,只有TNF -α、il - 6和il - 10水平CFZ + GC治疗组明显低于其他高频组( 或 )。在蛋白质含量没有显著差异治疗和其他组(PFZ )(图6)。

此外,炎症因子的表达,TNF -α、il - 6和趋化因子配体(CCL) 4 mRNA,高频组小鼠的心脏组织中,是虚假的高于集团( 或 ;数据7 (b),7 (c),7 (e))。CFZ, CFZ + GC, PFZ组- 2 mRNA水平,TNF -α、il - 6和CCL7明显低于模型组( 或 ;数据7(一)- - - - - -7 (c)和7 (f))。CFZ + GC和PFZ组、亚兰的mRNA水平明显低于模型组( ;图7 (d))。然而,肿瘤坏死因子- 2 mRNA水平-α,il - 6在CFZ组明显低于那些虚假的集团( 或 ;数据7(一)- - - - - -7 (c))。

3.7。CFZ CFZ + GC, PFZ改善炎症通路与高频老鼠

TLR4和NF -κB信号通路参与了炎症反应TAC-induced高频(图8)。高频显著调节蛋白表达TLR4和NF -κB与虚假的集团相比,而CFZ CFZ + GC, PFZ下调这些蛋白的表达。

此外,mRNA的表达TLR4和cyclooxygenase-2 (cox - 2)在心脏组织TAC感应后显著增加,而CFZ和PFZ治疗导致表达都明显下降,低于在虚假的组。此外,CFZ对TLR2的表达有明显的抑制作用。

3.8。CFZ和CFZ + GC分析水提取物UPLC-Q / TOF MS

47个组件的CFZ水提取物(SI Table1)和49组件的CFZ + GC水提取物(SI Table2)被确定。比较两组的构成,有一些活性成分(图之间的区别9(一个))。例如,benzoylmesaconine的峰面积和benzoylhypaconine,考虑的主要有毒成分CFZ [17,18),减少一半,isoscopoletin CFZ检测,没有检测到CFZ + GC,而一些heart-protective GC的组件,如isoliquiritin,被发现(图9 (b))。

4所示。讨论

心力衰竭是一种复杂的临床综合征,是许多心脏疾病的最后阶段。这项研究表明,Fuzi显著地抑制TAC-induced高频,改善心肌结构的病理变化和心脏功能,并降低死亡率结合GC时,建议结合CFZ和GC有很大潜力的发展在未来治疗心力衰竭。

+ dp / dt马克斯是高度敏感变量力因素和反映了心肌收缩的最大缩短率组件。因此,+ dp / dt马克斯是一个很好的指示器的急性收缩性能的变化。−dp / dt max反映了心肌纤维伸长的最大速率在心肌舒张(19,20.]。都是常见的指标来评估心肌收缩和舒张性能。CFZ CFZ + GC, PFZ组显著提高这些指标,以及其他心室压力指标,如LVEDP SYS, MIN, DP, CI,创科实业。此外,CFZ + GC组在一定程度上改善血流动力学指标和质量指标和氟化氢的老鼠。因此,GC不仅降低了毒性的CFZ还增加了高频的CFZ的影响。

高频与系统性炎症(21- - - - - -23]。高频的血流动力学压力诱发无菌炎症,以及由此产生的机械拉伸壁张力增加,引发一系列促炎细胞因子的释放,包括TNF -α、il - 6和il - 1β,见我们的结果。肿瘤坏死因子-α信号通路与收缩压和舒张功能受损心脏重构和穷人(24]。然而,临床证据表明,抑制肿瘤坏死因子-α并不能提高高频,而增加了心力衰竭的住院率(25),这表明TNF的双刃剑效应-α信号。CFZ和CFZ + GC显著降低血清TNF -等炎症因子水平α和il - 6。此外,CFZ CFZ + GC, PFZ还可以显著减少的mRNA水平macrophage-related趋化因子CCL7和亚兰在心脏组织26,27]。然而,心脏炎症因素的mRNA水平CFZ组明显低于那些虚假的组,而不是那些CFZ + GC组。这些显示CFZ对炎症有很强的抑制作用。

TLR4是大多数表现在心脏和参与心肌炎症。TLR4激活增加il - 6和TNF -的生产α。NF -κB是一个转录激活TNF -调节器α和调节炎症、细胞凋亡和细胞外基质重塑。然而,NF -κB也被报道有心血管效应,如减少线粒体功能障碍和线粒体自噬抑制细胞死亡,和诱导抗氧化效果24]。CFZ显著抑制TLR4和COX2的mRNA水平相比,那些虚假的组。然而,CFZ + GC治疗没有显著影响mRNA表达与炎性信号通路。NF -这个有益的影响κB可能会丢失由于过度抑制TNF -α,导致进行性心力衰竭和死亡。因此,CFZ的毒性可能是由于高强度的封锁TNF -α,导致心力衰竭。

Fuzi中毒的临床症状包括头晕、呕吐、低血压、心律失常、胸闷、心悸、呼吸困难、昏迷(28]。在这项研究中,我们观察到与CFZ GC显著降低死亡率相关。此外,生物碱类的内容,包括benzoylmesaconine单酯生物碱和benzoylhypaconine与毒性相关(17,18在CFZ + GC显著低于CFZ孤单。此外,GC CFZ + GC组中添加了一些heart-protective组件,如类黄酮(29日]。这些组件的变化表明,GC可以缓解毒性的CFZ和增加Fuzi对心脏的保护作用。

5。结论

CFZ CFZ + GC, PFZ发挥心脏保护作用通过抑制炎症反应通过TLR4 / NF -κB通路。然而,CFZ更有毒,PFZ功效小于CFZ + GC。CFZ和GC的结合更有效治疗心力衰竭的老鼠比CFZ或PFZ孤单。

缩写

BW:	体重
CFZ:	原油Fuzi
CFZ + GC:	原油与甘草Fuzi
+ dp / dt马克斯:	最大的左心室压力的增加速度
英孚:	射血分数
FS:	部分缩短
心力衰竭:	心脏衰竭
人力资源:	心率
HW:	心脏重量
注热水:	心脏重量指数
静脉注射;d:	左心室舒张末期前壁厚度
静脉注射;史:	左心室收缩末期前壁厚度
LVPW;d:	左心室舒张末期壁厚
LVPW;史:	左心室收缩末期后壁厚度
LVW:	左心室重量
LVWI:	左心室重量指数
PFZ:	准备材料Fuzi
SPI:	脾脏重量指数
西南:	脾脏重量
这:	胸腺重量指数
TW:	胸腺重量。

数据可用性

使用的数据来支持这个研究的发现可以在补充材料。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

无国界医生组织、仲量联行、英国广播公司、XL进行动物实验。LJ和仲量联行参加了血流动力学指标,心室压力指标、质量指标、组织病理学成像实验。LSJ, LJ, HYF分子检测完成。QYS HYF参与的设计研究,参与协调。PY和WM进行统计分析和起草了手稿。所有作者都阅读和批准了手稿。平燕和温家宝毛了同样的工作。

确认

这项研究是由中国国家自然科学基金(QYS。81673645, 81873047, 81573677 HYF),浙江省自然科学基金(没有。LQ17H030006 LX),浙江中医药大学研究基金会(2017 zy19 MSF)。资助者也参加了实验设计,操作,和写文章的(有关详细信息,请参阅作者的贡献)。

补充材料

如果表1:为确定化合物的CFZ化学信息。如果表2:确定化合物的化学信息CFZ + GC。(补充材料)

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