降低血浆Maresin 1浓度与糖尿病足溃疡有关

文摘

的目标是。评估maresin 1 (MaR1)内容在2型糖尿病患者有或没有糖尿病足溃疡和分析协会MaR1浓度与几个相关参数。方法。等离子体MaR1浓度分析了96例正常葡萄糖宽容(数控, ),2型糖尿病(2型糖尿病, ),或糖尿病足溃疡(DFU, )。静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)和生化参数测量在所有参与者。结果。等离子体MaR1浓度显著降低2型糖尿病患者有或没有DFU与数控(相比 ),最低DFU患者其中3组。(DFU与2型糖尿病, )。等离子MaR1浓度与体重指数负相关,腰围(Wc)、腰臀比(WHR)、收缩压(SBP)、舒张压(菲律宾),低密度脂蛋白台塑,2高压天然气,糖化血红蛋白和内稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)(所有 )并与高密度脂蛋白胆固醇呈正相关,急性胰岛素反应(空气),第一阶段的曲线下的面积(清廉分钟)胰岛素分泌(AUC)和内稳态模型评估(HOMA -β细胞功能β)(所有 )。在调整了年龄和性别、Wc、WHR, TG,台塑,2高压天然气,糖化血红蛋白,HOMA-IR,空气,AUC, HOMA -β保持显著(所有 )。结论。等离子体MaR1浓度被降低2型糖尿病有或没有DFU DFU患者最低。降低血浆MaR1与肥胖密切相关,葡萄糖和脂质代谢,降低阶段的分子生物学胰岛素分泌,和增强胰岛素抵抗。

1。介绍

糖尿病足溃疡(DFU),表现为延迟愈合伤口的脚和下肢,是残疾的主要原因之一,截肢的糖尿病患者,也是一个主要公共卫生问题导致全球社会和经济负担。据估计,DFU影响全世界9.1和2610万人之间,还有一例糖尿病截肢世界上每30秒(1,2]。5年死亡率约为44%时,可能高达70%的患者有相关截肢(3,4]。多种因素已经被确认为贡献者DFU的病理生理学。在这些因素中,过度的炎性细胞因子积累导致持续的炎症反应被认为是最重要的一个原因(5,6]。虽然糖尿病密切相关的慢性炎症反应,炎症细胞因子的机制积累导致受损伤口愈合仍不清楚。

Maresin (MaR)的家庭是一个新描述macrophage-derived中介炎症决议(7]。MaR1是第一个报道这个家庭的成员,显示了广泛的生理条件下抗炎作用在血管内皮细胞和血管平滑肌细胞(8),人牙周韧带细胞(9,据报道对多种疾病有好处,比如急性胰腺炎(10),神经认知障碍(11),和类风湿性关节炎12]。更重要的是,最近的研究也显示,MaR1肥胖中扮演的角色(13和非酒精性脂肪肝炎14),表示强烈MaR1和代谢疾病之间的联系。基于其炎症和代谢调节的作用,因此我们推测MaR1可能在糖尿病伤口愈合也有影响。

在这个报告中,我们招募了糖尿病患者有或没有脚溃疡(DFU)分析等离子体的浓度MaR1和其他代谢参数和探索他们的潜在关系。

2。方法

2.1。主题

共有115名参与我们的研究主题,筛选后,40个新诊断2型糖尿病患者(没有脚溃疡),13 DFU病人(辛巴达分数范围从2到4),和43个健康受试者(NC)在本研究招募了。2型糖尿病确诊的口服葡萄糖耐量试验(OGTT)根据美国糖尿病协会诊断标准(2017)(15]。DFU诊断根据国际糖尿病足(IWGDF)定义[工作组16]。排除标准如下:(1)吸烟和饮酒的历史,(2)急性糖尿病并发症,(3)肝或肾脏疾病和系统性皮质类固醇治疗,和(4)当前孕妇和哺乳期妇女。所有实验协议经新桥医院伦理委员会的批准,第三军医大学和注册在线(临床试验登记号chictr -中华民国17010719)。本研究进行了符合《赫尔辛基宣言》。

2.2。临床评估的主题

临床参数,比如身高,体重,腰围(Wc)、臀部周长(Hc)、收缩压和舒张压(SBP和菲律宾)测量根据我们之前的协议17,18]。体重测量的准确性+ 0.2公斤。高度、腰部和臀部测量周长最小记录单元0.1厘米。收缩压和舒张压是由一个标准水银压力计测量了两次的坐着。身体质量指数(BMI)和腰臀比(WHR)计算根据标准化的协议。

隔夜空腹血液样本被收集和分析是描述我们的先前的研究17,18]。1小时内的所有血样分离然后冻结在-80°C到用在这项研究中,所有三个月内。糖化血红蛋白(HbA1c)测量等电点聚焦。甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白),高灵敏度和c反应蛋白(hsCRP)检测到生化自动分析器(贝克曼CX-7生化Autoanalyser、沥青、钙、美国)。

2.3。口服葡萄糖耐量试验(OGTT)

8 - 10 h后隔夜空腹OGTT执行在所有科目。葡萄糖的解决方案(含75克葡萄糖)是由每一个主题,5分钟内摄取和血液样本获得之前在120分钟(0分钟)和葡萄糖和胰岛素的评估。

2.4。静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)

所有主题建议至少含有150克碳水化合物的饮食每天前3天测试。8 - 10 h后禁食,IVGTT执行在所有科目。50%葡萄糖溶液被注入为方波丸/ 3分钟剂量为300毫克/公斤体重葡萄糖(最大剂量35 g)为每个主题,和血液样本获得前(0分),3,5,8,10分钟后葡萄糖输注葡萄糖和胰岛素的决定。

2.5。血浆MaR1水平的评估

隔夜空腹血样采集标本的要求,EDTA被选为抗凝剂,混合10 - 20分钟,离心20分钟(2000 - 3000转每分钟),并谨慎地收集上层清液(19]。血浆浓度MaR1商业ELISA试剂盒测定根据制造商的指示(人类酶联免疫试剂盒,Senbeijia,南京,中国)。吸光度(OD值)是衡量微型板块的波长450 nm,和内容的MaR1样本计算标准曲线(20.]。所有样品都是在重复,重复运行是否有重复> 15%的区别。七个样品需要重新运行,慢慢被用于进一步的分析结果。检测范围是125 - 8000 pg / mL,方差和intra-assay系数(CV)是10%,interassay简历的12%。没有明显的大或观察干扰。

2.6。相关计算公式

身体质量指数(BMI)公式是用体重(公斤)除以身高(米)的平方。曲线下的面积(AUC)胰岛素分泌的第一阶段,即。,0to 10 min of glucose-stimulated insulin secretion, was calculated by the irregular trapezoid formula. Acute insulin response (AIR) was calculated as the mean plasma insulin concentration of 3 and 5 min after glucose infusion. Homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) was calculated by fasting insulin (μU /毫升)X空腹血浆葡萄糖(更易/ L) / 22.5,和内稳态模型评估β细胞功能是计算20 X空腹胰岛素(μU /毫升)/(空腹血糖(更易/ L) - 3.5]。

2.7。统计分析

所有由SPSS软件进行统计分析(IBM,阿蒙克,纽约,版本19.0)。正态分布数据的检测使用Kolmogorox-Smirnov测试。几个变量显示偏态分布和对数转换为正态分布统计分析之前。单向方差分析与图基的事后测试进行多重比较。变量之间的相互关系估计使用皮尔逊相关系数有或没有调整年龄和性别。多变量逻辑回归分析用于分析等离子体之间的关系没有或DFU MaR1浓度和2型糖尿病。 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。研究对象的临床和实验室特征

如表所示1,我们的研究的平均年龄 62年,34(35.4%)的男性和女性(64.6%)都包括在内。体重指数明显高于在2型糖尿病和DFU患者与正常相比控制(数控)科目( 和 ),但是有2型糖尿病和DFU组之间无显著差异( )。此外,腰围和腰臀比明显高于在DFU患者与2型糖尿病( )和数控科目( ),虽然没有发现显著差异之间的2型糖尿病和数控( )组。SBP这些3组之间没有显著差异,而菲律宾最高的DFU组与2型糖尿病和NC组(相比 )。

至于糖代谢参数,空腹血浆葡萄糖(台塑),2 h postchallenge血浆葡萄糖(2高压天然气)、糖化血红蛋白,HOMA-IR显著更高的2型糖尿病和DFU患者相比,数控主题和最高的DFU ( 。01或 ,表1)组。此外,空腹血清胰岛素(鳍)显著增加DFU相比数控学科( )。与此同时,一个β细胞功能indicator-HOMA -β被发现在DFU显著降低,T2DM病人相比,数控主题( )。与此一致的是,我们的IVGTT测试还发现AUC的水平和空气在DFU显著降低T2DM病人相比,数控主题( 或 )。

先前的临床研究报道,老鼠接受MaR1显示改变血清低密度脂蛋白(VLDL水平,而且也施加强大的抗炎和proresolution活动生理和疾病条件下(9,21,22]。因此,我们评估lipid-metabolic参数和炎性因子在我们的主题。如表所示1DFU患者相比,高密度脂蛋白胆固醇明显减少数控主题( )。在2型糖尿病TG显著高于数控主题( ),但是没有显著区别DFU和数控( )。而TC、低密度和hs-CRP水平这三组之间没有显著差异( )。

3.2。循环MaR1水平在不同的组

等离子体MaR1浓度显著降低2型糖尿病患者有或没有DFU比(包括数控课程 ,图1),至少在DFU患者(与2型糖尿病组相比, ,图1)。这是男人和女人之间MaR1浓度无显著差异( vs。 , )。

3.3。协会的血浆MaR1水平与代谢相关的参数

接下来,我们研究协会循环MaR1浓度和metabolic-related参数。等离子体MaR1浓度负相关与BMI、Wc, WHR、SBP,类似低密度台塑,2高压天然气,糖化血红蛋白,HOMA-IR(所有 ,表2)和高密度脂蛋白胆固醇呈正相关,空气,AUC, HOMA -β(所有 ,表2)。在调整了年龄和性别,MaR1仍然统计学与Wc负相关,WHR, TG,台塑,2高压天然气,糖化血红蛋白,和HOMA-IR积极与空气有关,AUC, HOMA -β(所有 ,表2)。这些发现表明MaR1和肥胖相关性强,脂质和糖代谢,胰岛素抵抗和分泌。

此外,多元逻辑回归分析表明,降低血浆MaR1浓度无明显与2型糖尿病、DFU在控制了年龄、性别、体重指数、腰臀比、血压和血脂水平(优势比,0.042和0.011,95%置信区间0.006 - -0.29和0.007 - -0.15,两者兼而有之 )。

4所示。讨论

MaR1有力proresolving脂质介质,已经证明与炎症决议,组织内稳态和组织再生7];这些生理功能都深深地与伤口愈合过程。因此,我们推测MaR1可能受损的糖尿病患者伤口愈合过程,没有被探索过。在我们的研究中,我们发现等离子体MaR1浓度显著降低2型糖尿病受试者有或没有DFU与NC组。值得注意的是,这些DFU病人显示MaR1最低水平这三个组。此外,相关分析表明,等离子体MaR1水平显著相关参数对肥胖、葡萄糖代谢,脂质,胰岛素分泌和胰岛素抵抗。

火星是新发现的巨噬细胞炎症介质,这些新介质biosynthesized 14二十二碳六烯酸的脂质氧化,在巨噬细胞生产14 hydroperoxydocosac-4Z7Z,10Z,12E、16Z,19岁Z己酸(14 HPDHA)。后者是进一步改变了13(14)环氧化作用,这是一个重要的生物合成过程7R14 dihydroxydocosa-4Z,8E,10E,12Z、16Z,19岁Z己酸,称为MaR1 [23,24]。以前的体外和体内证据表明出现MaR1施加强大的抗炎和proresolution生理和疾病条件下活动。据报道,MaR1可以在小鼠结肠炎模型施加保护措施22),调节自噬和炎症在人类牙周韧带细胞(9变弱,在血管平滑肌和内皮细胞,炎症,减轻LPS-induced急性肺损伤(25]。炎症和它的分辨率也对伤口愈合的过程至关重要。皮肤伤口愈合是一个复杂的过程,分为三个阶段,包括炎症、组织形成和组织重构(26]。受伤后,炎症开始立即被渗透的中性粒细胞和巨噬细胞26,27]。适当的炎症反应促进清创术的坏死组织和对抗入侵的微生物释放抗菌肽,二十烷类,蛋白酶,中性粒细胞胞外陷阱27,28]。然而,过度的炎症反应导致延迟愈合过程的组织破坏,这正是发生在慢性愈合或缓慢愈合伤口,包括dfu [5,29日]。我们研究发现MaR1显著负相关,糖尿病有或没有dfu,更重要的是,MaR1低没有dfu dfu相比之下,这些糖尿病患者。已报告一致,脂质因素影响糖尿病患者的伤口愈合。Zubair et al。30.)进行了一项荟萃分析报道,脂联素最丰富的adipocytokine,与足溃疡发病机制相关的炎症和微血管机制,和王et al。31日)也报道,神经节苷脂GM3, sialylated膜基鞘糖脂,会影响伤口愈合在糖尿病小鼠通过激活igf - 1和胰岛素受体。

最近,Luiza等人发现了等离子体MaR1水平显著负相关,体重指数在子痫前期女性(20.]。我们的结果也显示出重大的负面关系BMI, WHR, MaR1水平在我们所有的参与者,而在控制对BMI、WHR MaR1仍与糖尿病有或没有dfu相关统计,建议肥胖可能不是这种联系的中介。

之前的研究(21)报道,MaR1可能影响代谢途径在CLP-induced感染性老鼠。他们发现低密度脂蛋白的水平/ VLDL、葡萄糖、异亮氨酸和血清中丙酮含量减少CLP-induced感染性老鼠。值得注意的是,MaR1治疗明显增加血清中这些代谢物,建议MaR1可以调节脂类代谢。我们的研究结果还显示一个重要- TG和MaR1水平之间的关系,支持MaR1影响脂质代谢。

以前的动物研究表明,MaR1治疗可以改善ob / ob小鼠的胰岛素耐量试验,增加一种蛋白激酶,AMPK磷酸化在白色脂肪组织13]。因此,作者建议MaR1治疗可能是一种有用的治疗以改善胰岛素敏感性在肥胖小鼠模型13]。与此一致的是,我们的人口研究显示一个重大负面关系MaR1和糖尿病患者的胰岛素抵抗。值得注意的是,IVGTT测试后,我们还发现MaR1正相关,分子生物学胰岛素分泌,表明MaR1的潜在作用β细胞功能,建议在以后的研究中还需要进一步的探索。

目前的研究有一些限制需要解决。首先,血浆MaR1水平和DFU或2型糖尿病之间的因果关系不能建立在我们的研究中由于横断面设计。先前的动物研究发现MaR1可以减弱炎症信号通路在血管平滑肌和血管损伤后内皮细胞。因此,我们推测,降低2型糖尿病和DFU MaR1病人可能会导致缺乏解决炎症。然而,我们也不能排除这样一种可能性,即减少MaR1 DFU的结果;还需要进一步的研究来阐明这个问题。第二,DFU组相对较小的样本量;因此,在当前设计可能存在选择性偏差。第三,药物使用,可能会影响等离子体MaR1水平没有分析研究。最后,MaR1的血浆浓度也可能受到其分解代谢的影响,并没有在我们的研究评估。

总之,我们的研究表明,等离子体MaR1水平显著降低糖尿病患者有或没有DFU与健康受试者相比,最低的DFU患者其中3组。等离子体的浓度MaR1与多个临床密切相关的参数包括肥胖、葡萄糖和脂质代谢紊乱、胰岛素分泌和阻力。因此,循环MaR1可能与糖尿病有或没有足溃疡。

数据可用性

所有人类受试者的临床特征数据用于支持本研究的结果中包括这篇文章。

信息披露

作者没有披露。

的利益冲突

没有潜在的利益冲突与本文相关的报道。

作者的贡献

T.M.,B.H., N.H., L.S., G.D., and XL.G. acquired data, analyzed data, and made statistical analysis; H.Q. and T.M. wrote and edited the manuscript; Y.X., Y.Z., and H.Q. done the interpretation of data and revised the manuscript; H.Q., H.Z., and Y.Z. researched data, drafted and revised the manuscript, and obtained study funding and study supervision. All authors have read and approved the manuscript for publication.

确认

这项工作得到了国家杰出青年科学基金资助(81925007),国家自然科学基金(81700714),“人才工程”的第三军医大学(2017 r013和2019 xqyyyj003-2)的临床研究项目的第三军医大学新桥医院(2016号ylc20),中国国家重点研发项目(yfc1309602 2017号和2016号yfc1101100),特殊项目基础研究的前沿军事医学的军队医科大学第二附属医院(2019号yqyly002),领导人才培训项目的军队医科大学(没有。[2019]649号),计划创新团队建设在高等教育机构在重庆(没有。CXQT19011)。

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