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体积 2020年 |文章的ID 3830212 | https://doi.org/10.1155/2020/3830212

清华,春周,当时席尔瓦Nandakumar, ”分子和细胞通路导致风湿性关节炎关节损伤”,炎症介质, 卷。2020年, 文章的ID3830212, 20. 页面, 2020年。 https://doi.org/10.1155/2020/3830212

分子和细胞通路导致风湿性关节炎关节损伤

清华方,1 春周,1 和 当时热带雨林Nandakumar1

1SMU-KI联合医疗中心,炎症制药科学学院,南方医科大学,广州,中国

学术编辑器:罗纳德·Gladue
收到了 2020年1月12
接受 2020年2月24日
发表 2020年3月17日

文摘

类风湿性关节炎是一种慢性自身免疫综合征相关的几个基因,表观遗传和环境因素影响关节软骨和骨骼关节造成损伤。尽管这种疾病的病因还不清楚,一些免疫途径,涉及免疫(T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞)和多发地(成纤维细胞和软骨细胞)细胞,参与许多促炎细胞因子的分泌,趋化因子、蛋白酶(基质金属蛋白酶,ADAMTS),和其他基质溶解酶,会干扰免疫平衡导致软骨和骨破坏。临床发病前存在自身抗体诱导的关节炎和骨质侵蚀在发病的早期明显表明起始事件破坏软骨和骨骼很早就开始在自身免疫性关节炎发展的阶段。在这个过程中,一些信号分子(RANKL-RANK NF -κB MAPK NFATc1和Src激酶)被激活破骨细胞,细胞负责骨吸收。因此,综合知识发病机制是预防和发展的先决条件有针对性的临床治疗RA患者可以恢复免疫平衡改善临床治疗。

1。介绍

类风湿性关节炎(RA)是一种慢性炎症综合征由各种疾病表型。RA的特点是积极的关节关节滑膜增生造成破坏。结合遗传、表观遗传和环境因素负责风湿性关节炎的发生和发展。数组的易感基因(人类白细胞抗原(HLA)二类,100多人易感性位点包括PTPN22 PADI4, TRAF1,和CTLA4), nongenetic因素(性激素、吸烟、牙周感染和微生物群),免疫(巨噬细胞、树突细胞,肥大细胞,中性粒细胞,T细胞和B细胞)和多发地(成纤维细胞和软骨细胞)细胞和炎症介质(自身抗体、细胞因子、趋化因子和蛋白酶)共同参与炎症过程的目标是软骨和骨骼完成关节功能丧失(图1)[1]。


图1
不同阶段在RA发病机理。(1)遗传、表观遗传和环境因素导致关节炎进展。多个环境危险因素(例如,吸烟、污染物,或微生物),当接触粘膜网站,最有可能负责事件引起局部炎症和免疫系统激活诱导表观遗传修饰和蛋白质转译后的修改(天车)[59之前),穿过阈值触发疾病遗传上易感的人。(2)树突状细胞呈现改变自我或相关肽T细胞(耐受机制的崩溃)导致T细胞和B细胞的激活完成合成细胞因子和自身抗体。逐渐,这些自身抗体产生越来越多的认识到几个neoepitopes抗原决定基的过程中传播,并获得明显的在临床疾病的发作(1]。(3)疾病发展涉及对转译后的修改和未修改的自体抗原的自身免疫反应,多年前开始的亚临床滑膜炎和外观临床症状(60]。(4)自身抗体诱导在临床前阶段也可以负责骨侵蚀和痛苦。炎症的发病之前,这些改变可能会降低关节的整体功能。自身抗体后开始绑定到不同的抗原表位,形成免疫复合物,关节炎滑膜炎症的发生和发展。(5)Antibody-induced软骨和骨骼的变化,如果小,解决没有任何相当大的损失。然而,如果不及时治疗或持续存在的外部刺激,这些变化可以引起慢性炎症、关节破坏,和残疾(59]。关节炎与本地以及系统性的病理表现。ACPA: anticitrullinated蛋白抗体;与血小板反应蛋白图案ADAMTS: disintegrin和金属蛋白酶;BCR: B细胞受体;三地:主题趋化因子配体;CXCL: C-X-C主题趋化因子配体;CTLA4:细胞毒性T-lymphocyte-associated蛋白4;货代:Fc受体;读者:呈synoviocytes; GM-CSF: granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; HLA: human leukocyte antigen; IFN-γ:干扰素γ;IL:白介素;IL-1Ra: interleukin-1受体拮抗剂;IL-18BP: interleukin-18-binding蛋白质;LTB4:白三烯B4;MMP:基质金属蛋白酶;MHC II:主要组织相容性复合体II级;NK细胞:自然杀伤细胞;PADI:肽基精氨酸deiminase;PDGF:血小板源生长因子;铂族元素2:前列腺素E2;PTPN22:蛋白质酪氨酸磷酸酶nonreceptor类型22;RANKL:κB配体受体激活核因素;射频:类风湿因子;sIL-1RII:可溶性白介素1受体二世;sTNFR:可溶性肿瘤坏死因子受体;识别:T细胞受体;TGFβ:转化生长因子β;肿瘤坏死因子-α:肿瘤坏死因子α;TRAF1: TNF receptor-associated因子1;VEGF:血管内皮生长因子。

滑膜组织的主要目标之一是在类风湿性关节炎(2]。在关节炎症,macrophage-like synoviocytes (MLS)呈synoviocytes (FLS)增殖形成血管翳侵入和破坏软骨。这些细胞的主要来源因素可以促进炎症和关节破坏。自身抗体导致的炎症过程充当中介的关节炎症和骨侵蚀(3]。RA患者自身抗体的50 - 80%取决于疾病的持续时间。自身抗体可以启动炎症效应途径,影响软骨细胞和软骨细胞外基质(ECM)成分的释放。在这种背景下,糖基化的自身抗体是至关重要的。减少IgG-Fc sialylation RA和osteoclastogenesis相关联,同时增加sialylation炎症减少骨质流失(4]。在关节炎骨质流失和损失的物理函数开始早期和进展以及疾病严重程度。骨侵蚀的主要诱因是滑膜发炎,促炎细胞因子、自身抗体、受体激活核因子κB配体(RANKL)。故障自我耐受性原因激活免疫和多发地细胞导致炎症介质的产生。成纤维细胞RANKL表达与巨噬细胞集落刺激因子(csf)促进preosteoclasts分化成微破骨细胞;这个过程是软骨和骨交界处发起。针对T细胞和B细胞的炎性介质、信号分子和synovium-specific目标追求新的治疗方案5]。在这次审查中,我们讨论疾病通路导致软骨和骨破坏促进研究开发靶向药物。

2。T细胞

越来越多的证据表明RA发展结果由于CD4之间的不平衡+T细胞亚群(6,7]。在生理情况下,T细胞是宽容的对自体抗原(8,9]。滑膜发炎,T细胞的存在与HLA位点关节炎协会,转移疾病使用T细胞在啮齿动物模型表明T细胞在关节炎发病机制的重要性。然而,很难确定一致的T细胞效应机制和不那么令人信服的结果从T cell-targeted疗法问题这一观点。目前,CD4+T细胞活性与瓜氨酸识别和检测率高在RA诊断后的第一个五年。虽然这一发现提供了一个理论依据citrulline-specific CD4之间的相关性+T细胞和RA, T细胞激活的机制及其在促进关节炎症作用需要进一步调查。最近的研究发现了一个有缺陷的糖酵解过程中从RA患者T细胞,导致葡萄糖转移到磷酸戊糖途径,推动NADPH和活性氧的积累消费。过多的减少等价物,T细胞无法激活氧化还原相关激酶,使绕过监管的G2 / M细胞周期检查站有助于他们的过度增殖10]。

Citrulline-specific CD4+Th1记忆T细胞表型在RA患者(高11]。在与许多细胞因子刺激,CD4细胞+T细胞分化成Th1、Th2和Th17细胞分泌细胞因子不同,而过度生产Th17细胞associates在许多自身免疫性疾病与疾病严重程度。Th17细胞还可以调节破骨细胞活化和滑膜新血管形成导致骨质流失。Th17-specific转录因子的过度表达,视黄acid-related孤儿受体(RORγt),不仅诱导高表达的趋化因子受体6也提升CD4 (CCR6)+T细胞迁移到影响关节通过CCR6-specific趋化因子配体20 (CCL20)途径7]。

另一方面,Treg细胞分泌il - 10和TGF -β保持淋巴细胞内稳态和宽容。当RA小鼠模型与唾液管理结合Ig-like lectin-9, Th17细胞分化和减少Treg细胞扩散,减少关节炎症和骨损伤。在这种背景下,Foxp3扮演着至关重要的作用,影响Treg细胞通过糖酵解和新陈代谢的磷脂酰肌醇3-kinase /蛋白激酶B /雷帕霉素靶蛋白(PI3K / Akt / mTOR)信号通路(12]。

已经建议PTPN22编码酪氨酸磷酸酶有助于免疫耐受后通过限制信号事件识别自身抗原和疲软的论争的抗原的T细胞抗原受体(tcr)的天真和效应T细胞,而不是阻碍应对外国抗原(13]。这项观察表明PTPN22等位基因的失活可以放大效应或记忆T细胞,这可能提高自体免疫性疾病的发展。更重要的是,PTPN22-related等位基因有更强的交互arthritis-susceptible HLA-DR等位基因。因此,深入功能研究PTPN22基因多态性在关节炎的发展可能会进一步提高我们对RA发病机制的理解。

3所示。树突细胞

在体内平衡,树突状细胞(dc)是参与免疫调节的维护和宽容。然而,在RA凭自身多肽,它们触发auto-reactive T细胞的分化和激活以及先天免疫效应功能(14]。在RA患者中,增加数量的DCs存在滑液和组织。有趣的是,耐受性DCs (TolDCs)可以由遗传和药理以抗原特异性的方式修改或使用细胞因子。诱导免疫耐受的机制是一个有前途的方法来治疗或预防自身免疫性疾病。许多应用程序实现抗原特异治疗方法综述了最近[15]。自体self-antigen-loaded TolDCs能够删除或重新编程auto-reactive T细胞和被用于实验性关节炎的治疗更有前景的结果(16]。

4所示。B细胞和自身抗体

B细胞在RA的发病机制中的重要性已受到广泛的研究和探讨。最初,B细胞在关节炎是欣赏的作用主要是自身抗体的因为他们的重要性在临床诊断和预后以及炎症介质。然而,B细胞也可以导致疾病发病机理通过antibody-independent机制(17)包括抗原表达、调制T细胞和树突状细胞的功能,和生产的促炎细胞因子和监管,促进三级淋巴组织可能形成在靶器官和组织修复。近年来,B cell-targeted疗法的临床效率显示B细胞的致病特性显然在几个inflammation-dependent疾病(18]。最近的研究提供了洞察的浓缩记忆B细胞的子集的表达Fc-like受体4 (FcRL4)风湿性关节炎患者的关节和mucosa-associated淋巴组织。有趣的是,从FcRL4抗体产生+B细胞有很高的绑定能力citrullinated自身抗原(19]。

自身抗体是非常普遍和RA患者血清中可检测到临床症状出现前几年20.]。在疾病发作的时候,抗原决定基传播(21],贪欲成熟[22)和促炎IgG-Fc糖基化表型(23acpa被发现的发生。有趣的是,存在desialylated acpa期间更主动关节炎症和转让唾液抗体acid-enriched减毒实验性关节炎(24]。改变N-glycome诱导Fc构象变化直接影响抗体效应和免疫调节功能。此外,胚芽line-encoded抗体被发现是重要的实验性关节炎和self-antigen-specific B细胞既不删除也不anergized [25]。自身抗体绑定目标抗原后触发下游炎症级联的形式直接或免疫复合物(26]。在这个效应阶段的关节炎,激活不同途径的补充(27,28)和俱乐部γR-bearing免疫细胞有助于软骨破坏直接或通过促进炎性细胞因子的分泌和矩阵溶解酶(图2)[29日]。同时,抗体绑定到胶原蛋白II型(CII)也能导致目标损害独立于炎症介质和细胞(30.]。这些抗体破坏软骨基质的完整性通过促进受损的软骨形成,抑制软骨原纤维生成和拆卸CII ECM的纤维。此外,anti-CII抗体诱导疼痛之前和之后的出现关节炎症状和参与免疫complex-mediated激活的神经元(31日]。被动转移后,抗体纯化anti-CII RA患者诱导关节炎在天真的老鼠32),这证明他们的致病性。不像anti-CII抗体,acpa可能不致病的(33]。相反,acpa被证明调解osteoclastogenesis [34),负责临床关节炎骨质疏松发病前(35];acpa诱发疼痛(36),通过激活磷酸肌醇FLS的迁移3-kinase [37]。免疫复合物或acpa RA患者诱导肿瘤坏死因子-α生产在外周血单核细胞和巨噬细胞38]。此外,acpa被认为是受体激动剂受体介导的反应,但这个概念仍然是有争议的39]。因此,需要更多的研究来理解acpa在RA的所有可能的角色。


图2
可能在抗体分子的相互作用和因素介导关节炎症。在绑定到关节软骨表面抗原或作为免疫复合物沉积,自身抗体发起inflammation-dependent和inflammation-independent活动,达到高潮的直接损伤软骨和骨骼。激活补体级联的自身抗体导致过敏毒素的释放(C3a C5a),吸引FcR-bearing免疫细胞炎症病灶,从而获得更多的激活和分泌细胞因子联合进一步激活居民多发地细胞。所有这些细胞发炎联合分泌更多的炎症介质和细胞外基质溶解酶能够破坏软骨和骨骼。AA:花生四烯酸;C1q C2a, C3、C3a C4b ca5和B (B)因素:补充组件;CCL3:趋化因子(碳碳主题)配体3;COX2: cyclooxygenase-2;EP4:前列腺素受体;圣保罗:博物馆mannose-associated丝氨酸蛋白酶; MBL: mannose-binding lectin; IC: immune complex; IL: interleukin; LTB4: leukotriene B4; FcγR: Fcγ受体;PGE2:前列腺素E2;TGF:转化生长因子;肿瘤坏死因子:肿瘤坏死因子。

5。巨噬细胞

巨噬细胞在保持中央关节炎发展通过刺激新血管形成,清除免疫细胞凋亡,促进成纤维细胞的增殖和分泌的蛋白酶。基于表面分子的表达、细胞因子分泌,和精氨酸代谢,巨噬细胞分为pro - (M1)和抗炎(M2)表型(40]。的风湿性关节炎患者滑膜巨噬细胞M1表型,高度表达炎性蛋白PHD3 CCR2, MMP12, TNF -α伴随低表达M2-type极化标记(41]。此外,水平-核蛋白(激活素A)编码的促炎INHBA基因激活的巨噬细胞产生的RA患者明显升高,可以调解M1-type极化(42]。这种极化M1巨噬细胞分泌大量的促炎细胞因子(IFN -γ肿瘤坏死因子-α、il - 1和il - 6)、趋化因子(CCL5、CXCL-1 CXCL-10),以及各种矩阵溶解酶,进而激活成纤维细胞和破骨细胞;帮助招募中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞;并引发一系列的炎症反应,加速炎症,导致关节软骨的破坏。在RA,如此高的激活的巨噬细胞增加toll样受体的表达(TLR2 TLR3、TLR4和TLR7)和促进滑膜炎症和软骨破坏生产酶、细胞因子等炎性因子(43]。此外,自噬的巨噬细胞在RA的发病机制中扮演着重要的角色44),它可以增加破骨细胞的数量有助于增强骨吸收活动。

6。中性粒细胞

在RA,中性粒细胞可能改变通过增加他们的免疫调节细胞生存和流动性,有异常炎症活动,增加氧化应激,释放的嗜中性粒细胞胞外陷阱(网),并与居民FLS的交互的滑膜促进炎症和抗原递呈表型(45]。高水平的网络存在于血清、滑膜组织,类风湿结节,ACPA和皮肤+RA患者。网的形成需要两个主要的生化活动。首先,PTPN22失活的酶被认为是必要的生产网,这可能是参与的核膜和网络组件(46]。其次,网是由DNA和组蛋白,可作用于肽基精氨酸deiminase IV型(PADI4)导致citrullination。这个过程使组蛋白甲基化和转录导致染色质解聚,净形成一个中心事件(46]。此外,网包含垫存款,促进瓜氨酸产品的形成。有趣的是,网在等离子体是高度特定的水平(92%)和敏感(91%)在早期RA患者的诊断。

7所示。成纤维细胞

正常FLS的滑膜内膜的衬层中的重要功能的维护联合体内平衡分泌透明质酸,lubricin,和纤溶酶原激活物;控制滑液的体积和正常的炎症反应;和调节白细胞贩运和关节囊的维护。在关节炎,FLS的hyperproliferative和受损细胞凋亡也可以促进积累FLS的关节。FLS的产生细胞因子和蛋白酶在RA,除了收购咄咄逼人,肿瘤表型因为转录机制的印记和表观遗传变化,从而调节软骨破坏和驱动关节炎症(47]。IL-17是关键因素之一将FLS的转换为入侵RA-FLS类型和可以直接协助FLS-mediated RA的进展显著增加其激活,迁移和入侵潜力。RA-FLS也分泌许多proangiogenic因素像纤维母细胞生长因子,血管内皮生长因子(VEGF)、低氧诱导因子(hif),地震,促进新血管的形成,血管翳生长,和炎症。

8。软骨细胞

关节软骨软骨细胞是独一无二的,这之间保持一个平衡在生理条件下细胞外基质的合成和分解。检查参与组成分泌腺软骨细胞包含细胞外基质蛋白质、细胞因子、生长因子、酶及其抑制剂以及许多其他蛋白质组件有不同目标特异性(48]。细胞因子引起软骨细胞释放细胞因子和基质金属蛋白酶(MMPs),也可以降低软骨和抑制代组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)。il - 1β发布在炎症可以增加软骨细胞的分解活动通过抑制自发钙信号以及改变细胞周期信号和ρgtpase软骨细胞内。依赖的促炎细胞因子的释放滑膜、软骨细胞被激活参与软骨损伤。与此同时,他们还可以作为促炎细胞因子的来源,进而增加分解事件软骨而抑制合成代谢组织修复和重建过程。

9。细胞因子的作用

许多炎性细胞因子参与事件相关的监管炎症、自身免疫反应,滑膜炎,关节关节破坏。许多重要的细胞因子(il - 1、il - 6、il - 10、il - 12、IL-15 IL-17,地震,TNF -α,TGFβ、IL-23等。)49)(表1)和所有的四个家族趋化因子(科学家,CC, C,和残雪3C) (50)(表2)是导致关节炎症。成功改善关节炎症状和体征的患者TNF -α中和剂改变了RA治疗策略很明显,这有利于进一步研究目标等炎性细胞因子il - 1、il - 6和IL-17。然而,针对细胞因子应该谨慎,因为他们是多向性的冗余,多功能除了具有对抗性和它们之间的协同作用。据报道许多RA患者仍anti-TNF——耐火材料α治疗和肿瘤坏死因子抑制剂在临床试验中被发现是更有效的比在日常临床实践。此外,抗炎细胞因子也可促进关节炎症(51]。赞成和抗炎细胞因子和趋化因子参与关节炎症/决议,其细胞来源,靶细胞,主要功能是总结在表中1和2,分别。
细胞因子 来源 影响细胞 类型 主要功能
促炎
肿瘤坏死因子-α 成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞 Synoviocyte、软骨细胞、破骨细胞、内皮细胞 没有一个 促进血管翳形成组织;滑膜炎症;基质金属蛋白酶的合成、PGE2和胶原酶;血管痉挛、关节破坏;osteoclastogenesis;和骨吸收61年]。
干扰素-γ NK细胞、T细胞、巨噬细胞、B细胞、树突状细胞 T细胞、B细胞、巨噬细胞、内皮细胞和APC 没有一个 激活抗原递呈细胞,单核细胞移植麦克风分子的表达,加剧当地在RA炎症反应。
il - 1 成纤维细胞、巨噬细胞、内皮细胞、滑膜细胞和软骨细胞 滑膜细胞,巨噬细胞,中性粒细胞,B细胞,T细胞,破骨细胞,突触细胞,软骨细胞 il - 1α,il - 1β地震,il - 1、F5-10和IL-33 促进肿瘤坏死因子-α和il - 6生产、血管痉挛、突触细胞和软骨细胞合成、释放PGE2,基质金属蛋白酶的分泌,增生的滑膜细胞,破骨细胞分化和活动。行为与TNF -增效剂α破坏软骨。
- 2 T细胞,单核细胞、树突细胞和滑膜细胞 T细胞、B细胞、巨噬细胞和NK细胞 没有一个 激活并保持T细胞分化和增殖,介导的磷酸化STAT5,并触发活跃转录Treg细胞(12]。
il - 6 成骨细胞、基质细胞、T细胞、B细胞、成纤维细胞、内皮细胞、单核细胞和角化细胞 Th17细胞,B细胞,破骨细胞,巨噬细胞,中性粒细胞,synoviocyte 没有一个 调节破骨细胞的形成和骨吸收,促进了激活B细胞的增殖和分化,提高il - 1和肿瘤坏死因子的影响α,保持Th17细胞分化和体内平衡,引发急性期蛋白的合成,诱发滑膜新生血管形成。
引发 synoviocyte FLS的单核细胞,巨噬细胞,滑膜衬里细胞和内皮细胞 嗜中性粒细胞,NK细胞、T细胞、滑膜细胞,软骨细胞和巨噬细胞 没有一个 中性粒细胞的趋化和激活因素,激发NK细胞和T细胞表达γ干扰素和FasL分别促进T细胞和B细胞的凋亡,刺激滑膜细胞和软骨细胞产生不,PGE2,基质金属蛋白酶,TNF -α,il - 6。
IL-15 巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞、树突状细胞、肌细胞、上皮细胞和星形胶质细胞 CD4+和CD8+T细胞,单核细胞、巨噬细胞和NK细胞 没有一个 促进T细胞的聚集和激活进入关节;分泌的细胞因子(TNF -α),粘附分子、蛋白酶和单核细胞趋化因子(MCP-1和引发);和表达IL-17和基质金属蛋白酶(金属蛋白酶- 1和MMP3)。它与骨破坏和分泌的射频RA (62年]。
IL-17 CD4+Th17细胞,NK细胞,中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,单核细胞和肥大细胞 T细胞、纤维母细胞、滑膜细胞,巨噬细胞,中性粒细胞,破骨细胞,突触细胞,软骨细胞,内皮细胞和上皮细胞 IL-17A、IL-17B IL-17C、IL-17D IL-17E, IL-17F 通过绑定IL-17RA / RC受体,TNF -刺激生产α,il - 1β、il - 6、引发IL-23、趋化因子、一氧化氮,前列腺素,gm - csf,基质金属蛋白酶;促进RANKL表达,NF -κB激活,形成血管痉挛;激活成骨细胞和破骨细胞功能调节RANKL /等级/信号通路;和抑制蛋白聚糖和胶原蛋白的合成63年]。
地震- 巨噬细胞,synoviocyte Th1细胞,软骨细胞、滑膜细胞 没有一个 促进单核细胞因子的表达和肿瘤坏死因子-α。
IL-23 巨噬细胞、树突细胞和B细胞, T细胞、树突状细胞和巨噬细胞 没有一个 诱发的形成和分化Th17细胞,破骨细胞的分化,e生产il - 6、TNF -α,il - 1β和趋化因子(CXCL-1、GCP-2 CXCL-8)。
抗炎
干扰素-α 白细胞,树突细胞 T细胞,单核细胞、巨噬细胞、NK细胞、synoviocyte, B细胞 没有一个 抑制胶原蛋白的合成,表达MHC抗原,B细胞增殖,从单核细胞释放前列腺素,骨吸收和破坏胶原蛋白、纤粘连蛋白之间的平衡。
干扰素-β FLS的,巨噬细胞、树突细胞和破骨细胞 T细胞,树突状细胞,巨噬细胞、NK细胞、纤维母细胞和破骨细胞 没有一个 降低TNF -的生产α,il - 1β,il - 6和IL-1R的分泌增加α和il - 10,调节信号分子参与了NF -κB通路,抑制osteoclastogenesis c-fos的负面反馈通路(64年]。
IL-1Ra 单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、上皮细胞和成纤维细胞 单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、上皮细胞和成纤维细胞 没有一个 消除il - 1的激活。
il - 4 Th2细胞,肥大细胞,嗜碱细胞和树突细胞 B细胞、T细胞、巨噬细胞、树突细胞,软骨细胞,FLS的,破骨细胞,APC 没有一个 抑制基质金属蛋白酶的产生,il - 1β、il - 6、引发、il - 12、IL-17和TNF -α并促进IL-1R的生产α和可溶性肿瘤坏死因子受体,指导B细胞产生抗体lgG1和lg电器,并促进Th2细胞的扩张和巨噬细胞对血管内皮细胞的粘附65年]。
il - 10 Th2细胞,B细胞,巨噬细胞,肥大细胞,单核细胞、滑膜细胞,软骨细胞 APC, B细胞,Th1细胞,巨噬细胞和单核细胞 没有一个 抑制类MHC II抗原的表达,Th1细胞和B细胞的增殖,干扰素的生产γ肿瘤坏死因子-αgm - csf、il - 1、lL-3, cox - 2和基质金属蛋白酶和促进IL-1R的生产α、可溶性肿瘤坏死因子受体,TIMPs。
IL-13 B细胞、T细胞和巨噬细胞 B细胞、单核细胞和内皮细胞 没有一个 抑制ADCC和生产的炎性细胞因子(il - 1、il - 6、引发和肿瘤坏死因子-αIL-1Ra),诱导表达,促进B细胞分化和抗体的合成。
IL-25(也称为IL-17E) Th17细胞,Th2细胞,肥大细胞,上皮细胞和巨噬细胞 Th17细胞,NK细胞,2型骨髓细胞,Th9细胞,嗜碱细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、内皮细胞、巨噬细胞、树突细胞和CD4细胞+T细胞 没有一个 抑制IL-17A和干扰素-γ生产和诱发各种趋化因子的表达和细胞因子(il - 4、IL-5和IL-13)。IL-25在关节软骨的表达抑制的合成软骨和骨骼刺激的释放和il - 6生产。
细胞因子具有双重影响
TGF -β FLS的、巨噬细胞、单核细胞、NK细胞和T细胞 纤维母细胞,上皮细胞,Th17细胞,Treg细胞和巨噬细胞 没有一个 促炎:趋化现象的成纤维细胞,促进纤维母细胞增生,上皮细胞分化,Th17细胞的稳定性。
抗炎:在没有il - 6的情况下,促进Treg细胞的分化和增殖,抑制激活干扰素-γ肿瘤坏死因子-α、巨噬细胞和抗体生产。
,缩写:ADCC:依赖抗体的细胞毒性APC:抗原递呈细胞”;cox - 2: cyclooxygenase-2;CXCL:趋化因子配体(C-X-C图案);读者:呈synoviocytes;GCP-2:粒细胞趋化protein-2;gm - csf:集落刺激因子;干扰素:干扰素;MHC:主要组织相容性复合体;MCP-1:单核细胞化学引诱物蛋白1; MIC: macrophage inhibitory cytokine; MMP: matrix metalloproteinase; NO: nitric oxide; OPG: osteoprotegerin; PGE2: prostaglandin E2; RANK: receptor activator of nuclear factor-κB;RANKL:κ受体激活核因素Β配位体;TIMP:金属蛋白酶组织抑制剂;肿瘤坏死因子:肿瘤坏死因子。
表1
支持和抗炎细胞因子在RA。
成员 来源 配体(s) 目标(年代) 主要功能
科学家
处于/ groα FLS的软骨细胞,巨噬细胞、内皮细胞、滑膜衬里细胞和破骨细胞 CXCR2, DARC 中性粒细胞、巨噬细胞和成纤维细胞 提高RA成纤维细胞胶原沉积,从而使形成原纤维滑膜。
CXCL4 / PF4 巨噬细胞、单核细胞和T细胞 CXCR3 中性白细胞,纤维母细胞、单核细胞和Th17细胞 防止单核细胞凋亡,诱导分化的巨噬细胞,增强单核细胞吞噬作用和氧自由基产生,使滑膜炎症,并促进其慢性发炎组织吸引和激活单核细胞。
CXCL5 / ena - 78 单核细胞、纤维母细胞、滑膜衬里细胞,巨噬细胞和内皮细胞 CXCR2, DARC 嗜中性粒细胞,Th17细胞,和读者 强有力的中性粒细胞的趋化现象的因素也是一个血管生成因素。水平的提高CXCL5有助于增强RANKL的表达水平。
CXCL6 / GCP-2 纤维母细胞,内皮细胞 CXCR2 嗜中性粒细胞,血管内皮细胞和软骨细胞 扮演着一个重要的角色在中性粒细胞迁移和血管生成,促进血管生成,并加剧关节炎症。
CXCL7 / CTAP-III 巨噬细胞、单核细胞 CXCR2 嗜中性粒细胞,结缔组织细胞 它有一个血管生成效应影响结缔组织代谢的许多方面,包括滑膜成纤维细胞的增殖和刺激滑膜纤维化。
CXCL8 /引发 Synoviocyte、巨噬细胞、滑膜衬里细胞,内皮细胞和单核细胞 CXCR1、CXCR2 DARC 中性粒细胞、成骨细胞、NK细胞、T细胞、滑膜细胞,软骨细胞,巨噬细胞 调节白细胞粘附分子表达和血管生成的充当调解人。
CXCL9 /米格 Synoviocyte、巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞、内皮细胞、成纤维细胞和角化细胞 CXCR3 T细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和NK细胞 促进招聘激活T淋巴细胞和肥大细胞前体及其迁移到该网站的炎症。
CXCL10 / IP-10 白细胞,Synoviocyte FLS的软骨细胞,中性粒细胞,单核细胞,内皮细胞、纤维母细胞和角化细胞 CXCR3 巨噬细胞FLS的T细胞,嗜酸性粒细胞,单核细胞,NK细胞 诱导破骨细胞分化和调节滑液CD4细胞RANKL的表达+T细胞。
CXCL12 / SDF-1 Synoviocyte,内皮细胞、成骨细胞和间质细胞 趋化因子受体CXCR4 T细胞,单核细胞,内皮细胞,破骨细胞和基质细胞 参与CD4的招聘+T细胞RA滑膜,滑膜炎症,滑膜淋巴新生。endoglin结合,介导的发展integrin-dependent白细胞transendothelial迁移,osteoclastogenesis,和骨侵蚀,导致放射性RA的进展。
CXCL13 /基线轮廓 纤维母细胞,内皮细胞,滤泡树突细胞、CD4细胞+T细胞、单核细胞和巨噬细胞 CXCR5 B细胞,Tfh细胞,Th17细胞,Treg细胞 坐标B细胞和T细胞的迁移和优惠封存在炎症区域。
CXCL16 巨噬细胞、成纤维细胞、树突状细胞、单核细胞、B细胞、T细胞、平滑肌细胞和内皮细胞 CXCR6 T细胞、NK细胞、B细胞FLS的浆细胞,APC 介导白细胞浸润到滑膜组织涉及MAP激酶(MAPK)通路和淋巴细胞组织招聘和淋巴结。
CC
CCL2 / MCP-1 Synoviocyte,成纤维细胞、巨噬细胞和成骨细胞 CCR2, CCR10, 单核细胞、T细胞、NK细胞、嗜碱细胞、巨噬细胞和破骨细胞 诱导血管生成,招募巨噬细胞关节,包括在TNF-mediated破骨细胞分化。
CCL3 / MIP-1α FLS的Synoviocyte、单核细胞、纤维母细胞,中性粒细胞,巨噬细胞、淋巴细胞、嗜碱细胞,肥大细胞和树突细胞 CCR1、CCR5和CCR3 单核细胞、T细胞、B细胞、NK细胞、嗜碱细胞、嗜酸性粒细胞和树突细胞 诱发白细胞趋化作用,促进T细胞在炎症组织的血液循环,激活促炎细胞因子和RANKL调制PI3K / AKT信号通路的激活,和移植CD4+T细胞。
CCL5 /咆哮 纤维母细胞,T细胞,内皮细胞,软骨细胞,单核细胞和巨噬细胞 CCR1、CCR3和CCR5 单核细胞、T细胞、NK细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞 诱发金属蛋白酶- 1和MMP-13表达式以及胶原酶活性通过激活RA滑膜成纤维细胞,并可能促进il - 1β全身的骨破坏。
CCL13 / MCP-4 软骨细胞、成纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞 CCR2, CCR3 嗜酸性粒细胞、单核细胞、T细胞、FLS的嗜碱细胞 刺激滑膜成纤维细胞的增殖。
CCL18 /帕洛阿尔托研究中心 嗜中性粒细胞,树突细胞 未知的 APC T细胞,B细胞和巨噬细胞 促进T细胞的招募APC。
CCL20 / MIP-3α 滑膜衬里细胞,单核细胞 CCR6 Th17细胞,B细胞,单核细胞,树突状细胞,成骨细胞和破骨细胞 新兵IL-17-producing CCR6+Th17细胞到滑膜和促进成骨细胞增殖和破骨细胞分化和可能配合RANKL影响骨形成和吸收。
CCL25 /泰克 树突细胞、上皮细胞、内皮细胞和巨噬细胞 CCR9 巨噬细胞、单核细胞和T细胞 CCL25可能参与单核细胞分化成巨噬细胞,尤其是在RA。
C
XCL1 CD8+T细胞CD4+Th1细胞,NK细胞 XCR1 FLS的单核细胞,T细胞、胸腺细胞、B细胞、NK细胞,中性粒细胞,CD8+树突细胞 促进T细胞趋化作用,刺激T细胞的积累在关节炎关节,并会使生产MMP-2滑膜成纤维细胞。
残雪3C
残雪3CL1 / Fractalkine 单核细胞、巨噬细胞、读者、内皮细胞和树突细胞 残雪3CR1 T细胞,CD16+单核细胞、巨噬细胞、FLS的,破骨细胞 调节血管生成,提高滑膜成纤维细胞衰老T细胞的粘附,costimulates促炎细胞因子的生产,和调节细胞骨架结构,滑膜成纤维细胞的增殖和迁移。
缩写:APC:抗原呈递细胞;基线轮廓:B淋巴细胞化学引诱物;CTAP-III:结缔组织激活protein-III;CX3CL1: Fractalkine;CXCR:科学家趋化因子受体;DARC:达菲抗原趋化因子受体;ena - 78: epithelial-neutrophil激活蛋白- 78;读者:呈synoviocytes;GCP-2:粒细胞趋化protein-2;groα:与生长有关的基因产物α;引发:interleukin-8;IP-10:干扰素-γ诱导蛋白质;米格:monokine诱导干扰素-γ;MAPK:增殖蛋白激酶;MCP:单核细胞化学引诱物蛋白质;MIP:巨噬细胞炎症蛋白;帕洛阿尔托研究中心:肺- activation-regulated趋化因子;PF4:血小板因子4;RANKL:κ受体激活核因素Β配位体;咆哮:监管在激活正常T细胞表达和分泌;SDF-1:基质细胞衍生因子;皇后:单核细胞分化和趋化性趋化因子配体25;Tfh细胞:卵泡辅助T细胞;XCL1: lymphotactin。
表2
在RA发展各种趋化因子。

10。基质金属蛋白酶、ADAMTS TIMPs

一些蛋白酶,如基质金属蛋白酶,ADAMTS (disintegrin和金属蛋白酶与血小板反应蛋白图案),中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶(G和B)可以直接损伤软骨。损耗从关节软骨蛋白聚糖是一个初始事件在RA发展导致胶原纤维的降解。感兴趣的注意,CII-reactive单克隆抗体在被动转移诱导大量的蛋白多糖减少72小时内(30.]。MMP-13许多基质金属蛋白酶(MMP 1 - 3, MMP 7 - 9日,和MT1-MMP)优先把债券之间的Asn341年板式换热器342年aggrecan。相反,ADAMTS1、ADAMTS4 ADAMTS5 Glu裂开373年阿拉巴马州374年债券除了其他网站G2-G3域的蛋白聚糖。因此,MMP和ADAMTS酶有助于aggrecan退化在关节炎的发展。TIMPs内生阻滞剂基质金属蛋白酶和监管机构的矩阵营业额,组织重组,和细胞活动。源、目标和受体/配体和基质金属蛋白酶的主要功能,ADAMTS, TIMPs参与关节炎发病机理归纳如表3。
/酶抑制剂 类别 酶 来源 目标 主要功能
金属蛋白酶
金属蛋白酶- 1 胶原酶 Collagenase-1,间质胶原酶 单核细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞,软骨细胞,巨噬细胞、内皮细胞和角化细胞 胶原蛋白(》第七、八世和X),明胶,aggrecan, L-selectin, il - 1β,ovostatin entactin MMP-2, MMP-9 释放MMP-9,促进Akt去磷酸化,降解胶原蛋白I, II, II, III, VI,第九和蛋白聚糖(66年,67年]。
MMP-2 明胶酶 Gelatinase-A 72 KDa白明胶酶 Synoviocyte, CD34+血管内皮细胞,CD68+巨噬细胞,CD14+单核细胞和基质细胞 明胶、胶原蛋白我三世,IV-VII,第九和X,层粘连蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白、蛋白多糖,pro-MMP-13 增加VEGF表达和血管生成,促进血管生成和指导软骨退化矩阵。
MMP-3 Stromelysins Stromelysin-1 FLS的软骨细胞、滑膜衬里细胞,内皮细胞 胶原蛋白(III-V和第九),明胶,aggrecan, perlecan, decorin,层粘连蛋白、弹性蛋白、酪蛋白、骨粘连蛋白,ovostatin, entactin,纤溶酶原,物MBP, il - 1β,TIMP-2 MMP-2 MMP-7、MMP-8 MMP-9, MMP-13,蛋白聚糖,纤连蛋白 软骨降解联接蛋白、纤连蛋白和软骨胶原IV型等的主要组件,七,九,XI,激活胶原酶分泌synoviocytes,直接破坏软骨组织,激活间质胶原酶,促进血管痉挛的形成(68年]。
MMP-8 胶原酶 Collagenase-2,中性粒细胞胶原酶 中性粒细胞、浆细胞、纤维母细胞,象牙质细胞,内皮细胞、支气管上皮细胞角化细胞和巨噬细胞 胶原蛋白(》,V,七、八世和X),明胶,aggrecan,纤连蛋白 降解类型I, II, III胶原蛋白,激活MMP-2 MMP-3,调节TNF的活动α,il - 1β,T细胞膜蛋白质CD2, CD4和CD8。
MMP-9 明胶酶 Gelatinase-B 92 kDa白明胶酶 单核细胞、synoviocyte CD34+血管内皮细胞,CD68+巨噬细胞和中性粒细胞 胶原蛋白(IV, V,七世,X,和十四),明胶,entactin, aggrecan,弹性蛋白、纤连蛋白、骨粘连蛋白、纤溶酶原,物MBP和il - 1β 参与ECM的降解,包括类型IV和V胶原蛋白、蛋白聚糖,弹性蛋白,明胶和ECM重塑。
MMP-10 Stromelysins Stromelysin-2 读者、软骨细胞和成骨细胞, 胶原蛋白(III-V),明胶、酪蛋白aggrecan,弹性蛋白,金属蛋白酶- 1,MMP-8 激活金属蛋白酶- 1、MMP-7 MMP-8, MMP-9和13个原型,提高软骨胶原蛋白通过激活procollagenases的解散,并提高软骨胶原蛋白溶解造成的il - 1和制瘤素M。
MMP-12 其他酶 巨噬细胞metalloelastase 巨噬细胞、单核细胞和软骨细胞 第四胶原蛋白、明胶、弹性蛋白、酪蛋白纤连蛋白,vitronectin,层粘连蛋白,entactin、纤维蛋白原、纤维蛋白、纤溶酶原。物 降解IV型胶原蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白,vitronectin,蛋白多糖,硫酸软骨素,髓鞘碱性蛋白,激活MMP-2 MMP-3。
MMP-13(间质胶原酶) 胶原酶 Collagenase-3 FLS的软骨细胞,巨噬细胞 胶原蛋白(I-IV,第九,X,十四),明胶,纤溶酶原,物aggrecan, perlecan,纤连蛋白,骨粘连蛋白和MMP-9 降解的胶原纤维类型I, II, III, V, XI以及基底膜蛋白聚糖。
MMP-14 MT-MMP MT1-MMP, MT-MMP-1 巨噬细胞、骨髓细胞、读者和CD68+破骨细胞 胶原蛋白(》)、明胶、酪蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白,vitronectin, entactin,蛋白聚糖,MMP-2和13所示 促进软骨FLS的入侵。MT1-MMP降解胶原蛋白类型I, II, III, laminin-1 laminin-5,纤连蛋白,vitronectin,纤维蛋白,和aggrecan,激活pro-MMP-2 pro-MMP-13在细胞表面(69年,70年]。
ADAMTS [71年,72年]
ADAMTS-1 Aggrecanases METH-1, Aggrecanase-3 软骨细胞,巨噬细胞 Aggrecan, versican 蛋白versican劈开。
ADAMTS-4 Aggrecanases Aggrecanase-1 FLS的,软骨细胞 Aggrecan crevican,排版,decorin fibromodulin, versican aggrecan劈开。
ADAMTS-5 Aggrecanases Aggrecanase-2, ADAMTS-11 FLS的间质细胞 Aggrecan aggrecan劈开。
ADAMTS-7 没有一个 ADAMTS-7B FLS的,软骨细胞 广告样稿,α2米 降解软骨寡聚基质蛋白(COMP)。
ADAMTS-9 没有一个 KIAA1312 FLS的 Aggrecan, versican 软骨降解aggrecan和其他有可能分裂分子。
ADAMTS-12 没有一个 没有一个 FLS的,软骨细胞 Aggrecan、排版和α2米 降低薪酬。
抑制剂
TIMP-1 糖蛋白 没有一个 巨噬细胞、结缔组织细胞,软骨细胞,FLS的T细胞和单核细胞 MMP-3、MMP-9 MMP-14、MMP-16 MMP-19, MMP-24 ADAM10, pro-MMP-9 弱抑制MMP-14、MMP-16 MMP-19, MMP-24 ADAM10。抑制与pro-MMP-9 pro-MMP交互,滑膜血管的形成,激活MMP-3和9,在RA滑膜血管侵犯。
TIMP-2 糖蛋白 没有一个 FLS的软骨细胞,T细胞和单核细胞 ADAM12、pro-MMP-2 MMP-9 抑制基质金属蛋白酶(防止overactivation MMP-9),与pro-MMP-2 ADAM12和pro-MMP交互。
TIMP-3 糖蛋白 没有一个 FLS的,软骨细胞、巨噬细胞和单核细胞 ADAM10, ADAM12 ADAM17、ADAM28 ADAM33;ADAMTS-1-2和4 - 5;pro-MMP-2 9;和MMP-2 MMP-9, MMP-13 抑制基质金属蛋白酶和ADAM10, ADAM12 ADAM17, ADAM28, ADAM33;ADAMTS-1, ADAMTS-4, ADAMTS-5 ADAMTS-2(弱);并与pro-MMP-9和pro-MMP-2 pro-MMP交互。
TIMP-4 糖蛋白 没有一个 FLS的,内皮细胞、T细胞和单核细胞(少) ADAM17d、ADAM28 ADAM33 pro-MMP-2 抑制基质金属蛋白酶的大部分和ADAM17d ADAM28, ADAM33(弱),与pro-MMP-2 pro-MMP交互)和关节炎的发展。
缩写:ADAMTS: disintegrin和金属蛋白酶与血小板反应蛋白图案;薪酬:软骨寡聚基质蛋白;创业计划:granulin-epithelin前体;金属蛋白酶组织抑制剂TIMP:;vWFCP:血管性血友病因子裂开蛋白酶;α2 m:α2-macroglobulin。
表3
基质金属蛋白酶、ADAMTS TIMPs在关节炎发病机理。

11。信号通路影响骨破坏

骨侵蚀开始在关节炎发展的早期阶段导致关节关节畸形,影响患者的生活质量。分子机制bone-eroding细胞的分化和激活破骨细胞,有据可查,有几个信号通路导致破骨细胞成熟和激活导致关节破坏(图3)。


图3
在破骨细胞信号通路激活。吸收后在RA发病机理,抗原呈递细胞的自身抗原或致病分子过程和呈现在细胞表面抗原决定因素结合arthritis-permissible HLA / MHC II级分子,激活的T细胞分化成不同的subphenotypes。激活T细胞分泌各种细胞因子il - 6, IL-7, il - 10、il - 12, IL-17 IL-23,干扰素γ。这些细胞因子调节巨噬细胞分泌的各种支持和/或抗炎细胞因子和其他炎症介质。暴露在炎性细胞因子,呈synoviocytes RANKL表达,结合其细胞表面的受体(排名)存在激活巨噬细胞启动等级/ RANKL通路通过TRAF 2、5和6个蛋白质,导致下游NF -的激活κB, MAPK、NFATc1和Src信号级联。这些因素易位后启动基因的表达就像陷阱,CtsK, MMP-9在细胞核,促进osteoclastogenesis和骨吸收。TLR: toll样受体;识别:T细胞受体;CtsK:组织蛋白酶K;我- - - - - -κNF - B:抑制剂κB转录因子;IL:白介素;干扰素-γ:干扰素γ;MAPK:增殖蛋白激酶;MHC II:主要组织相容性复合体II;MITF: microphthalmia-associated转录因子;MMP 9:基质金属蛋白酶9;NFATc1:核转录因子的激活T细胞,calcineurin-dependent 1;NF -κB:核因子k B;p50 p65: REL-associated蛋白质(也称为NF -κB1和RelA)参与NF -κB异质二聚体形成和核易位和激活;排名:受体激活核因子-κB;RANKL:受体激活核因子κB配体;Src:胞内non-receptor酪氨酸激酶;TRAF: TNF receptor-associated因素;陷阱:tartrate-resistant酸性磷酸酶。c-Jun和c-Fos形成早期响应转录因子,AP-1。

12。RANKL /等级通路

RANKL(也称为TNFSF11 OPGL,恍惚,和ODF)及其受体排名是不可或缺的监管者的骨修复和重构过程。一些激素和细胞因子诱导成骨细胞和滑膜成纤维细胞RANKL生产。绑定后,RANKL触发器的招聘衔接分子TRAF-6导致信号分子的活化NF -κB, c-Jun n端激酶(物),一种蛋白激酶/ PKB的兵,Src,和p38增殖作用(MAP)激酶和转录因子和核转录因子激活T细胞,calcineurin-dependent 1 (NFATc1) [52]。因此,RANKL /等级信号通路是一个潜在的治疗目标在溶骨的疾病。Denosumab (RANKL-specific人类单克隆抗体)是目前用于治疗骨质疏松、骨肉瘤、多发性骨髓瘤和骨转移(53]。尽管denosumab非常具体的RANKL对骨骼有良好的效果,安全隐患仍然存在。另一方面,RANKL /等级通路在成骨细胞有着重要作用。水泡,分泌成熟破骨细胞的产物,通过绑定osteoblast-derived RANKL促进骨形成的初始RANKL反向信号导致Runt-related的激活转录因子2 (Runx2) [54]。

13。NF -κB信号通路

起始的RANKL /通路引起NF -κ激活,导致破骨细胞分化。在NF -κ刺激,几个TNF-receptor——(TNFR)相关因素与胞质域级别。其中,TRAF-6是必不可少的对破骨细胞形成和激活(55),而NF -κB p50 p52子单元调节RANKL和TNF -α全身的破骨细胞前体的分化。老鼠缺乏p50 osteopetrotic和p52蛋白质。NF -κB-activating上游催化(IKK -α和IKK -β)和非催化(IKK -γ也称为NEMO)我的子单元κB激酶在破骨细胞的生成至关重要。RelB NF -κB-inducing激酶(尼克)下游单元,它还负责破骨细胞分化。

14。MAPKs

增殖蛋白激酶(MAPK)系由p38-MAP激酶(p38-MAPKα,β,γ,δ亚型),c-Jun n端激酶(JNK1-3)和细胞外signal-regulated激酶(ERK1-2)。RANKL刺激激活这些激酶,调节不同的细胞反应。当一个特定抑制剂(SB203580)或天然产品为p38-MAPK川续断α和β,显著抑制破骨细胞形成的而不是观察其功能。RANKL-activated p38-MAPKs可以直接使磷酸化STAT1和调节靶基因的表达。此外,物及其上游激酶MKK7也参与osteoclastogenesis。然而,无论是JNK1还是JNK2不足导致显著的骨缺损。老鼠缺乏JNK1和JNK2在midgestation[胚胎杀伤力56];因此,有条件的淘汰赛中骨髓可能在osteoclastogenesis地址物的重要性。AP-1和相关基因(c-Jun, JunB c-Fos,联邦铁路局但不是JunD),由物控制,对破骨细胞的分化和成熟也是至关重要的。兵是另一个被激活MAPK亚基在RANKL刺激,调节破骨细胞和成骨细胞的存活和分化。然而,一些受体系统在许多器官通过NF -操作κB和MAPK通路;因此,针对这些途径可能不是最佳的治疗骨损伤。

15。NFATc1

刺激和RANKL导致几个基因介导的诱导破骨细胞分化和功能,包括细胞融合、极化,分泌酸性水解酶。有些基因转录的另一个关键因素,NFATc1 [57),这是一个下游RANKL的目标。NFATc1 osteoclast-related基因的表达导致破骨细胞分化和诱导包括陷阱,组织蛋白酶K,降钙素受体与c-Fos协会。NFATc1-deficient osteoclastogenesis细胞是有缺陷的。在RANKL的缺失,过度NFATc1诱导破骨细胞前体细胞分化成陷阱+osteoclast-like细胞。此外,c-Jun信号NFATc1激活的调节也很重要。转基因老鼠特别表达的显性负形式c-Jun在破骨细胞表现出严重的骨硬化病。因此,NFATc1作为耦合排名的一个重要中介向破骨细胞分化信号事件。

16。Src激酶

Src是酪氨酸蛋白激酶参与细胞的发展,部门,劳动和生存。破骨细胞的吸收过程取决于他们的依恋和运动表面的骨骼形成一个密封的区域(58]。针对c - src干涉基因表达导致骨硬化病的发展,这是一个关键因素在RANKL-induced激活的蛋白质酪氨酸激酶2 (Pyk2)和αvβ3整合蛋白组装,附着力和骨骼组织是至关重要的。绑定级别和冥想RANKL TRAF-6和c - src的招聘。随后,TRAF-6提高c - src激活导致磷酸化信号分子如E3 ubiquitin-protein连接酶,和Cbl。Src与Pyk2复合物,Cbl和改编电影(附着力和脱粒促进适配器蛋白质,也称为耳光- 130或Fyb)。这些信号分子的磷酸化是integrin-mediated破骨细胞功能的先决条件。因此,针对c - src未来可能是一个可行的治疗骨质疏松症和更高的战略RA患者中观察到的骨吸收。

17所示。结论

多种因素相互作用产生畸变在免疫识别和激活导致启动针对软骨和骨骼的分子途径。各种免疫和多发地细胞在这一过程中是至关重要的。居民关节和浸润细胞增殖和分泌促炎细胞因子,趋化因子和基质溶解酶会破坏关节导致功能丧失。此外,不同的信号级联激活破骨细胞激活和分化期间参与骨吸收活动。因此,针对单一效应分子不足以阻止关节炎软骨和骨骼损伤。类风湿性关节炎是一种免疫介导性疾病以来,恢复免疫平衡疗法当然可以改善临床治疗。

附加分

关键信息。类风湿性关节炎是一种多因素促发的综合症涉及基因之间的相互作用、表观遗传和环境因素。启动事件破坏关节很早就开始在自身免疫性关节炎发展的阶段。综合知识的发病机制是一个先决条件发展的最佳治疗和潜在的药物。针对单一效应分子不足以阻止关节炎软骨和骨骼损伤。类风湿性关节炎是一种免疫介导性疾病以来,恢复免疫平衡疗法可以改善临床治疗。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

所有的三位作者贡献在准备这个手稿。

确认

KSN要感谢南方医科大学,广州,中国,创业资金(C1034211 C1051004)和国际勘探格兰特(C1051427)。

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